• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités; en particulier, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 ml/min) augmente encore le risque. Une splénomégalie peut également contribuer à augmenter le risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées. Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités; en particulier, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] <80 ml/min) augmente encore le risque. Une splénomégalie peut également contribuer à augmenter le risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées.
• +Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
• -Faible Tous les ganglions lymphatiques < 5 cm ET NAL < 25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose
• -Augmentée Ganglions lymphatiques de 5 cm à < 10 cm OU NAL ≥25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) et envisager la voie intraveineuse en plus Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: chez les patients présentant une ClCr < 80 ml/min, il convient d'envisager une hospitalisation; voir ci-dessous les investigations recommandées pendant le traitement en stationnaire
• +Faible Tous les ganglions lymphatiques <5 cm ET NAL <25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose
• +Augmentée Ganglions lymphatiques de 5 cm à <10 cm OU NAL ≥25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) et envisager la voie intraveineuse en plus Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: chez les patients présentant une ClCr <80 ml/min, il convient d'envisager une hospitalisation; voir ci-dessous les investigations recommandées pendant le traitement en stationnaire
• -·Avant le début du traitement par Venclyxto, tous les patients doivent présenter une numération des leucocytes < 25 x 109/L et une cytoréduction peut s'avérer nécessaire.
• +·Avant le début du traitement par Venclyxto, tous les patients doivent présenter une numération des leucocytes <25 x 109/L et une cytoréduction peut s'avérer nécessaire.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale voir «Effets indésirables».
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr <80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale voir «Effets indésirables».
• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités (en particulier, une insuffisance rénale) et la splénomégalie chez les patients atteints d'une LLC. Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents anti-hyperuricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Le traitement devra être interrompu si nécessaire. En cas de reprise du traitement, il convient de respecter les indications d'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités (en particulier, une insuffisance rénale) et la splénomégalie chez les patients atteints d'une LLC.
• +Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents anti-hyperuricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Le traitement devra être interrompu si nécessaire. En cas de reprise du traitement, il convient de respecter les indications d'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable pendant le traitement par le vénétoclax (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable pendant le traitement par le vénétoclax (voir «Grossesse, allaitement»).
• -Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 5.
• +Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 7.
• -Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35 % et de 9 % respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p. ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• +Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35 % et de 9 % respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p.ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• -Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto/obinutuzumab dans l'étude CLL14, avec la combinaison Venclyxto/rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient les pneumoniesb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; monothérapie 9,1 %), la septicémieb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; monothérapie 5,4 %), la neutropénie fébrile (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; monothérapie 6,0 %) et le SLT (CLL14<1 %, MURANO 2,1 %; monothérapie 1,4 %).
• +Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto/obinutuzumab dans l'étude CLL14, avec la combinaison Venclyxto/rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient les pneumoniesb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; monothérapie 9,1 %), la septicémieb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; monothérapie 5,4 %), la neutropénie fébrile (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; monothérapie 6,0 %) et le SLT (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; monothérapie 1,4 %).
• -Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1'000), rares (< 1/1000, ≥1/10'000), très rares (< 1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Très fréquents: Augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %).
• +Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %).
• -Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %)
• +Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %).
