• +Carcinome colorectal
• +Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome colorectal (CC) métastatique présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou un déficit de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) (voir «Efficacité clinique»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Le profil de sécurité de pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de neutropénies très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de fièvre, de dyspnée et de toux associée à la maladie sous-jacente.
• +Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un CC était globalement similaire au profil de sécurité établi jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC.
• +Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de neutropénies très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de fièvre, de dyspnée et de toux associée à la maladie sous-jacente.
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,49 (IC à 95%: 0,38; 0,64; P<0,00001; test de Log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association n'a pas été atteinte (IC à 95%: non disponible; non disponible) par rapport à 11,3 mois (IC à 95%: 8,7; 15,1) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 85% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 78% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 9 mois étaient de 72% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 56% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• -Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,52 (IC à 95%: 0,43; 0,64; P<0,00001, test de Log-rank stratifié). La PFS médiane était de 8,8 mois (IC à 95%: 7,6; 9,2) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 4,9 mois (IC à 95%: 4,7; 5,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 6 mois étaient de 66% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 9 mois étaient de 40% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 25% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,49 (IC à 95%: 0,38; 0,64; P<0,00001; test log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association n'a pas été atteinte (IC à 95%: non disponible; non disponible) par rapport à 11,3 mois (IC à 95%: 8,7; 15,1) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 85% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 78% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 9 mois étaient de 72% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 56% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,52 (IC à 95%: 0,43; 0,64; P<0,00001, test log-rank stratifié). La PFS médiane était de 8,8 mois (IC à 95%: 7,6; 9,2) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 4,9 mois (IC à 95%: 4,7; 5,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 6 mois étaient de 66% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 9 mois étaient de 40% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 25% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• -L'analyse de l'OS a été réalisée après 205 événements chez les patients (85 [31%] pour la thérapie par pembrolizumab en association et 120 [43%] pour le traitement par placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,64 (IC à 95%: 0,49; 0,85; P=0,0008, test de Log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients traités par pembrolizumab en association était de 15,9 mois (IC à 95%: 13,2; non disponible) versus 11,3 mois (IC à 95%: 9,5; 14,8) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 65% chez les patients traités par pembrolizumab en association par rapport à 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +L'analyse de l'OS a été réalisée après 205 événements chez les patients (85 [31%] pour la thérapie par pembrolizumab en association et 120 [43%] pour le traitement par placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,64 (IC à 95%: 0,49; 0,85; P=0,0008, test log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients traités par pembrolizumab en association était de 15,9 mois (IC à 95%: 13,2; non disponible) versus 11,3 mois (IC à 95%: 9,5; 14,8) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 65% chez les patients traités par pembrolizumab en association par rapport à 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• -Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) traités par pembrolizumab en association par rapport au traitement standard dans l'analyse finale de Keynote-048 avec un suivi médian de 13 mois (de 0,1 à 43,4). Au moment de l'analyse, 177/242 patients (73%) dans le bras traité par l'association et 213/235 patients (91%) dans le bras recevant le traitement standard étaient décédés. Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,65 (IC à 95%: 0,53; 0,80; p=0,00002; test de Log-rank stratifié, seuil de significativité prédéfini de p=0,0026). L'OS médiane était de 13,6 mois (IC à 95%: 10,7; 15,5) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 10,4 mois (IC à 95%: 9,1; 11,7) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS chez les patients sous pembrolizumab en association étaient de 55% après 12 mois et de 39% après 18 mois contre 44% et 27% chez les patients sous traitement standard.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) traités par pembrolizumab en association par rapport au traitement standard dans l'analyse finale de Keynote-048 avec un suivi médian de 13 mois (de 0,1 à 43,4). Au moment de l'analyse, 177/242 patients (73%) dans le bras traité par l'association et 213/235 patients (91%) dans le bras recevant le traitement standard étaient décédés. Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,65 (IC à 95%: 0,53; 0,80; p=0,00002; test log-rank stratifié, seuil de significativité prédéfini de p=0,0026). L'OS médiane était de 13,6 mois (IC à 95%: 10,7; 15,5) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 10,4 mois (IC à 95%: 9,1; 11,7) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS chez les patients sous pembrolizumab en association étaient de 55% après 12 mois et de 39% après 18 mois contre 44% et 27% chez les patients sous traitement standard.
