• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Venclyxto est utilisé en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée chez les patients adultes chez qui une leucémie myéloblastique aiguë (LMA) a été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'est pas envisageable. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) sont exclus (voir également «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Leucémie lymphoïde chronique
• -Tableau 1: Schéma de titration de dose
• +Tableau 1: Schéma de titration de dose chez les patients présentant une LLC
• -Prévention du syndrome de lyse tumorale
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Schéma posologique
• +La dose de Venclyxto dépend de la substance associée. Le schéma posologique recommandé pour Venclyxto (y compris le schéma de titration de dose) et le dosage respectif des substances associées sont représentés au Tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique de Venclyxto et des substances associées chez les patients présentant une LMA
• +Jour Dose quotidienne de Venclyxto
• +1 100 mg 100 mg 100 mg
• +2 200 mg 200 mg 200 mg
• +3 400 mg 400 mg 400 mg
• +4 et suivants 400 mg 400 mg 600 mg
• + azacitidine décitabine cytarabine faiblement dosée
• +75 mg/m² par voie sous-cutanée aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1 20 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1 20 mg/m² par voie sous-cutanée aux jours 1 à 10 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1
• +
• +Le traitement par Venclyxto peut être interrompu si nécessaire aux fins de prise en charge des toxicités hématologiques et de reconstitution de la numération globulaire (voir le Tableau 4).
• +Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle relative à l'azacitidine, à la décitabine ou à la cytarabine faiblement dosée.
• +Le traitement par Venclyxto en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Prévention du syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Les patients traités par Venclyxto peuvent développer un SLT. Consulter la rubrique correspondante plus bas dans le texte pour des informations plus détaillées concernant la prise en charge selon l'indication.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée (p.ex. ganglion lymphatique d'un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25× 109/l) présentent un risque accru de SLT en début de traitement par Venclyxto. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] <80 ml/min). Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée (p.ex. ganglion lymphatique d'un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25 x 109/l) présentent un risque accru de SLT en début de traitement par Venclyxto. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 ml/min). Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +La titration de la dose quotidienne de Venclyxto est obtenue avec l'azacitidine ou la décitabine pendant 3 jours ou avec la cytarabine faiblement dosée pendant 4 jours (voir le Tableau 2).
• +Les mesures préventives mentionnées ci-dessous doivent être respectées:
• +·Avant le début du traitement par Venclyxto, tous les patients doivent présenter une numération des leucocytes < 25 x 109/L et une cytoréduction peut s'avérer nécessaire.
• +·Avant l'administration de la première dose de Venclyxto et pendant la phase de titration de la dose, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques.
• +·Un contrôle des valeurs de laboratoire (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doit être effectué avant le début du traitement par Venclyxto et les écarts déjà existants doivent être corrigés.
• +·Les valeurs de laboratoire doivent être surveillées avant la première dose ainsi que pendant la titration de la dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose et 24 heures après que la dose finale a été atteinte, afin de détecter toute survenue éventuelle d'un SLT.
• +·Chez les patients présentant des facteurs de risque de SLT (p.ex. en cas de cellules blastiques circulantes, charge leucémique élevée de la moelle osseuse, augmentation des valeurs de lacticodéshydrogénase (LDH) avant le traitement ou fonction rénale réduite), des mesures supplémentaires doivent être envisagées, notamment une surveillance accrue des valeurs de laboratoire et une réduction de la dose initiale de Venclyxto.
• +
• -Le traitement par Venclyxto doit être interrompu en cas de chaque toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, de neutropénie de grade 3 avec infection ou fièvre et en cas de chaque toxicité hématologique de grade 4, à l'exception de la lymphopénie. Afin de réduire les risques d'infection liés à la neutropénie, et si ceci est cliniquement indiqué, un facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) peut être administré en concomitance avec Venclyxto. Le traitement par Venclyxto peut être repris à la même dose après résolution de la toxicité, c'est-à-dire en cas de retour au grade 1 ou à la valeur initiale (normalisation). En cas de réapparition de la toxicité ou de survenue de toute nouvelle toxicité, les recommandations de réduction de dose présentées dans le Tableau 2 doivent être suivies lors de la reprise du traitement par Venclyxto après la normalisation et un traitement par un G-CSF doit être envisagé si cliniquement indiqué. Le médecin peut considérer une réduction de dose plus importante. L'arrêt du traitement par Venclyxto doit être envisagé chez les patients nécessitant une diminution de la dose à moins de 100 mg pendant plus de 2 semaines.
