• +Carcinome de la tête et du cou
• +Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU), est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique et qui exprime PD-L1.
• +Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CETEC récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique chez des adultes traités précédemment par une chimiothérapie à base de sels de platine et dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥50%.
• -Test PD-L1 pour les patients avec CPNPC à traiter par Keytruda en monothérapie
• -Pour le traitement du CPNPC par Keytruda, les patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).
• +Test PD-L1 pour
• +·les patients avec CPNPC à traiter par Keytruda en monothérapie
• +·les patients avec CETEC à traiter par Keytruda en monothérapie ou en association à une chimiothérapie
• +Pour le traitement par Keytruda, ces patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).
• -La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 4948 patients atteints d'un mélanome avancé, d'un mélanome réséqué de stade III (traitement adjuvant), d'un CPNPC avancé, d'un LHc avancé, d'un carcinome urothélial avancé et dans d'autres essais cliniques, avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 7,3 mois (de 1 jour à 31 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec pembrolizumab étaient: fatigue (34,1%), rash (22,7%), nausées (21,7%), diarrhées (21,5%) et prurit (20,2%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 5884 patients atteints d'un mélanome avancé, d'un mélanome réséqué de stade III (traitement adjuvant), d'un CPNPC, d'un LHc, d'un carcinome urothélial, d'un CETEC et dans d'autres essais cliniques, avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 7,3 mois (de 1 jour à 31 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec pembrolizumab étaient: fatigue (32%), nausées (20%) et diarrhées (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 791 patients atteints d'un CPNPC et recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (49%), anémie (48%), fatigue (38%), constipation (34%), diarrhées (31%), neutropénie (29%) et diminution de l'appétit (28%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 étaient de 67% pour le traitement par pembrolizumab en association et de 66% pour la chimiothérapie seule.
• +La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 1067 patients atteints d'un CPNPC ou d'un CETEC et recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (50%), nausées (50%), fatigue (37%), constipation (35%), diarrhées (30%), neutropénie (30%), diminution de l'appétit (28%) et vomissements (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 étaient de 67% sous traitement par pembrolizumab en association et de 66% sous chimiothérapie seule chez les patients atteints d'un CPNPC, et de 85% sous traitement par pembrolizumab en association et de 84% sous chimiothérapie plus cétuximab chez les patients atteints d'un CETEC.
• -Très fréquents Anémie (13%) Neutropénie (29%), anémie (48%), thrombopénie (21%)
• +Très fréquents Anémie (14%) Anémie (50%), neutropénie (30%), thrombopénie (23%)
• -Occasionnels Neutropénie, leucopénie, éosinophilie Eosinophilie Lymphopénie, éosinophilie
• -Rares Purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges
• +Occasionnels Neutropénie, leucopénie, éosinophilie Lymphopénie, éosinophilie
• +Rares Purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges Eosinophilie
• -Très fréquents Hypothyroïdieb (10%) Hyperthyroïdie (13%), hypothyroïdieb (35%)
• -Fréquents Hyperthyroïdie Hypothyroïdieb, hyperthyroïdie Hypophysited, thyroïditee, insuffisance surrénaliennec
• +Très fréquents Hypothyroïdieb (11%) Hyperthyroïdie (13%), hypothyroïdieb (35%)
• +Fréquents Hyperthyroïdie Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hypophysited, thyroïditee, insuffisance surrénaliennec
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Diminution de l'appétit (28%) Poids diminué (18%), diminution de l'appétit (30%)
• -Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie
• -Occasionnels Hypercalcémie, diabète de type If Hypercalcémie, diabète de type If Diabète de type If
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Hypokaliémie (10%), diminution de l'appétit (29%) Poids diminué (18%), diminution de l'appétit (30%)
• +Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie
• +Occasionnels Diabète de type If Diabète de type If Diabète de type If
• -Très fréquents Céphalées (13%) Etourdissements (12%), neuropathie périphérique (12%), dysgueusie (12%), céphalées (12%) Céphalées (16%), dysgueusie (11%)
• +Très fréquents Céphalées (12%) Etourdissements (11%), céphalées (12%), neuropathie périphérique (11%), dysgueusie (10%) Céphalées (16%), dysgueusie (11%)
• -Rares Syndrome de Guillain-Barrég, syndrome myasthéniqueh, méningite (aseptique), encéphalite
• +Rares Syndrome de Guillain-Barrég, syndrome myasthéniqueh, méningite (aseptique)i, encéphalite
• -Occasionnels Uvéitei Occlusion de la veine rétinienne, Uvéitei
• +Occasionnels Uvéitej Occlusion de la veine rétinienne, uvéitej
• -Occasionnels Epanchement péricardique, péricardite Epanchement péricardique, péricardite Myocardite
• -Rares Myocardite
• +Occasionnels Epanchement péricardique, péricardite Epanchement péricardique Myocarditek