• -Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25 % dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2 % et 72 % des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1 % et 68 % des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 10 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
• -Dans l'étude M14-358, 26 % des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6 % et 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
• +Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25 % dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2 % et 72 % des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1 % et 68 % des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>10 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
• +Dans l'étude M14-358, 26 % des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6 % et 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
• -Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33 % dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10 % et 63 % des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7 % et 59 % dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5 %) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
• +Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33 % dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10 % et 63 % des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7 % et 59 % dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
• -Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 2,4 % parmi 168 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 μmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphate > 1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et/ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• +Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 2,4 % parmi 168 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et/ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• -Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1 % (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6 % (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre < 25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
• +Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1 % (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6 % (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre <25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
• -La sécurité et l'efficacité du vénétoclax associé à l'obinutuzumab, en comparaison avec l'obinutuzumab associé au chlorambucil, chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée et présentant des comorbidités (score total CIRS [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 ou clairance de la créatinine [CrCl] < 70 ml/min) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1), multicentrique et ouverte. Avant l'utilisation de l'obinutuzumab, le risque de SLT des patients dans l'étude a été évalué et ils ont reçu une prophylaxie appropriée avant l'initiation du traitement par l'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1, puis 900 mg pouvant être administrés au jour 1 ou 2, enfin des doses de 1 000 mg aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant, sur un total de 6 cycles. Le jour 22 du cycle 1, les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab ont entamé la phase de titration de la dose de vénétoclax de 5 semaines qui a duré jusqu'au jour 28 du cycle 2. Au terme de la phase de titration de la dose, les patients du cycle 3 ont continué à utiliser 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab associé au chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale au jour 1 et au jour 15 des cycles 1-12. Au terme des 12 cycles de vénétoclax, les patients ont fait l'objet d'un suivi complémentaire eu égard à la progression de la maladie et à la survie globale.
• -Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle: 41 à 89 ans), 89 % étaient blancs, 67 % étaient des hommes; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalles: 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une clairance de la créatinine < 70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 %, une délétion 11q chez 19 % et un gène IgVH non muté chez 57 %. La durée médiane de suivi était de 28 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0 à 36 mois).
• +La sécurité et l'efficacité du vénétoclax associé à l'obinutuzumab, en comparaison avec l'obinutuzumab associé au chlorambucil, chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée et présentant des comorbidités (score total CIRS [Cumulative Illness Rating Scale] >6 ou clairance de la créatinine [CrCl] <70 ml/min) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1), multicentrique et ouverte. Avant l'utilisation de l'obinutuzumab, le risque de SLT des patients dans l'étude a été évalué et ils ont reçu une prophylaxie appropriée avant l'initiation du traitement par l'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1, puis 900 mg pouvant être administrés au jour 1 ou 2, enfin des doses de 1 000 mg aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant, sur un total de 6 cycles. Le jour 22 du cycle 1, les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab ont entamé la phase de titration de la dose de vénétoclax de 5 semaines qui a duré jusqu'au jour 28 du cycle 2. Au terme de la phase de titration de la dose, les patients du cycle 3 ont continué à utiliser 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab associé au chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale au jour 1 et au jour 15 des cycles 1-12. Au terme des 12 cycles de vénétoclax, les patients ont fait l'objet d'un suivi complémentaire eu égard à la progression de la maladie et à la survie globale.
• +Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle: 41 à 89 ans), 89 % étaient blancs, 67 % étaient des hommes; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalles: 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 %, une délétion 11q chez 19 % et un gène IgVH non muté chez 57 %. La durée médiane de suivi était de 28 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0 à 36 mois).
• -Au moment de l'analyse primaire (fin de l'acquisition des données le 17 août 2018), sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs, 14 % (30/216) des patients du bras vénétoclax et obinutuzumab ont présenté un événement SSP sous la forme d'une progression de la maladie ou d'un décès, contre 36 % (77/216) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio [HR]: 0,35 [95 % intervalle de confiance [IC]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, test du Log-Rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• +Au moment de l'analyse primaire (fin de l'acquisition des données le 17 août 2018), sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs, 14 % (30/216) des patients du bras vénétoclax et obinutuzumab ont présenté un événement SSP sous la forme d'une progression de la maladie ou d'un décès, contre 36 % (77/216) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio [HR]: 0,35 [95 % intervalle de confiance [IC]: 0,23; 0,53]; P <0,0001, test du Log-Rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• -L'efficacité a été évaluée après un suivi médiane de 76,4 mois (intervalle: 0,0 à 86,5 mois; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022). La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 76,2 mois (IC à 95 %: 65,1; 83,3) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 36,4 mois (IC à 95 %: 34,1; 41,0) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio: 0,40 [IC à 95 %: 0,31, 0,52]).
