• -Leucémie myéloblastique aiguë
• -Venclyxto est utilisé en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée chez les patients adultes chez qui une leucémie myéloblastique aiguë (LMA) a été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'est pas envisageable. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) sont exclus (voir également «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Leucémie myéloïde aiguë
• +Venclyxto est utilisé en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée chez les patients adultes chez qui une leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'est pas envisageable. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) sont exclus (voir également «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Tableau 1: Schéma de titration de dose chez les patients présentant une LLC
• +Tableau 1. Schéma de titration de dose chez les patients présentant une LLC
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• +Leucémie myéloïde aiguë
• -Tableau 2: Schéma posologique de Venclyxto et des substances associées chez les patients présentant une LMA
• +Tableau 2. Schéma posologique de Venclyxto et des substances associées chez les patients présentant une LMA
• -Le traitement par Venclyxto peut être interrompu si nécessaire aux fins de prise en charge des toxicités hématologiques et de reconstitution de la numération globulaire (voir le Tableau 4).
• +Le traitement par Venclyxto peut être interrompu si nécessaire aux fins de prise en charge des toxicités hématologiques et de reconstitution de la numération globulaire (voir le Tableau 5).
• -Les patients traités par Venclyxto peuvent développer un SLT. Consulter la rubrique correspondante plus bas dans le texte pour des informations plus détaillées concernant la prise en charge selon l'indication.
• +Les patients traités par Venclyxto peuvent développer un SLT. Consulter la rubrique correspondante plus bas dans le texte pour des informations plus détaillées concernant la prise en charge selon l'indication. Les patients doivent faire évaluer leur risque de SLT. Afin de réduire le risque de SLT, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques avant la première dose de Venclyxto.
• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée (p.ex. ganglion lymphatique d'un diamètre ≥5 cm ou numération lymphocytaire ≥25 x 109/l) présentent un risque accru de SLT en début de traitement par Venclyxto. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 ml/min). Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées. Les mesures préventives présentées ci-dessous doivent être appliquées. Des mesures plus intensives doivent être mises en place lorsque le risque global augmente.
• -Hydratation
• -Afin de réduire le risque de SLT, les patients doivent être suffisamment hydratés au cours de la phase de titration de dose. Il faut demander aux patients de boire beaucoup d'eau pendant toute la phase de titration, en commençant 2 jours avant la première dose. Il faut notamment demander aux patients de boire 1,5 à 2,0 l d'eau par jour les 2 jours précédents et le jour même de la première dose, ainsi qu'à chaque augmentation de dose consécutive. Des solutés intraveineux doivent être administrés en fonction du risque de SLT ou chez les patients ne pouvant maintenir un niveau d'hydratation suffisant par voie orale.
• -Agents hypo-uricémiants
• -Deux à trois jours avant le début du traitement par Venclyxto, des agents hypo-uricémiants doivent être administrés aux patients ayant un taux d'acide urique élevé ou présentant un risque de SLT. Leur administration peut être poursuivie pendant la phase de titration de dose.
• -Analyses biologiques
• -Pré-dose: les paramètres biochimiques sanguins doivent être mesurés avant la première dose chez tous les patients, afin d'évaluer la fonction rénale et de corriger les anomalies préexistantes. Pendant la phase de titration de dose, les paramètres biochimiques sanguins doivent être réévalués avant chaque augmentation de dose.
• -Post-dose: chez les patients à risque de SLT, les paramètres biochimiques sanguins doivent être contrôlés 6 à 8 heures et 24 heures après la première dose de Venclyxto. Les anomalies électrolytiques doivent ��tre directement corrigées. La dose suivante de Venclyxto ne doit être administrée qu'après évaluation des résultats des paramètres biochimiques sanguins à 24 heures. Le même schéma de surveillance doit être suivi à l'instauration de la dose de 50 mg, puis à chaque augmentation de dose chez les patients considérés comme étant toujours à risque.