• -Tableau 2: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Le traitement par Venclyxto doit être interrompu en cas de chaque toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, de neutropénie de grade 3 avec infection ou fièvre et en cas de chaque toxicité hématologique de grade 4, à l'exception de la lymphopénie. Afin de réduire les risques d'infection liés à la neutropénie, et si ceci est cliniquement indiqué, un facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) peut être administré en concomitance avec Venclyxto. Le traitement par Venclyxto peut être repris à la même dose après résolution de la toxicité, c'est-à-dire en cas de retour au grade 1 ou à la valeur initiale (normalisation). En cas de réapparition de la toxicité ou de survenue de toute nouvelle toxicité, les recommandations de réduction de dose présentées dans le Tableau 3 doivent être suivies lors de la reprise du traitement par Venclyxto après la normalisation et un traitement par un G-CSF doit être envisagé si cliniquement indiqué. Le médecin peut considérer une réduction de dose plus importante. L'arrêt du traitement par Venclyxto doit être envisagé chez les patients nécessitant une diminution de la dose à moins de 100 mg pendant plus de 2 semaines.
• +Tableau 3: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC
• -Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 2).
• -
• +Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 3).
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +L'hémogramme doit être régulièrement surveillé pendant la phase de régression des cytopénies. L'ajustement posologique et l'interruption du traitement en raison de cytopénies dépendent de l'état de rémission. Le Tableau 4 décrit les directives relatives à l'ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables.
• +Tableau 4: Ajustement de la posologie recommandée en cas de toxicités pendant le traitement de la LMA par Venclyxto
• +Effet indésirable Survenue Ajustement de la posologie
• +Effets indésirables hématologiques
• +Neutropénie de grade 4 avec ou sans fièvre ou infection; thrombopénie de grade 4 Occurrence avant l'obtention d'une rémissiona Dans la plupart des cas, les cycles de Venclyxto en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée ne doivent pas être interrompus avant l'obtention de la rémission en raison de cytopénies.
• +Première occurrence après obtention d'une rémission et sur une période d'au moins 7 jours Reporter le cycle suivant de Venclyxto en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée et effectuer des contrôles réguliers de l'hémogramme. Après une amélioration de la toxicité à un grade 1 ou 2, reprendre le traitement par Venclyxto avec une posologie identique en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée.
• +Nouvelle occurrence après obtention d'une rémission et sur une période de 7 jours ou plus Reporter le cycle suivant de Venclyxto en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée et effectuer des contrôles réguliers de l'hémogramme. Après une amélioration de la toxicité à un grade 1 ou 2, reprendre le traitement par Venclyxto avec une posologie identique en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée, et réduire la durée de prise de Venclyxto à 21 jours au lieu de 28 aux cycles suivants.
• +Effets indésirables non hématologiques
• +Grade 3 ou 4 d'une toxicité autre qu'hématologique À chaque occurrence Interrompre le traitement par Venclyxto si la toxicité ne peut être éliminée par des mesures de soutien. Après amélioration de la toxicité à un grade 1 ou à la valeur initiale, reprendre le traitement par Venclyxto avec une posologie identique.
• +aExamen de la moelle osseuse recommandé
• +
• +
• -L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»).
• -Le Tableau 3 décrit les contre-indications de Venclyxto ou les ajustements de la dose en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A.
• +L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»). Chez les patients présentant une LLC, la prise concomitante de Venclyxto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). En cas de nécessité de l'utilisation d'un inhibiteur du CYP3A, on doit respecter chez tous les patients les recommandations concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses qui sont récapitulées au Tableau 5.
• -Tableau 3: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A
• +Tableau 5: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A
• -Avec un puissant inhibiteur du CYP3A Contre-indiqué La dose de Venclyxto doit être diminuée d'au moins 75%.
