• -Venclyxto est indiqué en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +Venclyxto est indiqué en association avec l'obinutuzumab pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée et présentant des comorbidités supplémentaires (voir «Propriétés/Effets»).
• +Venclyxto est indiqué en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +Venclyxto en association avec l'obinutuzumab
• +Venclyxto est utilisé sur un total de 12 cycles, chaque cycle comptant 28 jours: 6 cycles en association avec l'obinutuzumab suivis de 6 cycles de Venclyxto en monothérapie (voir les particularités du régime combiné sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation de l'obinutuzumab doit commencer le jour 1 du cycle 1 avec une dose de 100 mg, suivie de 900 mg le jour 1 ou le jour 2. Une dose de 1000 mg doit être administrée aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant de 28 jours (sur un total de 6 cycles).
• +Pour en savoir plus sur la posologie, se reporter aux informations professionnelles de l'obinutuzumab.
• +Le schéma de titration de la dose de Venclyxto sur 5 semaines (tableau 1) doit commencer au jour 22 du premier cycle et se poursuivre jusqu'au jour 28 du deuxième cycle.
• +Au terme de l'augmentation progressive de la dose, la dose recommandée pour Venclyxto est de 400 mg une fois par jour à partir du jour 1 du cycle 3 d'obinutuzumab jusqu'au dernier jour du cycle 12.
• +
• -Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées.
• -Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
• +Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées. Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale voir «Effets indésirables».
• -Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Les données disponibles sur le traitement des patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
• +Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients âgés voir «Effets indésirables». Les données disponibles sur le traitement des patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
• -Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9 % des patients présentant une LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 48,0 % des patients dans les études en monothérapie.
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 56,6 % des patients atteints de LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14), chez 63,9 des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 48,0 % des patients dans les études en monothérapie.
• -Des infections graves, notamment un sepsis et un événement avec une issue fatale, ont été observées chez des patients traités au Venclyxto (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être suivis en vue de détecter des signes de fièvre et/ou d'autres symptômes d'infection, en vue d'un traitement immédiat. Le schéma posologique doit alors être interrompu comme il se doit.
• +Des infections graves, notamment un sepsis et un événement avec une issue fatale, ont été observées chez des patients traités au Venclyxto (voir «Effets indésirables»).
• +Une surveillance des signes de fièvre et des autres symptômes d'une infection est nécessaire. Toute suspicion d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas.
• +Dans le groupe vénétoclax + obinutuzumab de l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022), 56,6 % des patients ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab étaient des pneumonies, infections des voies respiratoires supérieures et rhinopharyngites. Des infections graves ont été rapportées chez 24,5 % des patients traités avec l'association Venclyxto + obinutuzumab, avec une issue fatale chez 11 patients (6 décès de septicémie, 2 de pneumonie [1 d'entre eux fait également partie des 6 personnes décédées des suites d'une septicémie], et un patient d'urosepticémie, un de COVID-19, un de pneumonie fongique et un d'une encéphalite).
• +Dans le bras vénétoclax + obinutuzumab de l'étude Venclyxto en association avec l'obinutuzumab (BO25323/CLL14), 13,7 % des patients ont présenté des tumeurs malignes primaires secondaires. Des formes non mélanomateuses de cancer cutanés sont apparues chez 6,1 % des patients.
• -Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 546 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie, ainsi que sur l'expérience après la mise sur le marché. L'analyse de sécurité a inclus les patients d'une étude de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 352 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 212 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 148 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• -Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
• -Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto-rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient la pneumoniea (MURANO 9,3 %, monothérapie 9,1 %), la neutropénie fébrile (MURANO 3,6 %, monothérapie 6,0 %) et le SLT (MURANO 2,1 %, monothérapie 1,4 %).
