• -Venclyxto est utilisé en monothérapie pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients adultes en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B.
• +Venclyxto est indiqué en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +Venclyxto est indiqué en monothérapie pour le traitement de la LLC en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients adultes en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B.
• -La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 400 mg, comme indiqué dans le Tableau 1.
• -Tableau 1. Schéma de titration de dose
• +Schéma de titration de dose
• +La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg, comme indiqué dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Schéma de titration de dose
• -À partir de la semaine 5 400 mg
• +5 400 mg
• -Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
• +Dose post-titration pour le Venclyxto en association avec le rituximab
• +La dose recommandée de Venclyxto en association avec le rituximab est de 400 mg une fois par jour (voir les particularités du schéma d'administration de la combinaison sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le rituximab doit être administré après que le patient a terminé le schéma de titration de dose et qu'il a reçu la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto pendant 7 jours.
• +Venclyxto doit être pris pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab (voir «Propriétés/Effets»).
• +En ce qui concerne la posologie du rituximab, voir «Études cliniques» et l'information professionnelle sur le rituximab.
• +Dose post-titration pour le Venclyxto en monothérapie
• +La dose recommandée de Venclyxto est de 400 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
• -Tableau 2: Ajustement de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto
• +Tableau 2: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto
• -Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines pendant le traitement à la dose quotidienne de 400 mg, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 2).
• +Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 2).
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, mais une tendance à l'augmentation du nombre d'événements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Ces patients doivent donc être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose.
• -Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Les données disponibles sur le traitement des patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
• -Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés en entier avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés, écrasés ou dissous avant d’être avalés.
• +Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés en entier avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés, écrasés ou dissous avant d'être avalés.
• -Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez des patients présentant une LLC préalablement traitée et ayant une charge tumorale plus élevée ganglion lymphatique d’un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25× 109/l).
• +Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez des patients présentant une LLC préalablement traitée et ayant une charge tumorale plus élevée (p.ex. ganglion lymphatique d'un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25× 109/l).
• -Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 43,7% des patients traités par Venclyxto. L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures de traitement symptomatique, incluant un traitement antimicrobien en cas de signes d'infection et l'administration de facteurs de croissance doivent être envisagées.
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% (124/194) des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie. L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures de traitement symptomatique, incluant un traitement antimicrobien en cas de signes d'infection et l'administration de facteurs de croissance doivent être envisagées.
• -Dans les données de sécurité réunies relatives à l’administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue.
• +Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7% des patients ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6% des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
• +Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue.
• +Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 10,8% des patients ont présenté des cancers primaires secondaires, dont 6,7% étaient des cancers cutanés non mélanomateux.
• +
• -Le profil de sécurité de Venclyxto repose sur les données combinées de 334 patients traités par vénétoclax dans 2 études cliniques de phase II et 1 étude clinique de phase I. Les études ont inclus des patients atteints de LLC, dont 207 patients porteurs de la délétion 17p et 130 patients en échec de traitement par un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B. Cinq patients étaient naïfs de traitement. Les patients ont reçu Venclyxto 400 mg une fois par jour en monothérapie après une phase de titration de dose.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%, tous grades confondus), survenus chez les patients ayant reçu Venclyxto étaient: neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie/diminution du taux d’hémoglobine, thrombopénie/diminution du nombre des plaquettes sanguines, infections des voies respiratoires supérieures et fatigue.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥2%) étaient: pneumonie (9,6%), neutropénie fébrile (4,8%), fièvre (3,3%) et anémie hémolytique auto-immune (3,0%). Le taux de SLT sévère était de 1,9% (3/160).
• +Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 528 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie, ainsi que sur l'expérience après la mise sur le marché. L'analyse de sécurité a inclus les patients d'une étude de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 334 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 207 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 130 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥20%, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20%) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
• +Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2%) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto-rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient la pneumoniea (MURANO 9,3%, monothérapie 9,6%), la neutropénie fébrile (MURANO 3,6%, monothérapie 4,8%) et le SLT (MURANO 2,1%, monothérapie 1,9%).
• -Les effets indésirables (EI) observés chez ≥5% des patients en rapport avec Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Fréquents: grippe, bronchite, infection urinaire, sinusite, rhinopharyngite.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Fréquents: carcinomes épidermoïdes cutanés.
• +Fréquents: infection urinaire.
• -Très fréquents: neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (48,5%), anémie/taux réduit d'hémoglobine (31,4%), thrombocytopénie/nombre réduit de plaquettes sanguines (26,9%).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, anémie hémolytique auto-immune, lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes, nombre réduit de leucocytes.
• +Très fréquents: neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9%), anémie/taux réduit d'hémoglobine (31,4%).
• +Fréquents: neutropénie fébrile, lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes.
• -Très fréquents: hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (10,2%), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,4%), hypokaliémie (14,7%), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3%).
• -Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperglycémie, hyperuricémie/augmentation du taux sanguin d'acide urique, hypomagnésiémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypoalbuminémie.
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents: insomnie.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (17,4%).
• -Fréquents: vertiges.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: hypertension artérielle.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents: toux (17,4%), dyspnée (10,8%).
• -Fréquents: douleur oropharyngée, épistaxis.