• +Avec un puissant inhibiteur du CYP3A LLC Contre-indiqué La dose de Venclyxto doit être diminuée à 100 mg ou moins.
• +LMA Jour 1 – 10 mg Jour 2 – 20 mg Jour 3 – 50 mg Jour 4 – 100 mg ou moins
• -a L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs modérés du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose est à éviter. On envisagera d'autres options thérapeutiques ou une diminution de la dose de Venclyxto selon les recommandations dans ce tableau.
• +a Chez les patients présentant une LLC, l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs modérés du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose est à éviter. On envisagera d'autres options thérapeutiques ou une diminution de la dose de Venclyxto selon les recommandations dans ce tableau.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr ≥30 ml/min et <90 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr <80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). La sécurité chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou dialysés n'a pas été établie; la dose recommandée chez ces patients n'a pas été déterminée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, Venclyxto ne doit être administré que si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques encourus, et ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité en raison du risque accru de SLT (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus).
• -Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis, qui est un inducteur de la P-gp et un inducteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Chez les patients présentant une LLC, l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Chez tous les patients, l'administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis, qui est un inducteur de la P-gp et un inducteur puissant du CYP3A, est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez des patients présentant une LLC préalablement traitée et ayant une charge tumorale plus élevée (p.ex. ganglion lymphatique d'un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25× 109/l).
• -Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de SLT existe donc pendant la phase de titration initiale de 5 semaines. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de Venclyxto et à chaque augmentation de dose.
• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée ont un risque accru de SLT en début de traitement par le vénétoclax. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale (ClCr <80 ml/min). Les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. L'administration doit être interrompue si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Les instructions pour la «Prévention du syndrome de lyse tumorale» doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de SLT existe donc au début du traitement et pendant la phase de titration. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de Venclyxto et à chaque augmentation de dose.
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée ont un risque accru de SLT en début de traitement par le vénétoclax. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale.
• +Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. L'administration doit être interrompue si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Les instructions pour la «Prévention du syndrome de lyse tumorale» doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie. L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% des patients présentant une LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie.
• +Chez les patients présentant une LMA, le taux des granulocytes neutrophiles a baissé comparativement à la valeur initiale chez 95% à 100% des patients lors du traitement par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée. Une nouvelle occurrence de neutropénie peut survenir au cours des cycles suivants du traitement.
• +L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7% des patients ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6% des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
• -Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
• -Les signes d'infection doivent être observés chez les patients traités par Venclyxto et leur hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement.
• +Chez les patients présentant une LLC, qui ont été traités dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7% ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6% des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
• +Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez les patients présentant une LLC, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
• +Chez les patients présentant une LMA qui ont été traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine (VIALE-A), des infections sont survenues avec une fréquence de 84,5%. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (34,3%), l'infection des voies aériennes supérieures (9,2%) et l'infection des voies urinaires (9,2%). Des infections graves ont été rapportées chez 57,2% des patients, s'agissant le plus fréquemment de pneumonie (23,3%) et de sepsis (15,9%). La fréquence des infections avec une issue fatale dans le cadre de l'étude VIALE-A était de 9,2%. Dans l'étude M14-358, des infections avec une issue fatale sont survenues chez 6,0% des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine et chez 6,5% des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec la décitabine.
• +Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée (VIALE-C), des infections sont survenues selon une fréquence de 64,8%. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (30,3%), le sepsis (14,8%) et l'infection des voies urinaires (7%). Des infections graves ont été rapportées chez 37,3% des patients; les plus fréquentes étant la pneumonie (19,7%) et le sepsis (2,73%). La fréquence des infections avec une issue fatale était de 14,8% dans le cadre de l'étude VIALE-C et de 7,3% dans le cadre de l'étude M14-387.
• -En raison de son mécanisme d'action, Venclyxto induit une diminution du nombre de lymphocytes B CD19+ périphériques. Des infections parfois graves ont été observées dans le cadre des études cliniques réalisées avec Venclyxto chez des patients présentant une LLC récidivante/réfractaire.
