• +Cancer du poumon non à petites cellules
• +Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de cisplatine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable (taille de la tumeur ≥4 cm ou atteinte positive des ganglions lymphatiques).
• +L'étude Keynote-671 n'a pas été conçue pour permettre une analyse et une évaluation de l'efficacité de Keytruda pendant la phase de traitement néoadjuvant et adjuvant de manière séparée (voir «Propriétés/Effets»). La phase de traitement adjuvant en association avec Keytruda a été associée à une plus grande toxicité que la phase de traitement néoadjuvant en monothérapie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du CPNPC résécable, Keytruda doit être administré en traitement néoadjuvant en association avec une chimiothérapie pendant 12 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie qui exclut une chirurgie définitive, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, puis en traitement adjuvant en monothérapie pendant 39 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable (voir «Efficacité clinique»).
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite, cholangite sclérosante, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique, gastrite, maladie cœliaque et insuffisance pancréatique exocrine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite, cholangite sclérosante, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique, gastrite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine et péricardite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de TNBC
• +Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de CPNPC et de TNBC
• -Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), une rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), une rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• +Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), un rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• -La sécurité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine en cas de carcinome urothélial non résécable ou métastatique a été évaluée chez 564 patients au total. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: neuropathie périphérique sensitive (53%), prurit (41%), fatigue/épuisement (40%), diarrhée (39%), alopécie (39%), éruption maculopapuleuse (36%), perte de poids (36%), appétit diminué (34%), nausées (28%), constipation (27%), anémie (26%), dysgueusie (24%), infection des voies urinaires (23%). Chez ces patients, 75% des effets indésirables observés avec le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine étaient de grade 3 à 5. Sous traitement associant le pembrolizumab à l'enfortumab védotine, des éruptions maculopapuleuses (36% tous grades confondus; 10% de grade 3 ou supérieur), des pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (10% tous grades confondus; 3,7% de grade 3 ou supérieur) et des neuropathies périphériques (53% tous grades confondus; 3,5% de grade 3 ou supérieur) ont été observées plus fréquemment que sous pembrolizumab en monothérapie.
• +La sécurité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine en cas de carcinome urothélial non résécable ou métastatique a été évaluée chez 564 patients au total. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: neuropathie périphérique sensitive (53%), prurit (41%), fatigue/épuisement (40%), diarrhée (39%), alopécie (39%), éruption maculo-papuleuse (36%), perte de poids (36%), appétit diminué (34%), nausées (28%), constipation (27%), anémie (26%), dysgueusie (24%), infection des voies urinaires (23%). Chez ces patients, 75% des effets indésirables observés avec le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine étaient de grade 3 à 5. Sous traitement associant le pembrolizumab à l'enfortumab védotine, des éruptions maculo-papuleuses (36% tous grades confondus; 10% de grade 3 ou supérieur), des pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (10% tous grades confondus; 3,7% de grade 3 ou supérieur) et des neuropathies périphériques (53% tous grades confondus; 3,5% de grade 3 ou supérieur) ont été observées plus fréquemment que sous pembrolizumab en monothérapie.
• -Occasionnels Myocardite, épanchement péricardique, péricardite Myocardite§, épanchement péricardique, péricardite Myocardite, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, réduction de la fraction d'éjection
• +Occasionnels Myocardite, péricardite§, épanchement péricardique Myocardite§, péricardite§, épanchement péricardique Myocardite, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, réduction de la fraction d'éjection
• +·péricardite (péricardite auto-immune, pleuropéricardite et myopéricardite)
• +
• -Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive
• -Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l'étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (EIG) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (EIAS) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des EIAS de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des EIG était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des EIAS de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des EIAS de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.
• +Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de CPNPC résécable
• +Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-671, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 33,8% vs 29,1%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 59,6% vs 50,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 5,6% (n=22) vs 2,8% (n=11) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine vs le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 41,7% vs 33,3%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 était de 64,9% vs 53,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 6,6% (n=26) vs 3,8% (n=15) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du pembrolizumab, ou le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du placebo.