• -Hospitalisation
• -En fonction de l'évaluation par le médecin, une hospitalisation le jour de la première dose de Venclyxto peut être indiquée chez certains patients, en particulier ceux qui présentent un risque plus élevé de SLT, afin de mettre en place une prévention et une surveillance plus intensives au cours des premières 24 heures (voir «Effets indésirables»). Une hospitalisation doit être envisagée à chaque augmentation de dose, en fonction du risque réévalué.
• -Ajustements posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale
• -Un patient présentant des modifications des paramètres biochimiques sanguins évocatrices d'un SLT (au moins 2 anomalies de paramètres sanguins) ne doit pas prendre Venclyxto le lendemain. En cas de résolution dans les 24 à 48 heures suivant la dernière dose, le traitement par Venclyxto peut être repris à la même dose. En présence d'un cas clinique de SLT ou de modifications des paramètres biochimiques sanguins persistant plus de 48 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite (voir le Tableau 2). Les instructions pour la prévention du syndrome de lyse tumorale doivent être suivies lors de la reprise du traitement par le vénétoclax après une interruption due à un SLT (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus).
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités; en particulier, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 ml/min) augmente encore le risque. Une splénomégalie peut également contribuer à augmenter le risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées.
• +Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
• +Tableau 3: Mesures recommandées en prévention du SLT basées sur la masse tumorale chez les patients atteints d'une LLC
• +Masse tumorale Mesures préventives Analyses des paramètres biochimiques sanguinsc,d
• + Hydratationa Substances anti-hyperuricémiquesb Conditions et fréquence de réalisation des analyses des paramètres biochimiques sanguins
• +Faible Tous les ganglions lymphatiques < 5 cm ET NAL < 25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose
• +Augmentée Ganglions lymphatiques de 5 cm à < 10 cm OU NAL ≥25 x 109/l Orale (1,5 à 2 l) et envisager la voie intraveineuse en plus Allopurinol Ambulatoire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: chez les patients présentant une ClCr < 80 ml/min, il convient d'envisager une hospitalisation; voir ci-dessous les investigations recommandées pendant le traitement en stationnaire
• +Élevée Ganglions lymphatiques ≥10 cm OU NAL ≥25 x 109/l ET ganglions lymphatiques ≥5 cm Orale (1,5 à 2 l) et intraveineuse (150 à 200 ml/h selon la tolérance) Envisager l'allopurinol et la rasburicase si le taux d'acide urique était initialement ��levé Stationnaire ·Pour la première dose de 20 mg et 50 mg: avant l'administration de la dose, 4, 8, 12 et 24 heures Ambulatoire ·Augmentation suivante de la dose: avant l'administration de la dose, 6 à 8 heures, 24 heures
• +NAL, numération absolue des lymphocytes; ClCr, clairance de la créatinine. a Il faut demander aux patients de boire beaucoup d'eau pendant toute la phase de titration, et en commençant dès 2 jours avant la première dose. Il faut notamment demander aux patients de boire 1,5 à 2 l d'eau par jour les 2 jours précédents et le jour même de la première dose, ainsi qu'à chaque augmentation de dose consécutive. Chez les patients ne supportant pas une hydratation par voie orale, il faut employer la voie intraveineuse. b Le traitement par allopurinol ou par un inhibiteur de la xanthine oxydase doit être mis en place 2 à 3 jours avant le début du traitement par Venclyxto. c Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être contrôlés en temps réel. En cas d'anomalies des taux d'électrolytes, il faudra immédiatement mettre en place un traitement adapté. d Chez les patients présentant un risque de SLT, des analyses paramètres biochimiques sanguins doivent être réalisées à chaque augmentation de dose suivante, 6 à 8 heures puis 24 heures après l'administration.