• +En raison de son mécanisme d'action, Venclyxto induit une diminution du nombre de lymphocytes B CD19+ périphériques. Des infections parfois graves ont été observées dans le cadre des études cliniques réalisées avec Venclyxto chez des patients présentant une LLC récidivante/réfractaire et chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée.
• -Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 10,8% des patients ont présenté des cancers primaires secondaires, dont 6,7% étaient des cancers cutanés non mélanomateux.
• -Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 15,3% des patients, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 6% des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 2,4% des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
• +Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO) chez des patients présentant une LLC, la fréquence des cancers primaires secondaires était de 10,8%, dont 6,7% étaient des cancers cutanés non mélanomateux.
• +Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez des patients présentant une LLC ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 15,3% d'entre eux, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 6% des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 2,4% des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
• +Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine dans le cadre de l'étude VIALE-A, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome basocellulaire (1,1%) et le carcinome épidermoïde (0,7%). Avec le traitement par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée dans le cadre de l'étude VIALE-C, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome épidermoïde (0,7%).
• +
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax d'un facteur de 2,3 et de 6,4 respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax d'un facteur de 2,4 et de 7,9 respectivement. On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax d'un facteur de 5,8 à 7,8 en moyenne.
• -L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) au début du traitement et pendant la phase de titration de dose est contre-indiquée en raison du risque accru de SLT (voir «Contre-indications»).
• -L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) doit être évitée au début du traitement et pendant la phase de titration de dose. D'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Si l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A est nécessaire, la dose initiale de Venclyxto et les doses de la phase de titration doivent être réduites d'au moins 50% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter les éventuels signes et symptômes d'un SLT.
• -Chez les patients ayant terminé la phase de titration de dose et recevant une dose quotidienne stable de Venclyxto, la dose de vénétoclax doit être réduite de 50% en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A et de 75% en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax de 130% et de 540% respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 140% et de 690% respectivement.
• +Comparativement à l'administration de seulement 400 mg de vénétoclax, l'utilisation concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et de vénétoclax 50 mg et 100 mg sur 7 jours chez 12 patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée a mené à une Cmax de vénétoclax augmentée de 61% et 86% respectivement. L'ASC24 du vénétoclax était augmentée de 90% et 144% respectivement.
• +On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax de 480% à 680% en moyenne.
• +Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 5. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35% et de 9% respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p.ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• +Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35% et de 9% respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p. ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• -Venclyxto n'a aucun effet ou uniquement un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée chez des patients traités par Venclyxto. Cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).
• +Venclyxto n'a aucun effet ou uniquement un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par Venclyxto. Cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +
• -Résumé des effets indésirables
• -Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 622 patients atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée traités dans le cadre d'études cliniques par la combinaison de vénétoclax et d'azacitidine ou de décitabine (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-A, et d'une étude de phase I non randomisée, M14-358) ou en association avec de la cytarabine faiblement dosée (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-C et d'une étude de phase I non randomisée, M14-387).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30% quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (71%), la neutropénie fébrile (65%), les nausées (65%), la diarrhée (61%), l'hémorragieb (58%), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (46%), la fatigue (45%), la pneumonieb (45%), les étourdissements/la syncopeb (42%), les vomissements (39%), l'hypokaliémie (35%), l'hypotension (35%), la perte d'appétit (32%) et les céphalées (32%). Les effets indésirables les plus fréquents (≥30% quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient les nausées (70%), l'hémorragieb (62%), la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (61%), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (53%), la diarrhée (50%), l'hypokaliémie (49%), la neutropénie fébrile (44%), la fatigue (43%), la perte d'appétit (37%), l'anémie/la baisse du taux d'hémoglobine (32%) et les vomissements (30%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5% quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la neutropénie fébrile (42%), la pneumonie (29%), le sepsisb (16%), la bactériémie (16%), l'hémorragieb (9%). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5% quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient la pneumonieb (18%), la neutropénie fébrile (28%), l'hémorragieb (16%) et le sepsis (13%).
• +Résumé des effets indésirablesa
• +Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1'000), rares (< 1/1000, ≥1/10'000), très rares (< 1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Très fréquents: pneumoniea (14,1%), infection des voies respiratoires supérieures (23,7%).
• -Fréquents: sepsis, infection urinaire.