• +Rares Myocarditek Myocarditek, péricardite
• -Très fréquents Dyspnée (17%), toux (20%) Dyspnée (20%), toux (20%) Dyspnée (16%), toux (21%), dysphonie (25%)
• -Fréquents Pneumopathie inflammatoirej Pneumopathie inflammatoirej Pneumopathie inflammatoirej
• +Très fréquents Dyspnée (17%), toux (19%) Dyspnée (17%), toux (20%) Dyspnée (16%), toux (21%), dysphonie (25%)
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoirel Pneumopathie inflammatoirel Pneumopathie inflammatoirel
• -Très fréquents Diarrhées (22%), douleurs abdominalesk (14%), nausées (22%), vomissements (13%), constipation (17%) Diarrhées (31%), nausées (49%), vomissements (22%), constipation (34%), douleurs abdominalesk (15%) Diarrhées (54%), douleurs abdominalesk (19%), nausées (28%), stomatite (16%), vomissements (15%), constipation (21%)
• -Fréquents Colitel, sécheresse buccale Colitel, sécheresse buccale Colitel, sécheresse buccale
• -Occasionnels Pancréatitem, augmentation de l'amylase Pancréatitem Pancréatitem, augmentation de l'amylase
• +Très fréquents Diarrhées (20%), douleurs abdominalesm (12%), nausées (20%), vomissements (12%), constipation (17%) Diarrhées (31%), nausées (50%), vomissements (25%), constipation (35%), douleurs abdominalesm (12%) Diarrhées (54%), douleurs abdominalesm (19%), nausées (28%), stomatite (16%), vomissements (15%), constipation (21%)
• +Fréquents Coliten, sécheresse buccale Coliten, sécheresse buccale Coliten, sécheresse buccale
• +Occasionnels Pancréatiteo, augmentation de l'amylase Pancréatiteo, augmentation de l'amylase Pancréatiteo, augmentation de l'amylase
• -Fréquents Augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Hépatiten, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Hépatiten, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie
• -Occasionnels Hépatiten, augmentation de la bilirubinémie
• +Fréquents Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Hépatitep, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie
• +Occasionnels Hépatitep Hépatitep, augmentation de la bilirubinémie
• -Très fréquents Rasho (23%), pruritp (20%) Rasho (27%), alopécie (22%), pruritp (16%) Érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), rasho (21%), pruritp (17%)
• -Fréquents Réactions cutanées gravesq, érythème, vitiligor, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, dermatite acnéiforme Réactions cutanées gravesq, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème Réactions cutanées gravesq, dermatite acnéiforme, dermatite, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, érythème
• -Occasionnels Kératose lichénoïdes, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, dermatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde, papules, vitiligor Modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde, papules, psoriasis, vitiligor
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiquet, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsont
• +Très fréquents Rashq (20%), pruritr (18%) Rashq (22%), alopécie (18%), pruritr (13%) Érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), rashq (21%), pruritr (17%)
• +Fréquents Réactions cutanées gravess, érythème, sécheresse cutanée, vitiligot, eczéma, alopécie, dermatite acnéiforme Réactions cutanées gravess, , érythème, sécheresse cutanée Réactions cutanées gravess, dermatite acnéiforme, dermatite, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, érythème
• +Occasionnels Kératose lichénoïdeu, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, dermatite acnéiforme, dermatite, vitiligot, eczéma Modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde, papules, psoriasis, vitiligot
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquev, syndrome de Stevens-Johnsonv, érythème noueux Modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde, papules
• -Très fréquents Douleurs musculosquelettiquesu (23%), arthralgie (16%) Douleurs musculosquelettiquesu (23%), arthralgie (16%) Douleurs musculosquelettiquesu (21%), arthralgie (18%), douleurs aux extrémités (12%)
• -Fréquents Douleurs aux extrémités, myositev, arthritew Myositev, douleurs aux extrémités, arthritew Myositev, arthritew, ténosynovitex
• -Occasionnels Ténosynovitex Ténosynovitex
• +Très fréquents Douleurs musculosquelettiquesw (19%), arthralgie (14%) Douleurs musculosquelettiquesw (18%), arthralgie (13%) Douleurs musculosquelettiquesw (21%), arthralgie (18%), douleurs aux extrémités (12%)
• +Fréquents Douleurs aux extrémités, myositex, arthritey Myositex, douleurs aux extrémités, arthritey Myositex, arthritey, ténosynovitez
• +Occasionnels Ténosynovitez Ténosynovitez
• -Très fréquents Protéinurie (17%), augmentation de la créatininémie (11%)
• -Fréquents Augmentation de la créatininémie Néphritey, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë, néphritey
• -Occasionnels Néphritey
• +Très fréquents Augmentation de la créatininémie (12%) Protéinurie (17%), augmentation de la créatininémie (11%)
• +Fréquents Augmentation de la créatininémie Néphriteaa, insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénale aiguë, néphriteaa
• +Occasionnels Néphriteaa
• -Très fréquents Fatigue (34%), asthénie (12%), œdèmesz (13%), pyrexie (13%) Fatigue (38%), asthénie (18%), œdèmesz (23%), pyrexie (16%) Fatigue (38%), asthénie (15%), inflammation muqueuse (13%), pyrexie (13%)