• +L'efficacité a été évaluée après un suivi médiane de 76,4 mois (intervalle: 0,0 à 86,5 mois; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022). La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 76,2 mois (IC à 95 %: 65,1; 83,3) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 36,4 mois (IC à 95 %: 34,1; 41,0) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio: 0,40 [IC à 95 %: 0,31; 0,52]).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95 %: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % [IC à 95 %: 88,8, 96,4)] et de 67,7 % [IC à 95 %: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11; 0,25]; P <0,0001).
• +La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois (IC à 95 %: 15,5; 21,6) dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % (IC à 95 %: 88,8; 96,4) et de 67,7 % (IC à 95 %: 60,6; 74,2) dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte.
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13; 0,28]; P <0,0001).
• -L'étude a inclus 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (39 après échec de l'ibrutinib et 9 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). Ces 48 patients présentaient les caractéristiques démographiques initiales suivantes: leur âge médian était de 66,5 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,3 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 35). À l'inclusion, 44 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 31 % présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 65 % de ces patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 71 % un agent alkylant, dont la bendamustine (29 %); 86 % étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• -Au moment de l'évaluation, la durée médiane de traitement par Venclyxto était de 10,5 mois (extrêmes: 0,1-23,8 mois).
• +L'étude a inclus 58 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (46 après échec de l'ibrutinib et 12 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L' âge médian des patients était de 66 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69 % étaient de sexe masculin et 91,4 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,0 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 44). À l'inclusion, 47 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 34 % présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 66 % de ces 58 patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 69 % un agent alkylant, dont la bendamustine (31 %); 86 % étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-15) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• +Au moment de l'évaluation (fin de l'acquisition des données le 31 janvier 2017), la durée médiane de traitement par Venclyxto était de 10,5 mois (extrêmes: 0,1-23,8 mois).
• -Les données cumulatives d'efficacité de 48 patients porteurs d'une délétion 17p et/ou d'une mutation TP53, qui étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (ibrutinib: 39; idélalisib: 9) après le traitement par Venclyxto sont présentées avec une date butoir du recueil des données fixée au 31 janvier 2017. Le TRG était de 77 % (IC à 95 %: 62,7 à 88,0), tous ont présenté une rémission partielle. L'estimation de la survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 85 % (IC à 95 %: 71,0 à 92,6). La durée médiane jusqu'à la première réponse au traitement était de 2,4 mois (extrêmes: 1,0-5,5 mois). Les valeurs médianes de SSP et de DR (durée de la réponse) n'ont pas été atteintes après un suivi médian d'environ 10,5 mois.
• +Analyse d'efficacité actualisée
• +Les données cumulatives d'efficacité après traitement par Venclyxto pour l'ensemble des 58 patients présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 avec échec du traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur cellulaire B sont présentées avec une fin de l'acquisition de données au 30 mars 2018 et une durée médiane de traitement par Venclyxto de 16,5 mois (extrêmes: 0,1 à 37,5 mois).
• +Le TRG évalué par l'IRC était de 69 % (IC à 95 %: 55,5; 80,5) avec une rémission complète (RC) de 3,4 %. La durée médiane jusqu'à la première réponse était de 2,5 mois (extrêmes: 1,5 à 5,5 mois). La survie sans progression (SSP) médiane était de 21,8 mois (IC à 95 %: 13,6; non estimable). Le valeur médian de survie globale n'a pas été atteinte.
• -Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76 % étaient d'origine caucasienne, 60 % étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 % d'entre eux. 75 % des patients présentaient une LMA de novo et 25 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse < 30 %, 22 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – < 50 % et 49 % d'entre eux un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 37 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec IDH1; 16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3 et 18 % (44/249) avec NPM1.