• -
• +Très fréquents: sepsisb (18,0%), pneumonieb (45,2%), infection des voies urinaires (19,4%), infection des voies respiratoires supérieures (23,7%).
• -Très fréquents: neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9%), anémie/taux réduit d'hémoglobine (31,4%).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes.
• +Très fréquents: neutropénie fébrile (64,5%), neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9%), thrombopénie/nombre réduit de plaquettes (71,0%), anémie/taux réduit d'hémoglobine (31,7%).
• +Fréquents: lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes.
• -Très fréquents: hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (10,2%), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,4%), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3%).
• +Très fréquents: hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (10,2%), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,4%), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3%), hypokaliémie (48,8%), perte d'appétit (36,6%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: étourdissements/syncopeb (41,9%), céphalées (32,3%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragieb (62,2%), hypotension (35,5%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (29,8%).
• -Très fréquents: diarrhée (39,7%), vomissements (14,1%), nausées (38,0%), constipation (15,6%).
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: taux sanguin accru de créatinine.
• +Très fréquents: diarrhée (60,7%), stomatite (16,1%), vomissements (38,7%), nausées (69,5%), douleurs abdominales (29,0%), constipation (15,6%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: cholécystite/lithiase biliaireb.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (19,0%).
• -Très fréquents: fatigue (26,9%).
• -a Le terme comprend plusieurs effets indésirables (pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis jirovecii – pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie causée par un champignon, légionellose, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie virale).
• +Très fréquents: asthénie (15,5%), fatigue (45,2%).
• +Investigations
• +Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2%), perte de poids (16,7%).
• +Fréquents: augmentation du taux de créatinine dans le sang.
• +a Comprend la fréquence la plus élevée rapportée dans le cadre des études cliniques et identifié comme effet indésirable pour l'indication (sur la base des études MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A et VIALE-C).
• +b Le terme comprend plusieurs effets indésirables.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine
• +Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24% ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25% dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2% et 72% des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1% et 68% des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 10%) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
• +Dans l'étude M14-358, 26% des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6% et 65% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5%) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
• +Vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée
• +Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26% ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33% dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10% et 63% des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7% et 59% dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
• -Le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été identifié comme étant un risque significatif au début du traitement par Venclyxto. Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13% (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
• -Le risque de SLT a pu être réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques sur le vénétoclax, les patients avec un ganglion lymphatique mesurable ≥10 cm ou ceux avec une numération lymphocytaire ≥25× 109/l et un ganglion lymphatique mesurable ≥5 cm ont été hospitalisés pour assurer une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 3% parmi 160 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm ou une numération lymphocytaire ≥25× 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• -Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3% (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie (1%), l'hyperphosphatémie (1%) et l'hyperuricémie (1%).
• +Le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été identifié comme étant un risque significatif au début du traitement par Venclyxto.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13% (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
• +Le risque de SLT a pu être réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques sur le vénétoclax, les patients avec un ganglion lymphatique mesurable ≥10 cm ou ceux avec une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l et un ganglion lymphatique mesurable ≥5 cm ont été hospitalisés pour assurer une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 3% parmi 160 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 μmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphate > 1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• +Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3% (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1%, l'hyperphosphatémie 1% et l'hyperuricémie 1%.
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1% (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6% (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre < 25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
• +Dans l'étude M14-358 avec vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine, aucun événement de STL détecté cliniquement ou par des analyses de laboratoire n'a été rapporté. Dans l'étude M14-387, la fréquence d'occurrence de SLT était de 2,4% (2/82) dans le traitement par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +Dans l'étude VIALE-A, une neutropénie de grade ≥3 a été observée chez 45% des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et azacitidine comparativement au bras placebo et azacitidine: neutropénie fébrile 42% vs 19%, infections de grade ≥3 64% vs 51% et infections graves 57% vs 44%.
• +Dans l'étude M14-358, dans le bras vénétoclax et azacitidine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 46% des patients. Dans le bras vénétoclax et décitabine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 35% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 35% des patients.