• -Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Frissons, syndrome pseudo-grippal Œdèmesz, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Très fréquents Fatigue (32%), asthénie (11%), œdèmesbb (12%), pyrexie (12%) Fatigue (37%), asthénie (18%), pyrexie (16%), œdèmesbb (17%) Fatigue (38%), asthénie (15%), inflammation muqueuse (13%), pyrexie (13%)
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Frissons, syndrome pseudo-grippal Œdèmesbb, syndrome pseudo-grippal, frissons
• -*Cas signalés après la mise sur le marché (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
• +* Cas signalés après la mise sur le marché (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
• -i uvéite (iritis et iridocyclite)
• -j pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• -k douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
• -l colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique et colite auto-immune)
• -m pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)
• -n hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
• -o rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
• -p prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
• -q réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigus, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, jaunisse, pemphigoïde, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse et lésion cutanée)
• -r vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
• -s kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
• -t des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché
• -u douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)
• -v myosite (myalgies, myopathie, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
• -w arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
• -x ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
• -y néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• -z œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
• +i méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)
• +j uvéite (iritis et iridocyclite)
• +k myocardite (myocardite auto-immune)
• +l pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• +m douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
• +n colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique et colite auto-immune)
• +o pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)
• +p hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
• +q rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
• +r prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
• +s réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigus, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, jaunisse, pemphigoïde, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse et lésion cutanée)
• +t vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
• +u kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
• +v des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché
• +w douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)
• +x myosite (myalgies, myopathie, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
• +y arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
• +z ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
• +aa néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• +bb œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
• -Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 182 (3,7%) patients, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 78 (1,6%), 48 (1,0%), 9 (0,2%) et 7 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 57 (2,7%) patients sur 2076, y compris de grade 2 et 3 chez respectivement 29 (1,4%) et 15 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois). La durée médiane était de 1,9 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (8,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,3%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 75 patients (1,5%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 101 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 107 (4,9%) patients, y compris de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) et 9 (0,4%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC et ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,1% des patients.
• +Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 253 (4,3%) patients, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) et 9 (0,2%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 57 (2,7%) patients sur 2076, y compris de grade 2 et 3 chez respectivement 29 (1,4%) et 15 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,3 mois (de 2 jours à 26,8 mois). La durée médiane était de 1,9 mois (de 1 jour à 25,3+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (8,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,4%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 98 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 138 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 107 (4,9%) patients, y compris de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) et 9 (0,4%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC et ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,1% des patients.