• +
• +Leucémie myéloïde aiguë
• -Ajustements posologiques en cas d'autres toxicités
• +Ajustements posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale et d'autres toxicités
• -Le traitement par Venclyxto doit être interrompu en cas de chaque toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, de neutropénie de grade 3 avec infection ou fièvre et en cas de chaque toxicité hématologique de grade 4, à l'exception de la lymphopénie. Afin de réduire les risques d'infection liés à la neutropénie, et si ceci est cliniquement indiqué, un facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) peut être administré en concomitance avec Venclyxto. Le traitement par Venclyxto peut être repris à la même dose après résolution de la toxicité, c'est-à-dire en cas de retour au grade 1 ou à la valeur initiale (normalisation). En cas de réapparition de la toxicité ou de survenue de toute nouvelle toxicité, les recommandations de réduction de dose présentées dans le Tableau 3 doivent être suivies lors de la reprise du traitement par Venclyxto après la normalisation et un traitement par un G-CSF doit être envisagé si cliniquement indiqué. Le médecin peut considérer une réduction de dose plus importante. L'arrêt du traitement par Venclyxto doit être envisagé chez les patients nécessitant une diminution de la dose à moins de 100 mg pendant plus de 2 semaines.
• -Tableau 3: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC
• +Une interruption du traitement par Venclyxto peut être indiquée. Voir les ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicités pendant le traitement par Venclyxto aux Tableaux 4 et 5.
• +Tableau 4: Ajustement de la posologie recommandé en cas de toxicitésa pendant le traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC
• +Effet indésirable Moment de la survenue Marche à suivre
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Modifications de taux de paramètres biochimiques sanguins ou symptômes évocateurs d'un SLT À chaque incidence Ne pas administrer Venclyxto le jour suivant. Le traitement par Venclyxto peut être repris selon la même posologie si plus aucun symptôme n'est constaté ou si les valeurs se sont normalisées dans les 24 à 48 heures après la dernière dose. En cas de modification de valeurs de paramètres biochimiques sanguins dont la normalisation n'intervient qu'après 48 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite (voir Tableau 5 et «Posologie/Mode d'emploi»). À chaque survenue d'un SLT cliniqueb, il convient de reprendre le traitement après normalisation à une dose réduite (voir Tableau 5 et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicités non hématologiques
• +Toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 À la première incidence Le traitement par Venclyxto doit être interrompu. Dès que la toxicité est descendue au grade 1 ou à la valeur initiale, le traitement peut être repris selon la même posologie. Aucun ajustement de la posologie requis.
• + Lors des incidences suivantes Le traitement par Venclyxto doit être interrompu. Après que la toxicité est redescendue au grade 1 ou à la valeur initiale, le traitement par Venclyxto doit être repris selon le schéma de réduction de dose indiqué au Tableau 5. Le médecin peut envisager une réduction de dose plus importante.
• +Toxicités hématologiques
• +Neutropénie de grade 3 avec infection ou fièvre; ou toxicités hématologiques de grade 4 (sauf lymphopénie) (voir «Posologie/Mode d'emploi») À la première incidence Le traitement par Venclyxto doit être interrompu. Afin de réduire le risque d'infections associées à la neutropénie, et si ceci est cliniquement indiqué, un facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) peut être administré en concomitance avec Venclyxto. Dès que la toxicité est descendue au grade 1 ou à la valeur initiale, le traitement par Venclyxto peut être repris selon la même posologie.
• +Lors des incidences suivantes Le traitement par Venclyxto doit être interrompu. Le traitement par un G-CSF doit être considéré comme cliniquement indiqué. Après résolution de la toxicité, le traitement par Venclyxto doit être repris selon le schéma de réduction de dose recommandé indiqué au Tableau 5. Le médecin peut envisager une réduction de dose plus importante.
• +Si une réduction à une dose inférieure à 100 mg est nécessaire pendant plus de 2 semaines, il convient d'envisager un arrêt du traitement par Venclyxto. a Les effets indésirables ont été classés selon les NCI CTCAE version 4.0. b On entend par SLT un SLT biologique ayant des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques ou une mort subite et/ou des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +
• +Tableau 5: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC
• -Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 3).
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• -L'hémogramme doit être régulièrement surveillé pendant la phase de régression des cytopénies. L'ajustement posologique et l'interruption du traitement en raison de cytopénies dépendent de l'état de rémission. Le Tableau 4 décrit les directives relatives à l'ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables.
• -Tableau 4: Ajustement de la posologie recommandée en cas de toxicités pendant le traitement de la LMA par Venclyxto
• -Effet indésirable Survenue Ajustement de la posologie
• +Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 1).