• +Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive
• +Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des TEAEs de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.
• -Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) et 9 (0,1%) patients, ont été relevés chez 324 patients sous pembrolizumab (4,2%). Le délai d'apparition médian de la pneumopathie inflammatoire était de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique (8,1%) que chez les patients sans radiothérapie thoracique préalable (3,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 131 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 190 patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, on a recensé une pneumopathie inflammatoire chez 206 patients (6,1%), y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 92 (2,7%), 56 (1,7%), 16 (0,5%) et 9 (0,3%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC localement avancés ou métastatiques qui avaient déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,9% des patients. Chez les patients atteints de LHc, l'incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus) était comprise entre 5,2% et 10,8% pour les patients atteints de LHc inclus dans Keynote-087 (n=210) ou Keynote-204 (n=148).
• +Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) et 9 (0,1%) patients, ont été relevés chez 324 patients sous pembrolizumab (4,2%). Le délai d’apparition médian de la pneumopathie inflammatoire était de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique (8,1%) que chez les patients sans radiothérapie thoracique préalable (3,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l’arrêt du pembrolizumab chez 131 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s’est résolue chez 190 patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, on a recensé une pneumopathie inflammatoire chez 230 patients (6,1%), y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) et 10 (0,3%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC localement avancés ou métastatiques qui avaient déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,9% des patients. Chez les patients atteints de LHc, l’incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus) était comprise entre 5,2% et 10,8% pour les patients atteints de LHc inclus dans Keynote-087 (n=210) ou Keynote-204 (n=148).
• +KEYNOTE 671: étude contrôlée portant sur le traitement néoadjuvant et adjuvant de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable
• +L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de cisplatine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, a été étudiée dans le cadre de Keynote-671, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'inclusion étaient un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non préalablement traité et résécable au stade II, IIIA ou IIIB (N2) selon la 8e édition de l'AJCC, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients ayant préalablement suivi une immunothérapie et atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement, ou s'étant trouvés dans une situation médicale ayant rendu une immunosuppression nécessaire étaient exclus. La randomisation était stratifiée selon le stade (II vs III), l'expression de PD-L1 (TPS ≥50% ou <50%), l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) et la région géographique (Asie de l'Est vs hors Asie de l'Est).
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab en traitement néoadjuvant ou un placebo au jour 1 en association avec 75 mg/m² de cisplatine et soit 500 mg/m² de pémétrexed au jour 1 ou 1000 mg/m² de gemcitabine aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours pour 4 cycles au maximum. Après la chirurgie, le pembrolizumab (200 mg) ou le placebo ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 13 cycles au maximum.
• +Tous les médicaments à l'étude ont été administrés sous forme de perfusion intraveineuse. Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi soit jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), soit jusqu'à une progression de la maladie qui excluait une chirurgiedéfinitive, soit jusqu'à la réapparition de la maladie pendant la phase adjuvante, soit jusqu'à une progression de la maladie chez les patients qui ne s'étaient pas faits opérer ou qui n'avaient pas subi de résection complète et avaient commencé la phase adjuvante, soit jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable. Le statut tumoral a été évalué au début de l'étude, à la semaine 7 et à la semaine 13 durant la phase néoadjuvante, et dans les 4 semaines précédant le début de la phase adjuvante. Après le début de la phase adjuvante, le statut tumoral a été évalué toutes les 16 semaines jusqu'à la fin de la troisième année, puis tous les 6 mois. L'étude n'était pas conçue pour mettre en évidence de manière isolée l'effet du pembrolizumab à chaque phase (néoadjuvante ou adjuvante) du traitement.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la survie sans événement (EFS) évaluée par l'investigateur. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité était la réponse complète pathologique (pCR) et la réponse pathologique majeure (mPR), évaluées par un examen pathologique indépendant en aveugle (blinded-independent pathology review; BIPR).