• -Une colite est survenue chez 97 (2,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 28 (0,6%), 56 (1,1%) et 3 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,8 mois (de 7 jours à 20,2 mois). La durée médiane était de 1,2 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 28 patients (0,6%). La colite s'est résolue chez 75 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• +Une colite est survenue chez 107 (1,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 31 (0,5%), 62 (1,1%) et 3 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 4,3 mois (de 7 jours à 24,3 mois). La durée médiane était de 0,9 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 29 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 84 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• -Une hépatite est survenue chez 39 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 7 (0,1%), 26 (0,5%) et 4 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 2,8 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 14 patients (0,3%). L'hépatite s'est résolue chez 27 patients.
• +Une hépatite est survenue chez 50 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 8 (0,1%), 31 (0,5%) et 8 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 3,6 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 19 patients (0,3%). L'hépatite s'est résolue chez 36 patients.
• -Une néphrite est survenue chez 17 (0,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 12 (0,2%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,1 mois (de 12 jours à 12,8 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 6 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 7 patients (0,1%). La néphrite s'est résolue chez 9 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
• +Une néphrite est survenue chez 22 (0,4%) patients recevant pembrolizumab en monothérapie, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 5 (0,1%), 14 (0,2%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,0 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 2,6 mois (de 6 jours à 12,0+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 10 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 13 patients, 3 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
• -Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 41 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 17 (0,3%), 17 (0,3%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une insuffisance surrénalienne était de 6 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 27,6+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 13 patients, 3 patients ayant conservé des séquelles.
• -Une hypophysite est survenue chez 32 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 13 (0,3%), 15 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 5,3 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 1,7 mois (de 3 jours à 18,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 8 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 9 patients, 7 patients ayant conservé des séquelles.
• -Une hyperthyroïdie est survenue chez 197 (4,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 52 (1,1%) et 5 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 1,7 mois (de 4 jours à 15,5+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 152 (77,2%) patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 514 (10,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 377 (7,6%) et 7 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 107 (20,8%) patients, 9 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n=241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1% (tous les grades) et de 0,4% pour le grade 3.
• +Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 46 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 19 (0,3%), 20 (0,3%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une insuffisance surrénalienne était de 5,4 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 26,2+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 16 patients, 4 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hypophysite est survenue chez 36 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 13 (0,2%), 19 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 3 jours à 18,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 8 patients (0,1%). L'hypophysite s'est résolue chez 17 patients, 8 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hyperthyroïdie est survenue chez 244 (4,1%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 64 (1,1%) et 7 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 22,5 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 4 jours à 29,2+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 191 (78,3%) patients, 5 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 645 (11,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 475 (8,1%) et 8 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 19,6 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 32,6+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 153 (23,7%) patients, 10 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous les grades), dont 0,3% des cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1% (tous les grades) et de 0,4% pour le grade 3.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC à 95%: 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1. Le suivi médian était de 10,5 mois (0,2 à 20,4 mois).
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse, telles qu'évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1. Le suivi médian était de 10,5 mois (0,2 à 20,4 mois).
• +Cancinome de la tête et du cou
• +Keynote-048: étude contrôlée sur le traitement du CETEC en association
• +L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-048, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, menée chez des patients atteints d'un CETEC métastatique ou récidivant qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour la maladie récidivante, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancée ou métastatique. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude ou dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 par la tumeur (TPS ≥50% ou <50%), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des bras de traitement suivants:
• +·200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m2/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de sels de platine et de 5-FU)
• +·400 mg/m2 de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m2 une fois par semaine, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m2/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de sels de platine et de 5-FU)
• +Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, définie selon les critères RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le nombre médian de perfusions était de 8,0 pour pembrolizumab en association à une chimiothérapie contre 7,0 pour le traitement standard. Le statut tumoral a été évalué à la semaine 9, puis toutes les 6 semaines pendant la première année, et ensuite toutes les 9 semaines d'un total de 24 mois.
