• -La sécurité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. L'administration de Venclyxto n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Une réduction de la dose de 50% tout au long du traitement est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère; ces patients doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
• -Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% (124/194) des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie. L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures de traitement symptomatique, incluant un traitement antimicrobien en cas de signes d'infection et l'administration de facteurs de croissance doivent être envisagées.
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie. L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures de traitement symptomatique, incluant un traitement antimicrobien en cas de signes d'infection et l'administration de facteurs de croissance doivent être envisagées.
• -Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue.
• +Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
• -Fréquents: infection urinaire.
• +Fréquents: sepsis, infection urinaire.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P <0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n''avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P <0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committe, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P <0,0001).
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P <0,0001).
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5× la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0× la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0× la LSN. Les propriétés pharmacocinétiques du vénétoclax chez les participants à l'étude souffrant d'insuffisance hépatique sévère sont en cours d'investigation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5× la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0× la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0× la LSN.
• +Dans une étude spécifique sur les insuffisances hépatiques, la Cmax et l'ASC du vénétoclax chez des personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale. Chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), les Cmax moyennes étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale, mais l'ASC du vénétoclax était 2,3 à 2,7 fois plus élevée que chez les personnes présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Août 2019.
• +Octobre 2019.