• +Au total, 797 patients ont été randomisés: 397 patients ont été randomisés dans le bras pembrolizumab et 400 dans le bras placebo. Les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: de 26 à 83 ans), 45% avaient 65 ans ou plus; 71% étaient des hommes; 61% de type caucasien, 31% d'origine asiatique et 2,0% de personnes noires. 63% et 37% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1 respectivement; 30% présentaient une maladie de stade II et 70% de stade III; 33% avaient un TPS ≥50% et 67% un TPS <50%; 4% présentaient des tumeurs avec une histologie épidermoïde et 57% une histologie non épidermoïde; 31% étaient originaires d'Asie de l'Est. 4% des patients présentaient des mutations de type EGFR et 66% un statut de mutations EGFR inconnu. 3% des patients présentaient des translocations de type ALK et 68% un statut de translocations de type ALK inconnu.
• +81% des patients du bras pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine avaient subi une chirurgiedéfinitive, vs 76% des patients dans le bras sous chimiothérapie à base de sels de platine.
• +L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS, de l'EFS, de la pCR et de la mPR chez les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients qui avaient été randomisés pour recevoir un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul.
• +La deuxième analyse intermédiaire prédéfinie (analyse intermédiaire de l'OS et de l'EFS finale) (durée médiane de suivi de 29,8 mois [intervalle: de 0,4 à 62,0 mois]) a été réalisée après 254 événements d'OS (110 sous pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 144 sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'OS médiane en mois n'a pas été atteinte (IC à 95%: non atteinte; non atteinte) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 52,4 mois (IC à 95%: 45,7; non atteinte) chez les patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'OS était de 0,72 (IC à 95%: 0,56; 0,93; P=0,00517, test du log-rank stratifié) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Les taux d'OS après 30 mois étaient de 74% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 68% chez les patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul.
• +L'analyse finale de l'EFS a été réalisée après 422 événements d'EFS (174 dans le bras avec pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 248 dans le bras avec placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'EFS médiane en mois était de 47,2 mois (IC à 95%: 32,9; non atteinte) pour le bras avec pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 18,3 mois (IC à 95%: 14,8; 22,1) dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'EFS était de 0,59 (IC à 95%: 0,48; 0,72) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Les taux d'EFS après 30 mois étaient de 57% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 38% chez les patients traités par placebo avec chimiothérapie/placebo.
• +La première analyse intermédiaire prédéfinie (suivi médian de 21,4 mois [intervalle: de 0,4 à 50,6 mois]) a été réalisée après 344 événements d'EFS (139 dans le bras sous pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 205 dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'EFS médiane en mois n'a pas été atteinte (IC à 95%: 34,1; non atteinte) chez les patients randomisés pour recevoir du pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et était de 17,0 mois (IC à 95%: 14,3; 22,0) chez les patients randomisés pour recevoir un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'EFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,46; 0,72; p <0,0001) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le nombre de patients avec pCR dans le bras ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, était de 72/397 contre 16/400 dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le taux de pCR était de 18% (IC à 95%: 14,5; 22,3) vs 4% (IC à 95%: 2,3; 6,4) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. La différence estimée de traitement pour ce qui est de la pCR était de 14,2 (IC à 95%: 10,1; 18,7; P <0,0001, selon la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée). Le nombre de patients avec une mPR était de 120/397 dans le bras de traitement A (pembrolizumab) et de 44/400 dans le bras de traitement B (placebo). Le taux de mPR était de 30% (IC à 95%: 25,7; 35,0) vs 11% (IC à 95%: 8,1; 14,5) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. La différence estimée de traitement pour ce qui est de la mPR était de 19,2 (IC à 95%: 13,9; 24,7; P <0,0001, selon la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée).