• +Très fréquents: hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (10,2%), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,4%), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3%).
• +Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie/augmentation du taux sanguin d'acide urique.
• -Très fréquents: diarrhée (39,5%), vomissements (14,1%), nausées (38,0%), constipation (15,6%), douleurs abdominales/douleurs épigastriques (13,8%).
• -Fréquents: reflux gastro-œsophagien.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée. Taux sanguin de bilirubine augmenté.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: dorsalgies (10,8%).
• -Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les extrémités, myalgie.
• +Très fréquents: diarrhée (39,7%), vomissements (14,1%), nausées (38,0%), constipation (15,6%).
• -Très fréquents: fatigue (26,9%), fièvre (16,8%), œdème périphérique (13,2%).
• -Fréquents: frissons.
• +Très fréquents: fatigue (26,9%).
• -Des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 8,7% patients.
• -Des diminutions posologiques en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 12,9% des patients. Parmi les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une réduction de la dose de vénétoclax (≥3 patients), figuraient la neutropénie/un nombre réduit de neutrophiles (5,7%), la neutropénie fébrile (1,2%), la thrombopénie/une diminution du nombre des plaquettes sanguines (1,2%) et la pneumonie (0,9%).
• +Dans l'étude MURANO, 16% des patients traités avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 8,7% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 15% des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 12,9% des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2%) et la neutropénie fébrile (1%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie (≥3 patients) étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,7%), la neutropénie fébrile (1,2%) et la pneumonie (0,9%).
• +Dans l'étude MURANO, les effets indésirables ont entraîné une interruption de l'administration chez 71% des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une adaptation de la posologie était la neutropénie (43%).
• -Le taux de SLT atteignait 3% parmi 160 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmentation sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm ou une numération lymphocytaire ≥25× 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• +Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 3% parmi 160 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm ou une numération lymphocytaire ≥25× 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• +Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3% (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie (1%), l'hyperphosphatémie (1%) et l'hyperuricémie (1%).
• +Neutropénie
• +La neutropénie est un risque connu du traitement par Venclyxto.
• +Dans l'étude MURANO, des neutropénies de tous grades sont survenues chez 61% des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43% des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3% des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32% des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26%. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4% des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18% des infections de grade ≥3 et 21% des infections graves.
• +L'annonce d' effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion mentale, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleur ou flatulences) ou d'autres toxicités (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion mentale, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleurs abdominales et ballonnements) ou d'autres toxicités (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.
• +Étude GO28667 (MURANO)
• +La sécurité et l'efficacité de Venclyxto associé au rituximab, en comparaison avec la bendamustine associée au rituximab, chez des patients souffrants de LLC ayant déjà bénéficié d'au moins une thérapie a été évaluée dans une étude de Phase III multicentrique, randomisée (1:1) et ouverte (MURANO). Les patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé le schéma de titration de dose de vénétoclax de 5 semaines et ont reçu 400 mg de Venclyxto par jour pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rituximab a été administré après la phase de titration de 5 semaines, à raison de 375 mg/m2 durant le Cycle 1 et de 500 mg/m2 durant les Cycles 2 à 6. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients affectés au bras bendamustine + rituximab ont reçu de la bendamustine à une dose de 70 mg/m2 aux Jours 1 et 2 pendant 6 cycles et du rituximab suivant le schéma décrit ci-dessus.
• +Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8% des patients étaient des hommes et 96,8% étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3% des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0% avec un analogue de la purine (dont 55% avec un régime FCR), 77,4% avec des anticorps anti-CD20 et 2% avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4% des patients et 1 pour 42,8% d'entre eux. À l'inclusion, 46,6% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6% avaient une numération lymphocytaire ≥25× 109/l. 26,9% des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3% d'une mutation TP53, 36,5% (125/342) d'une délétion 11q et 68,3% du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P <0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n''avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• +La SSP estimée à 12 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 92,7% (IC à 95%: 89,1; 96,4) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 72,5% (IC à 95%: 65,9; 79,1). La SSP estimée à 24 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 84,9% (IC à 95%: 79,1; 90,6) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 36,3% (IC à 95%: 28,5; 44,0).
• +Dans le cadre d'une analyse d'efficacité actualisée incluant tous les patients hors traitement (fin de la collecte des données le 8 mai 2018 et durée de suivi médiane de 36 mois), la SSP estimée à 36 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 71,4% [IC à 95%: 64,8; 78,1] et dans le groupe bendamustine + rituximab de 15,2% [IC à 95%: 9,1; 21].
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committe, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P <0,0001).
• +Parmi les 194 patients porteurs d'une LLC précédemment traités qui avaient reçu du vénétoclax en association avec du rituximab, 50% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation de l'innocuité dans les 3 études réalisées en ouvert, 57% (168/296) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation de l'innocuité dans les 3 études en ouvert en monothérapie, 57% (168/296) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
• +Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la Pgp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) >LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5× la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0× la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0× la LSN. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5× la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0× la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0× la LSN. Les propriétés pharmacocinétiques du vénétoclax chez les participants à l'étude souffrant d'insuffisance hépatique sévère sont en cours d'investigation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Mai 2018.
• +Août 2019.