• +Au total, 882 patients ont été randomisés; 301 patients dans le bras pembrolizumab en monothérapie, 281 patients dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 300 patients dans le bras traitement standard. Les caractéristiques de la population de l'étude à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (de 20 à 94); 36% âgés de 65 ans ou plus; 83% étaient des hommes; 73% de type caucasien et 20% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 chez 39% et de 1 chez 61% des patients; et 79% étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs. Les caractéristiques de la maladie étaient: 22% de tumeurs HPV positives, 85% de tumeurs PD-L1 positives (CPS ≥1, sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) et 70% des patients avaient une maladie au stade IVc.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) traités par pembrolizumab en association par rapport au traitement standard dans l'analyse finale de Keynote-048 avec un suivi médian de 13 mois (de 0,1 à 43,4). Au moment de l'analyse, 177/242 patients (73%) dans le bras traité par l'association et 213/235 patients (91%) dans le bras recevant le traitement standard étaient décédés. Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,65 (IC à 95%: 0,53; 0,80; p=0,00002; test de Log-rank stratifié, seuil de significativité prédéfini de p=0,0026). L'OS médiane était de 13,6 mois (IC à 95%: 10,7; 15,5) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 10,4 mois (IC à 95%: 9,1; 11,7) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS chez les patients sous pembrolizumab en association étaient de 55% après 12 mois et de 39% après 18 mois contre 44% et 27% chez les patients sous traitement standard.
• +Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,84 (IC à 95%: 0,69; 1,02). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 4,7; 6,2) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 5,0 mois (IC à 95%: 4,8; 6,0) chez les patients sous traitement standard.
• +Le taux de réponse objective (ORR) était de 36% chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association ainsi que chez les patients sous traitement standard.
• +La durée médiane de réponse était de 6,7 mois (de 1,6+ à 39,0+) chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association contre 4,3 mois (de 1,2+ à 31,5+) sous traitement standard.
• +Keynote-040: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine
• +L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-040, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, dans le traitement du CETEC récidivant ou métastatique chez des patients présentant une progression de la maladie et ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude, les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou les patients ayant reçu précédemment 3 traitements systémiques ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique ont été exclus de l'étude.
• +Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS ≥50% contre TPS <50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM), le statut HPV et le statut de performance ECOG, puis randomisés (1:1) afin de recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=247) ou, selon le choix de l'investigateur, l'un des trois traitements standards suivants (n=248): 40 mg/m2 de méthotrexate une fois par semaine (n=64), 75 mg/m2 de docétaxel une fois toutes les 3 semaines (n=99) ou 400 mg/m2 de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m2 une fois par semaine (n=71). Les patients ont été traités par pembrolizumab pendant une durée maximale de 24 mois ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à la progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral a été évalué à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines d'un total de 24 mois.
• +Les caractéristiques à l'inclusion des 495 patients randomisés dans Keynote-040 étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 83% étaient des hommes; 84% de type caucasien, 6% de type asiatique et 2% des Noirs; le statut de performance ECOG était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients. Les caractéristiques de la maladie étaient: HPV-positive (24%) et expression de PD-L1 définie par un TPS ≥50% (26%). Soixante et onze pourcent (71%) des patients présentaient à l'inclusion dans l'étude une maladie au stade M1 et 16% avaient une maladie au stade IVa ou IVb. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84% des patients avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour leur maladie métastatique.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué avec un suivi médian de 11,6 mois (de 0,6 à 28,6). Au moment de l'analyse, 41/64 patients (64%) sous pembrolizumab et 56/65 patients (86%) sous traitement standard étaient décédés.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%) sous pembrolizumab comparé au traitement standard était de 0,53 (IC à 95%: 0,35; 0,81; valeur nominale de p=0,00136; test de Log-rank stratifié). L'OS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,3; 19,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,8; 9,2) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 47% chez les patients sous pembrolizumab contre 25% chez les patients sous traitement standard.
• +Des analyses exploratoires ont inclus la PFS, le taux de réponse objective (ORR) et la durée médiane de réponse chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%). Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en monothérapie comparé au traitement standard était de 0,58 (IC à 95%: 0,39; 0,86). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC à 95%: 2,1; 6,3) chez les patients sous pembrolizumab contre 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,4) chez les patients sous traitement standard.
• +Le taux de réponse objective (ORR) était de 27% chez les patients sous pembrolizumab contre 9% chez les patients sous traitement standard.
• +La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (de 2,7 à 13,8+) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,9 mois (de 4,2 à 18,8) chez les patients sous traitement standard.
• +
• -Janvier 2020
• -CCDS-MK3475-IV-022019a+KN51+082019+HLH+102019/MK3475-CHE-2019-021487
• +Mars 2020
• +CCDS-MK3475-IV-122018/MK3475-CHE-2020-021741