• -Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie globale (SG) et la rémission complète composite (Composite Complete Remission) (rémission complète + rémission complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse [RC+RCi]). La durée de suivi médiane totale pour la SG au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle: < 0,1 à 30,7 mois).
• -Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34 % du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95 %: 0,52;0,85] P < 0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95 %: 11,9;18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95 %: 7,4;12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65 % (IC à 95 %: 57;73; N = 147, p < 0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25 % (IC à 95 %: 16;36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
• -D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37 % vs 18 %; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69 % vs 50 %; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60 % vs 35 %; P < 0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95 %: 0,50; 0,80]; P < 0,001).
• +Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76 % étaient d'origine caucasienne, 60 % étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 % d'entre eux. 75 % des patients présentaient une LMA de novo et 25 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse <30 %, 22 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – <50 % et 49 % d'entre eux un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 37 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec IDH1; 16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3 et 18 % (44/249) avec NPM1.
• +Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie globale (SG) et la rémission complète composite (Composite Complete Remission) (rémission complète + rémission complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse [RC+RCi]). La durée de suivi médiane totale pour la SG au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle: <0,1 à 30,7 mois).
• +Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34 % du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95 %: 0,52; 0,85] P <0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95 %: 11,9; 18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95 %: 7,4; 12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65 % (IC à 95 %: 57; 73; N = 147, P <0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25 % (IC à 95 %: 16; 36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
• +D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37 % vs 18 %; P <0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69 % vs 50 %; P <0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60 % vs 35 %; P <0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95 %: 0,50; 0,80]; P <0,001).
• -L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85 % étaient d'origine caucasienne, 61 % étaient des hommes et 69 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71 % (IC à 95 %: 61;81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,3;24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87 % étaient d'origine caucasienne, 48 % étaient des hommes et 87 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74 % (IC à 95 %: 55;88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95 %: 9,1;27,8 mois).
• +L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85 % étaient d'origine caucasienne, 61 % étaient des hommes et 69 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71 % (IC à 95 %: 61; 81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,3; 24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87 % étaient d'origine caucasienne, 48 % étaient des hommes et 87 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74 % (IC à 95 %: 55; 88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 27,8 mois).
• -Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55 % étaient des hommes, 71 % étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51 % des patients, 2 pour 42 % et 3 pour 7 % d'entre eux. 62 % des patients présentaient une LMA de novo et 38 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 27 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – < 50 % et 44 % un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 32 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19 % (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20 % (33), 18 % (29) avec FLT3 et 15 % (25) avec NPM1.
• -Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95 %: 5,6;10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95 %: 3,1;8,8) (HR: 0,75 (IC à 95 %: 0,52;1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48 % (IC à 95 %; 39;56; N = 143) et 13 % (IC à 95 %; 6;24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
• +Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55 % étaient des hommes, 71 % étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51 % des patients, 2 pour 42 % et 3 pour 7 % d'entre eux. 62 % des patients présentaient une LMA de novo et 38 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 27 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – <50 % et 44 % un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 32 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19 % (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20 % (33), 18 % (29) avec FLT3 et 15 % (25) avec NPM1.
• +Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95 %: 5,6; 10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95 %: 3,1; 8,8) (HR: 0,75 (IC à 95 %: 0,52; 1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48 % (IC à 95 %; 39; 56; N = 143) et 13 % (IC à 95 %; 6; 24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
• -Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant < 0,01 % aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• +Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant <0,01 % aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• -Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, > 99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et < 0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• +Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, >99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et <0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et < 90 ml/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min), 6 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 et < 30 ml/min) et 224 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets avec une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et <90 ml/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min), 6 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 et <30 ml/min) et 224 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets avec une ClCr <15 ml/min ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale > 1,0–1,5 x la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale > 1,5–3,0 x la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale > 3,0 x la LSN.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5 x la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0 x la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0 x la LSN.
• -Février 2024
• +Mars 2024