• +Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 758 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison vénétoclax/obinutuzumab, la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie. L'analyse de sécurité a inclus les patients de deux études de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). CLL14 était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 212 patients atteints d'une LLC non précédemment traitée et de comorbidités supplémentaires ont reçu du vénétoclax en association avec de l'obinutuzumab. MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 352 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 212 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 148 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec l'obinutuzumab étaient la neutropénie, des diarrhées et des thrombocytopénies. Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
• +Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto/obinutuzumab dans l'étude CLL14, avec la combinaison Venclyxto/rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient les pneumoniesb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; monothérapie 9,1 %), la septicémieb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; monothérapie 5,4 %), la neutropénie fébrile (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; monothérapie 6,0 %) et le SLT (CLL14<1 %, MURANO 2,1 %; monothérapie 1,4 %).
• -Très fréquents: hypokaliémie (48,8 %), perte d'appétit (36,6 %), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,6 %), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3 %), hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (11,1 %).
• +Très fréquents: hypokaliémie (48,8 %), perte d'appétit (36,6 %), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,6 %), perte de poids (16,7 %), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3 %), hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (11,1 %).
• +Très fréquents: Augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %).
• +
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %).
• -Investigations
• -Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %), perte de poids (16,7 %).
• +Affections des reins et des voies urinaires
• -a Comprend la fréquence la plus élevée rapportée dans le cadre des études cliniques et identifié comme effet indésirable pour l'indication (sur la base des études MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A et VIALE-C).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %)
• +Des cas d'œdèmes périphériques ainsi que d'œdèmes généralisés ont été rapportés chez des patients traités par le vénétoclax.
• +a Comprend la fréquence la plus élevée rapportée dans le cadre des études cliniques et identifié comme effet indésirable pour l'indication (sur la base des études CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A et VIALE-C).
• -Dans l'étude MURANO, 16 % des patients traités avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 10,5 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
• -Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 14,2 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,4 %), la neutropénie fébrile (1,1 %), la diarrhée (1,1 %), la fatigue (0,9 %) et la pneumonie (0,9 %).
• -Dans l'étude MURANO, les effets indésirables ont entraîné une interruption de l'administration chez 71 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une adaptation de la posologie était la neutropénie (43 %).
• +Dans l'étude CLL14 ou MURANO, 16 % des patients traités avec la combinaison de vénétoclax/obinutuzumab ou rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 10,5 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du obinutuzumab dans l'étude CLL14, chez 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 14,2 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude CLL14 étaient la neutropénie (13,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %), la baisse du nombre de neutrophiles (1,9 %) et thrombocytopénie (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,4 %), la neutropénie fébrile (1,1 %), la diarrhée (1,1 %), la fatigue (0,9 %) et la pneumonie (0,9 %).
• +Des interruptions de l'administration en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des patients traités par l'association vénétoclax/obinutuzumab dans l'étude CLL14, et chez 71 % des patients traités par l'association vénétoclax/rituximab dans l'étude MURANO. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de la posologie était la neutropénie (41 % et 43 %) dans l'étude CLL14 et l'étude MURANO.
• -Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3 % (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1 %, l'hyperphosphatémie 1 % et l'hyperuricémie 1 %.
• +Dans l'étude de phase III ouverte et randomisée (CLL14), l'incidence du SLT biologique était de 1,4 % (3/212) parmi les patients traités avec la combinaison vénétoclax + obinutuzumab. Tous les événements SLT ont régressé sans séquelles et n'ont pas entraîné l'arrêt de l'étude. L'administration d'obinutuzumab a été retardée dans deux cas en raison d'un événement SLT.
• +Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée (MURANO), l'incidence du SLT étant de 3 % (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1 %, l'hyperphosphatémie 1 % et l'hyperuricémie 1 %.
• -Dans l'étude MURANO, des neutropénies de tous grades sont survenues chez 61 % des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43 % des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18 % des infections de grade ≥3 et 21 % des infections graves.