• +Dans l'étude VIALE-C, une neutropénie de grade ≥3 a été rapportée chez 53% des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et cytarabine faiblement dosée comparativement au bras placebo et cytarabine faiblement dosée: neutropénie fébrile 32% vs 29%, infections de grade ≥3 43% vs 50% et infections graves 37% vs 37%. Dans l'étude M14-387, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 45% des patients.
• -Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC, où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM. Il en résulte une perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), une activation des caspases et une initiation de l'apoptose. Dans les études précliniques, le vénétoclax a montré une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.
• +Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC et de la LMA, où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM. Il en résulte une perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), une activation des caspases et une initiation de l'apoptose. Dans les études précliniques, le vénétoclax a montré une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +
• -Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8% des patients étaient des hommes et 96,8% étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3% des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0% avec un analogue de la purine (dont 55% avec un régime FCR), 77,4% avec des anticorps anti-CD20 et 2% avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4% des patients et 1 pour 42,8% d'entre eux. À l'inclusion, 46,6% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6% avaient une numération lymphocytaire ≥25× 109/l. 26,9% des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3% d'une mutation TP53, 36,5% (125/342) d'une délétion 11q et 68,3% du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P <0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• +Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8% des patients étaient des hommes et 96,8% étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3% des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0% avec un analogue de la purine (dont 55% avec un régime FCR), 77,4% avec des anticorps anti-CD20 et 2% avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4% des patients et 1 pour 42,8% d'entre eux. À l'inclusion, 46,6% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6% avaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. 26,9% des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3% d'une mutation TP53, 36,5% (125/342) d'une délétion 11q et 68,3% du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P <0,0001).
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• -L'étude a inclus 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (39 après échec de l'ibrutinib et 9 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). Ces 48 patients présentaient les caractéristiques démographiques initiales suivantes: leur âge médian était de 66,5 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69% étaient de sexe masculin et 92% étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,3 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 35). À l'inclusion, 44% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 31% présentaient une numération lymphocytaire ≥25× 109/l; 65% de ces patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 71% un agent alkylant, dont la bendamustine (29%); 86% étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• +L'étude a inclus 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (39 après échec de l'ibrutinib et 9 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). Ces 48 patients présentaient les caractéristiques démographiques initiales suivantes: leur âge médian était de 66,5 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69% étaient de sexe masculin et 92% étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,3 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 35). À l'inclusion, 44% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 31% présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 65% de ces patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 71% un agent alkylant, dont la bendamustine (29%); 86% étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• +Leucémie myéloblastique aiguë
• +VIALE-A
• +VIALE-A était une étude randomisée (2:1) de phase III, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo qui étudiait l'efficacité et la sécurité de Venclyxto en association avec l'azacitidine par rapport à un placebo en association avec l'azacitidine chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée, chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable.
• +Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-A ont reçu aux jours 1 à 28 Venclyxto 400 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale en même temps que de l'azacitidine 75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée, aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la phase de titration de la dose, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés en vue de leur surveillance. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5% avec une cytopénie après le premier cycle, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥50 × 103/μL. Le traitement par azacitidine a été repris le jour même, comme le traitement par Venclyxto ou placebo après l'interruption. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76% étaient d'origine caucasienne, 60% étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55% des patients, 2 pour 40% et 3 pour 5% d'entre eux. 75% des patients présentaient une LMA de novo et 25% une LMA secondaire. À l'inclusion, 29% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse < 30%, 22% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30% – < 50% et 49% d'entre eux un nombre ≥50%. 63% des patients, respectivement 37% des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21% (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24% (89/372), 9% (34/372) avec IDH1; 16% (58/372) avec IDH2, 16% (51/314) avec FLT3 et 18% (44/249) avec NPM1.
• +Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie globale (SG) et la rémission complète composite (Composite Complete Remission) (rémission complète + rémission complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse [RC+RCi]). La durée de suivi médiane totale pour la SG au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle: < 0,1 à 30,7 mois).
• +Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34% du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95%: 0,52;0,85] P < 0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95%: 11,9;18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95%: 7,4;12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65% (IC à 95%: 57;73; N = 147, p < 0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25% (IC à 95%: 16;36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
• +D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37% vs 18%; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69% vs 50%; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60% vs 35%; P < 0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,50; 0,80]; P < 0,001).