• +Dans le cadre de l'étude Keynote-671, une analyse exploratoire post-hoc par sous-groupe a été réalisée chez les patients qui présentaient un TPS PD-L1 ≥50% (bras pembrolizumab [n=132; 33%] vs bras placebo [n=134; 34%]); un TPS = 1-49% (bras pembrolizumab [n=127; 32%] vs bras placebo [n=115; 29%]) et un TPS <1% (bras pembrolizumab [n=138; 35%] vs bras placebo [n=151; 38%]). Le HR de l'EFS était de 0,48 (IC à 95%: 0,33; 0,71) chez les patients avec un TPS ≥50%, de 0,52 (IC à 95%: 0,36; 0,73) chez les patients avec un TPS =1–49% et de 0,75 (IC à 95%: 0,56; 1,01) chez les patients avec un TPS <1%. Le HR de l'OS était de 0,55 (IC à 95%: 0,33; 0,92) chez les patients avec un TPS ≥50%, de 0,69 (IC à 95%: 0,44; 1,07) chez les patients avec un TPS =1–49% et de 0,91 (IC à 95%: 0,63; 1,32) chez les patients avec un TPS <1%.
• +
• -Dans l'analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude atteignait les critères d'efficacité PFS et ORR, évalués par BICR selon RECIST 1.1. Au moment de cette analyse, il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes d'OS.
• -Pour le sous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients qui présentaient des événements de PFS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 217/298 (73%), par rapport à 225/296 (76%) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. La PFS médiane pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 10,9 mois (IC à 95%: 8,5; 12,5), par rapport à 7,3 mois (IC à 95 %: 6,8; 8,5) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, avec un HR de 0,71 (IC à 95%: 0,59; 0,86). Les taux de PFS au bout de 12 et 24 mois étaient de 46% et 24,5% chez les patients qui étaient traités avec le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 33,2% et 13,9% chez les patients qui étaient traités avec le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie.
• -Pour le sous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients avec des événements d'OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 204/298 (68%) par rapport à 218/296 (74%) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. La médiane de l'OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,9; 22,7), par rapport à 15,7 mois (IC à 95%: 13,5; 18,5) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, avec un HR de 0,81 (IC à 95%: 0,67; 0,98). Les taux d'OS au bout de 12 et 18 mois s'élevaient à 69,5% et 55,7% chez les patients qui étaient traités avec le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 60,8% et 45,6% chez les patients qui étaient traités avec le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. Dans le sous-groupe des patients atteints d'adénocarcinome gastrique ou de la JOG, le HR de l'OS était de 0,73 (IC à 95%: 0,58; 0,93) ou de 0,97 (IC à 95%: 0,7; 1,36), respectivement.
• +Dans l’analyse finale, l’étude atteignait le critère principal d’évaluation OS et, dans les analyses intermédiaires prédéfinies, les critères d’évaluation PFS et ORR.
• +Pour le sous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients avec des événements d’OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 226/298 (76%) par rapport à 244/296 (82%) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. La médiane de l’OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 20,1 mois (IC à 95%: 17,9; 22,9), par rapport à 15,7 mois (IC à 95%: 13,5; 18,5) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, avec un HR de 0,79 (IC à 95%: 0,66; 0,95). Les taux d’OS au bout de 12 et 24 mois s’élevaient à 69,5% et 42,6% chez les patients qui étaient traités avec le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 60,8% et 35,4% chez les patients qui étaient traités avec le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. Dans le sous-groupe des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la JOG, le HR de l’OS était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,92) ou de 0,95 (IC à 95%: 0,7; 1,3), respectivement.
• +Pour le sous-groupe prédéfini des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients avec des événements de PFS dans le bras sous pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie était de 221/298 (74%) contre 226/296 (76%) pour le placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie. La PFS médiane pour le pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie était de 10,9 mois (IC à 95%: 8,5; 12,5) par rapport à 7,3 mois (IC à 95%: 6,8; 8,4) pour le placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie, avec un HR de 0,72 (IC à 95%: 0,60; 0,87). Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 46% et de 24,3% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie, contre 33,1% et 13,9% chez les patients traités par placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie.