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%) sous pembrolizumab comparé au traitement standard était de 0,53 (IC à 95%: 0,35; 0,81; valeur nominale de p=0,00136; test de Log-rank stratifié). L'OS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,3; 19,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,8; 9,2) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 47% chez les patients sous pembrolizumab contre 25% chez les patients sous traitement standard.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%) sous pembrolizumab comparé au traitement standard était de 0,53 (IC à 95%: 0,35; 0,81; valeur nominale de p=0,00136; test log-rank stratifié). L'OS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,3; 19,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,8; 9,2) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 47% chez les patients sous pembrolizumab contre 25% chez les patients sous traitement standard.
• -Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-àdire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Carcinome colorectal
• +Keynote-177: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR dans le setting non résécable ou métastatique et naïfs de traitement
• +L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-177, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, menée chez 307 patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique et non traité préalablement. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé localement par réaction de polymérisation en chaine (PCR) ou par immunohistochimie (IHC). Les patients présentant une maladie auto-immune et ceux dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude.
• +Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou l'un des schémas de chimiothérapie suivants, administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines selon le choix de l'investigateur:
• +·mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et 5-FU) ou mFOLFOX6 en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 85 mg/m² d'oxaliplatine, 400 mg/m² de leucovorine (ou 200 mg/m² de lévoleucovorine) et 400 mg/m² de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m² de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m² de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m² par semaine.
• +·FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et 5-FU) ou FOLFIRI en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 180 mg/m² d'irinotécan, 400 mg/m² de leucovorine (ou 200 mg/m² de lévoleucovorine), et 400 mg/m² de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m² de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m² de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m² par semaine.
• +Le traitement par le pembrolizumab ou la chimiothérapie a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable. Les patients sous pembrolizumab sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient recevoir le pembrolizumab au moment de la progression de la maladie. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS (évaluée par BICR selon RECIST 1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse.
• +Au total, 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). Les caractéristiques à l'inclusion de ces 307 patients étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (intervalle: 24 à 93), 47% avaient 65 ans ou plus; 50% étaient des hommes; 75% de type caucasien et 16% de type asiatique; respectivement 52% et 48% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1. Statut de mutation: 25% de BRAF V600E, 24% de KRAS/NRAS. Sur les 143 patients sous chimiothérapie, 56% ont reçu mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab, et 44% ont reçu FOLFIRI avec ou sans bévacizumab ou cétuximab.
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab, par rapport à la chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 28,4 mois (intervalle: 0,2 à 48,3 mois) pour les patients sous pembrolizumab et de 27,2 mois (intervalle: 0,8 à 46,6 mois) pour les patients sous chimiothérapie. Le nombre de patients avec des événements de PFS était de 82/153 (54%) chez les patients sous pembrolizumab versus 113/154 (73%) chez les patients sous chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab versus patients sous chimiothérapie était de 0,60 (IC à 95%: 0,45; 0,80; P=0,0002, test log-rank). La PFS médiane était de 16,5 mois (IC à 95%: 5,4; 32,4) chez les patients sous pembrolizumab versus 8,2 mois (IC à 95%: 6,1; 10,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS étaient respectivement de 55% versus 37% à 12 mois, et de 48% versus 19% à 24 mois chez les patients sous pembrolizumab versus les patients sous chimiothérapie. Au moment de l'analyse de la PFS, les données sur l'OS n'étaient pas matures (66% du nombre nécessaire d'événements pour l'analyse finale de l'OS).
• +L'ORR était de 44% (IC à 95%: 35,8; 52,0) chez les patients sous pembrolizumab versus 33% (IC à 95%: 25,8; 41,1) chez les patients sous chimiothérapie. Le pourcentage de patients avec une durée de réponse ≥24 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier) était de 83% chez les patients sous pembrolizumab versus 35% chez les patients sous chimiothérapie.
• +
• -Avril 2020
• -CCDS-MK3475-IV-032018/MK3475-CHE-2020-021890a
• +Août 2020
• +CRC-177 (CCDS-MK3475-IV-062020b)/RCN000015708