• +M14-358
• +L'étude M14-358 était une étude clinique non randomisée de Venclyxto en association avec l'azacitidine (N = 84) ou la décitabine (N = 31) chez des patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable. Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients ont reçu du Venclyxto 400 mg une fois par jour par voie orale en association avec soit de l'azacitidine (75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1), soit de la décitabine (20 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1).
• +La durée de suivi médiane pour Venclyxto + azacitidine était de 28,9 mois (intervalle: 0,4 à 42,0 mois) et de 40,4 mois (intervalle: 0,7 à 42,7 mois) pour Venclyxto + décitabine.
• +L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85% étaient d'origine caucasienne, 61% étaient des hommes et 69% avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71% (IC à 95%: 61;81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95%: 11,3;24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87% étaient d'origine caucasienne, 48% étaient des hommes et 87% avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74% (IC à 95%: 55;88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95%: 9,1;27,8 mois).
• +VIALE-C
• +VIALE-C était une étude randomisée (2:1) de phase III, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo qui étudiait l'efficacité et la sécurité de Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée, chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable.
• +Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-C ont reçu du Venclyxto 600 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 28 en association avec de la cytarabine faiblement dosée 20 mg/m² une fois par jour par voie sous-cutanée aux jours 1 à 10. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5%, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥25 × 103/μL. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55% étaient des hommes, 71% étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51% des patients, 2 pour 42% et 3 pour 7% d'entre eux. 62% des patients présentaient une LMA de novo et 38% une LMA secondaire. À l'inclusion, 27% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30% – < 50% et 44% un nombre ≥50%. 63% des patients, respectivement 32% des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19% (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20% (33), 18% (29) avec FLT3 et 15% (25) avec NPM1.
• +Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95%: 5,6;10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95%: 3,1;8,8) (HR: 0,75 (IC à 95%: 0,52;1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48% (IC à 95%; 39;56; N = 143) et 13% (IC à 95%; 6;24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
• +Parmi les 283 patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-A (bras Venclyxto + azacitidine), 96% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 60% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 84 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de l'azacitidine dans le cadre de l'étude M14-358, 96% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 50% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 31 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de la décitabine dans le cadre de l'étude M14-358, 100% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 26% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 142 patients qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-C (bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée), 92% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 57% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +
• -Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant <0,01% aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• +Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant < 0,01% aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• -Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, >99,9% de la dose ont été excrétés dans les fèces et <0,1% de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8% de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• +Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, > 99,9% de la dose ont été excrétés dans les fèces et < 0,1% de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8% de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 238 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et <90 ml/min), 92 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min) et 220 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et < 90 ml/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min), 6 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 et < 30 ml/min) et 224 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets avec une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5× la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0× la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0× la LSN.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale > 1,0–1,5 x la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale > 1,5–3,0 x la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale > 3,0 x la LSN.
• -Effets de l'âge, du sexe et du poids
• -Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, on peut considérer que l'âge, le sexe et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax.
• +Effets de l'âge, du sexe, de l'ethnicité et du poids
• +Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, on peut considérer que l'âge, le sexe, l'ethnicité et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax.
• -Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à la dose recommandée. Ces anomalies n'étaient pas réversibles après une phase de 4 semaines sans traitement.
• -Dans des études sur le développement embryo-fÅ“tal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fÅ“tus à des expositions représentant 1,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à la dose recommandée. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fÅ“tale, à des expositions représentant 0,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à la dose recommandée.
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Ces anomalies n'étaient pas réversibles après une phase de 4 semaines sans traitement.
• +Dans des études sur le développement embryo-fÅ“tal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fÅ“tus à des expositions représentant 1,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fÅ“tale, à des expositions représentant 0,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.
• -Disponibles en boîtes de 7 ou de 14 comprimés pelliculés ou en boîtes de 112 comprimés pelliculés (4× 28).
• +Disponibles en boîtes de 7 ou de 14 comprimés pelliculés ou en boîtes de 112 comprimés pelliculés (4 x 28).
• -AbbVie AG, 6330 Cham
• +AbbVie AG, 6330 Cham.
• -Mars 2020.
• +Octobre 2020.