• -L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine a été étudiée dans Keynote-859, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo qui incluait 1579 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) avancé HER-2 négatif, quel que soit le statut d'expression de PD-L1, qui n'avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement, un état clinique qui nécessitait un traitement immunosuppresseur ou les patients ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou les patients atteints de métastases du SNC actives et/ou d'une méningite carcinomateuse, d'un carcinome épidermoïde ou d'un carcinome gastrique non différencié, étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 ou <1), la chimiothérapie (5-FU avec cisplatine [FP] ou capécitabine avec oxaliplatine [CAPOX]) et la région géographique (Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou «reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab, soit le placebo en association à une chimiothérapie composée, au choix de l'investigateur, soit de cisplatine 80 mg/m2 le jour 1 et de 5-FU 800 mg/m2/jour les jours 1 à 5 (FP), soit de l'oxoliplatine 130 mg/m2 le jour 1 et de la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 (CAPOX) de chaque cycle pendant jusqu'à 35 cycles. Tous les médicaments à l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés en perfusion intraveineuse durant chaque cycle de 3 semaines.
• +L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine a été étudiée dans Keynote-859, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo qui incluait 1579 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) avancé HER-2 négatif, quel que soit le statut d'expression de PD-L1, qui n'avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement, un état clinique qui nécessitait un traitement immunosuppresseur ou les patients ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou les patients atteints de métastases du SNC actives et/ou d'une méningite carcinomateuse, d'un carcinome épidermoïde ou d'un carcinome gastrique non différencié, étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 ou <1), la chimiothérapie (5-FU avec cisplatine [FP] ou capécitabine avec oxaliplatine [CAPOX]) et la région géographique (Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou «reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab, soit le placebo en association à une chimiothérapie composée, au choix de l'investigateur, soit de cisplatine 80 mg/m2 le jour 1 et de 5-FU 800 mg/m2/jour les jours 1 à 5 (FP), soit de l'oxaliplatine 130 mg/m2 le jour 1 et de la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 (CAPOX) de chaque cycle pendant jusqu'à 35 cycles. Tous les médicaments à l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés en perfusion intraveineuse durant chaque cycle de 3 semaines.
• -L'efficacité du pembrolizumab en association à la gemcitabine et au cisplatine a été étudiée dans Keynote-966, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 1069 patients atteints d'un CVB localement avancé non résécable ou métastatique, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie au stade avancé. Les patients présentant un carcinome ampullaire, un carcinome à petites cellules, des tumeurs neuroendocriniennes, des lymphomes, des sarcomes, une histologie tumorale mixte et/ou des néoplasies kystiques mucineuses ainsi que des infections à VHB et VHC doublement actives ont été exclus de l'étude. Un traitement néo-adjuvant/adjuvant devait avoir été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic d'une affection avancée et/ou non résécable et les patients ne devaient pas avoir reçu de gemcitabine et/ou de cisplatine dans le cadre de leur traitement néo-adjuvant/adjuvant. Les patients qui avaient reçu auparavant un traitement néo-adjuvant/adjuvant et qui présentaient une pathologie R2 postopératoire après la résection oncologique ont été exclus. Ce critère n'était applicable que si un traitement néo-adjuvant/adjuvant avait été administré dans le cadre de la résection R2, et non si les patients n'avaient pas reçu de traitement néo-adjuvant/adjuvant après la résection R2 et participaient ensuite avec une maladie avancée. Les patients présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon la région (Asie vs non-Asie), le statut localement avancé vs métastatique de la tumeur, et le site d'origine (vésicule biliaire, cholangiocarcinome intra-hépatique ou extra-hépatique).