• +Dans l'étude CLL14, des neutropénie (de tous grades) sont survenues chez 58 % des patients du bras de traitement vénétoclax + obinutuzumab; l'administration du traitement a dû être interrompue chez 41 % des patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab et 2 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 28 % des patients. La durée médiane des neutropénies de grade 3 et 4 était de 22 jours (intervalle: 2-363 jours). Au cours du traitement par vénétoclax + obinutuzumab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥3 chez 19 % et des infections graves chez 19 %.
• +Dans l'étude MURANO, des neutropénies (de tous grades) sont survenues chez 61 % des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43 % des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18 % des infections de grade ≥3 et 21 % des infections graves.
• +Insuffisance rénale
• +Dans l'étude CLL14, selon la fonction rénale (normale, légère, modérée), on a observé une augmentation des infections (46,5 %, 48,8 %, 62,8 %, en particulier des rhinopharyngites, des infections urinaires), des anémies (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) et des effets indésirables de la classe de systèmes d'organes «affections gastro-intestinales» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) chez les patients traités par vénétoclax et obinutuzumab.
• +Patients âgés
• +Dans l'étude CLL14 chez des patients traités par vénétoclax et obinutuzumab, les effets indésirables, les EI de grade 3-4 et les EIG ont été détectés plus fréquemment chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans (97,2 % vs 80,6 %, 83,5 % vs 55,6 % et 54,5 % vs 22,2 %, respectivement).
• +Étude CLL14
• +La sécurité et l'efficacité du vénétoclax associé à l'obinutuzumab, en comparaison avec l'obinutuzumab associé au chlorambucil, chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée et présentant des comorbidités (score total CIRS [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 ou clairance de la créatinine [CrCl] < 70 ml/min) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1), multicentrique et ouverte. Avant l'utilisation de l'obinutuzumab, le risque de SLT des patients dans l'étude a été évalué et ils ont reçu une prophylaxie appropriée avant l'initiation du traitement par l'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1, puis 900 mg pouvant être administrés au jour 1 ou 2, enfin des doses de 1 000 mg aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant, sur un total de 6 cycles. Le jour 22 du cycle 1, les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab ont entamé la phase de titration de la dose de vénétoclax de 5 semaines qui a duré jusqu'au jour 28 du cycle 2. Au terme de la phase de titration de la dose, les patients du cycle 3 ont continué à utiliser 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab associé au chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale au jour 1 et au jour 15 des cycles 1-12. Au terme des 12 cycles de vénétoclax, les patients ont fait l'objet d'un suivi complémentaire eu égard à la progression de la maladie et à la survie globale.
• +Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle: 41 à 89 ans), 89 % étaient blancs, 67 % étaient des hommes; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalles: 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une clairance de la créatinine < 70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 %, une délétion 11q chez 19 % et un gène IgVH non muté chez 57 %. La durée médiane de suivi était de 28 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0 à 36 mois).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) estimée par les médecins investigateurs sur la base des directives du groupe de travail parrainé par le National Cancer Institute (NCI-WG) (2008), mises à jour par l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
• +Au moment de l'analyse primaire (fin de l'acquisition des données le 17 août 2018), sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs, 14 % (30/216) des patients du bras vénétoclax et obinutuzumab ont présenté un événement SSP sous la forme d'une progression de la maladie ou d'un décès, contre 36 % (77/216) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio [HR]: 0,35 [95 % intervalle de confiance [IC]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, test du Log-Rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• +La survie sans progression a également été évaluée par un comité de revue indépendant (independent review committee, IRC) et correspondait à la SSP évaluée par les investigateurs.
• +Le taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur était de 85 % (IC à 95 %: 79,2; 89,2) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et 71 % (IC à 95 %: 64,8; 77,2) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil. Le taux de rémission complète (complete remission, CR) évalué par l'investigateur était de 46 % dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 22 % dans le bras obinutuzumab et chlorambucil.
• +Analyse d'efficacité actualisée
• +L'efficacité a été évaluée après un suivi médiane de 76,4 mois (intervalle: 0,0 à 86,5 mois; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022). La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 76,2 mois (IC à 95 %: 65,1; 83,3) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 36,4 mois (IC à 95 %: 34,1; 41,0) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio: 0,40 [IC à 95 %: 0,31, 0,52]).
• +La valeur médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans les deux groupes. Les décès sont survenus chez 22,2 % (48/216) des patients dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et chez 32,4 % (70/216) des patients dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (HR stratifié 0,69 [IC à 95 %: 0,48; 1,01]).
• +
• -Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l’IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d’efficacité concernant la SSP au moment d’une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l’acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l’association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l’association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n’a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95 %: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % [IC à 95 %: 88,8, 96,4)] et de 67,7 % [IC à 95 %: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l’analyse, la survie globale médiane n’avais pas été atteinte.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95 %: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % [IC à 95 %: 88,8, 96,4)] et de 67,7 % [IC à 95 %: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte.
• -Les résultats d’efficacité de l’analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d’examen indépendant (independent review committee, IRC). L’évaluation a montré, pour les patients traités avec l’association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• -Analyse d’efficacité actualisée
• -Avec une durée médiane de suivi de 59,2 mois (intervalle: 0,0 à 71,5 mois; fin de l’acquisition des données le 8 mai 2020), la survie sans progression (SSP) médiane évaluée par les médecins investigateurs était de 53,6 mois dans le bras vénétoclax + rituximab (IC à 95 %: 48,4; 57,0) et de 17,0 mois dans le bras bendamustine + rituximab (IC à 95 %: 15,5; 21,7) (HR stratifié: 0,19; IC à 95 %: 0,15; 0,26]).
• -Au total, 130 patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé les 2 ans de traitement par vénétoclax sans qu’aucune progression de la maladie ne soit observée. Chez ces patients, l’estimation de la SSP à 3 ans après la fin du traitement était de 51 % (IC à 95 %: 40,2; 61,9).
• -Dans les deux bras, la survie globale (SG) médiane n’a pas été atteinte. Des décès sont survenus chez 17 % (32/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et chez 33 % (64/195) des patients du bras bendamustine + rituximab (HR stratifié: 0,40 [IC à 95 %: 0,26; 0,62]).
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• +Analyse d'efficacité actualisée
• +Avec une durée médiane de suivi de 59,2 mois (intervalle: 0,0 à 71,5 mois; fin de l'acquisition des données le 8 mai 2020), la survie sans progression (SSP) médiane évaluée par les médecins investigateurs était de 53,6 mois dans le bras vénétoclax + rituximab (IC à 95 %: 48,4; 57,0) et de 17,0 mois dans le bras bendamustine + rituximab (IC à 95 %: 15,5; 21,7) (HR stratifié: 0,19; IC à 95 %: 0,15; 0,26]).
• +Au total, 130 patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé les 2 ans de traitement par vénétoclax sans qu'aucune progression de la maladie ne soit observée. Chez ces patients, l'estimation de la SSP à 3 ans après la fin du traitement était de 51 % (IC à 95 %: 40,2; 61,9).
• +Dans les deux bras, la survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte. Des décès sont survenus chez 17 % (32/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et chez 33 % (64/195) des patients du bras bendamustine + rituximab (HR stratifié: 0,40 [IC à 95 %: 0,26; 0,62]).
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le vénétoclax.
• +Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été cancérogènes dans une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques (Tg.rasH2) à des doses orales de vénétoclax atteignant 400 mg/kg/jour et à un niveau de dose unique de M27 de 250/mg/kg/jour. Les marges d'exposition (AUC) étaient, par rapport à l'AUC clinique de 400 mg/jour, ont été multipliées par 2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.
• -Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale, à des expositions représentant 0,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.
• +Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. M27 a été associée à une perte post-implantatoire et à une résorption à une exposition représentant environ 9 fois l'AUC de M27 présente chez les humains à une dose de 400 mg de vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale, à des expositions représentant 0,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.
• -Avril 2021
• +Novembre 2023