• +L'efficacité du pembrolizumab en association à la gemcitabine et au cisplatine a été étudiée dans Keynote-966, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 1069 patients atteints d'un CVB localement avancé non résécable ou métastatique, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie au stade avancé. Les patients présentant un carcinome ampullaire, un carcinome à petites cellules, des tumeurs neuroendocriniennes, des lymphomes, des sarcomes, une histologie tumorale mixte et/ou des néoplasies kystiques mucineuses ainsi que des infections à VHB et VHC doublement actives ont été exclus de l'étude. Un traitement néoadjuvant/adjuvant devait avoir été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic d'une affection avancée et/ou non résécable et les patients ne devaient pas avoir reçu de gemcitabine et/ou de cisplatine dans le cadre de leur traitement néoadjuvant/adjuvant. Les patients qui avaient reçu auparavant un traitement néoadjuvant/adjuvant et qui présentaient une pathologie R2 postopératoire après la résection oncologique ont été exclus. Ce critère n'était applicable que si un traitement néoadjuvant/adjuvant avait été administré dans le cadre de la résection R2, et non si les patients n'avaient pas reçu de traitement néoadjuvant/adjuvant après la résection R2 et participaient ensuite avec une maladie avancée. Les patients présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon la région (Asie vs non-Asie), le statut localement avancé vs métastatique de la tumeur, et le site d'origine (vésicule biliaire, cholangiocarcinome intra-hépatique ou extra-hépatique).
• -L'efficacité du pembrolizumab en association au cisplatine et à de la radiothérapie externe suivie de curiethérapie a été étudiée dans Keynote-A18, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle ont été incluses 1060 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque qui n'avaient pas reçu auparavant de chirurgie curative, de radiothérapie ou de traitement systémique pour le cancer du col de l'utérus. Les principaux critères d'inclusion étaient le stade à haut risque FIGO 2014 IB2-IIB (lésions tumorales >4 cm ou lésions cliniquement visibles qui se sont étendues au-delà de l'utérus mais n'ont pas atteint la paroi pelvienne ni le tiers inférieur du vagin) avec atteinte nodale, ou le stade III-IVA (propagation de la tumeur dans la partie inférieure du vagin avec ou sans extension à la paroi pelvienne ou hydronéphrose/rein muet ou propagation aux organes pelviens adjacents), avec une atteinte nodale ou non et un score ECOG-PS 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. L'étude a exclu les patientes atteintes d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ou celles atteintes d'une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de radiothérapie externe prévue (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] ou volumetric modlated arc therapy [VMAT] versus non-IMRT et non-VMAT), du stade du cancer du col de l'utérus lors du dépistage (stade FIGO 2014 IB2-IIB versus stade III-IVA) et de la dose totale de radiothérapie prévue ([dose radiothérapie externe + dose curiethérapie] de <70 Gy versus ≥70 Gy selon l'équivalence de dose EQD2). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes de traitement:
• +L'efficacité du pembrolizumab en association au cisplatine et à de la radiothérapie externe suivie de curiethérapie a été étudiée dans Keynote-A18, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle ont été incluses 1060 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque qui n'avaient pas reçu auparavant de chirurgie curative, de radiothérapie ou de traitement systémique pour le cancer du col de l'utérus. Les principaux critères d'inclusion étaient le stade à haut risque FIGO 2014 IB2-IIB (lésions tumorales >4 cm ou lésions cliniquement visibles qui se sont étendues au-delà de l'utérus mais n'ont pas atteint la paroi pelvienne ni le tiers inférieur du vagin) avec atteinte nodale, ou le stade III-IVA (propagation de la tumeur dans la partie inférieure du vagin avec ou sans extension à la paroi pelvienne ou hydronéphrose/rein muet ou propagation aux organes pelviens adjacents), avec une atteinte nodale ou non et un score ECOG-PS 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. L'étude a exclu les patientes atteintes d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ou celles atteintes d'une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de radiothérapie externe prévue (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] ou volumetric modulated arc therapy [VMAT] versus non-IMRT et non-VMAT), du stade du cancer du col de l'utérus lors du dépistage (stade FIGO 2014 IB2-IIB versus stade III-IVA) et de la dose totale de radiothérapie prévue ([dose radiothérapie externe + dose curiethérapie] de <70 Gy versus ≥70 Gy selon l'équivalence de dose EQD2). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes de traitement:
• -Novembre 2024
• -CCDS-MK3475-IV-102023/RCN000026493-CH
• +Janvier 2025
• +MK-3475-iv-KN671v01+v02 neo_adj NSCLC / RCN000025821-000026601-CH