• +Leucémie myéloïde aiguë
• +L'hémogramme doit être régulièrement surveillé pendant la phase de régression des cytopénies. L'ajustement posologique et l'interruption du traitement en raison de cytopénies dépendent de l'état de rémission. Le Tableau 6 décrit les directives relatives à l'ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables.
• +Tableau 6. Ajustement de la posologie recommandée en cas de toxicités pendant le traitement de la LMA par Venclyxto
• +Effet indésirable Moment de la survenue Marche à suivre
• -Grade 3 ou 4 d'une toxicité autre qu'hématologique À chaque occurrence Interrompre le traitement par Venclyxto si la toxicité ne peut être éliminée par des mesures de soutien. Après amélioration de la toxicité à un grade 1 ou à la valeur initiale, reprendre le traitement par Venclyxto avec une posologie identique.
• +Grade 3 ou 4 d'un effet indésirable autre qu'hématologique À chaque occurrence Interrompre le traitement par Venclyxto si la toxicité ne peut être éliminée par des mesures de soutien. Après amélioration de la toxicité à un grade 1 ou à la valeur initiale, reprendre le traitement par Venclyxto avec une posologie identique.
• -L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»). Chez les patients présentant une LLC, la prise concomitante de Venclyxto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). En cas de nécessité de l'utilisation d'un inhibiteur du CYP3A, on doit respecter chez tous les patients les recommandations concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses qui sont récapitulées au Tableau 5.
• +L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»). Chez les patients présentant une LLC, la prise concomitante de Venclyxto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). En cas de nécessité de l'utilisation d'un inhibiteur du CYP3A, on doit respecter chez tous les patients les recommandations concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses qui sont récapitulées au Tableau 7.
• -Tableau 5: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A
• +Tableau 7: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A
• -Avec un inhibiteur modéré du CYP3A La dose de Venclyxto doit être diminuée d'au moins 50%.
• +Avec un inhibiteur modéré du CYP3A La dose de Venclyxto doit être diminuée d'au moins 50 %.
• -Une réduction de la dose de 50% tout au long du traitement est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère; ces patients doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
• +Une réduction de la dose de 50 % tout au long du traitement est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère; ces patients doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
• -Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez les patients.
• -Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une charge tumorale plus élevée ont un risque accru de SLT en début de traitement par le vénétoclax. Le risque augmente encore lors d'une insuffisance rénale.
• -Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. L'administration doit être interrompue si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Les instructions pour la «Prévention du syndrome de lyse tumorale» doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités (en particulier, une insuffisance rénale) et la splénomégalie chez les patients atteints d'une LLC. Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents anti-hyperuricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Le traitement devra être interrompu si nécessaire. En cas de reprise du traitement, il convient de respecter les indications d'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9% des patients présentant une LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 43,7% des patients dans les études en monothérapie.
• -Chez les patients présentant une LMA, le taux des granulocytes neutrophiles a baissé comparativement à la valeur initiale chez 95% à 100% des patients lors du traitement par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée. Une nouvelle occurrence de neutropénie peut survenir au cours des cycles suivants du traitement.
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 63,9 % des patients présentant une LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 48,0 % des patients dans les études en monothérapie.
• +Chez les patients présentant une LMA, le taux des granulocytes neutrophiles a baissé comparativement à la valeur initiale chez 95 % à 100 % des patients lors du traitement par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée. Une nouvelle occurrence de neutropénie peut survenir au cours des cycles suivants du traitement.
• -Chez les patients présentant une LLC, qui ont été traités dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7% ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6% des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
• -Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez les patients présentant une LLC, des infections ont été rapportées dans 69,2% des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23,7%), la pneumonie (14,1%), la rhinopharyngite (9,6%) et les infections des voies urinaires (7,5%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (9,6%) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,5%). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
• -Chez les patients présentant une LMA qui ont été traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine (VIALE-A), des infections sont survenues avec une fréquence de 84,5%. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (34,3%), l'infection des voies aériennes supérieures (9,2%) et l'infection des voies urinaires (9,2%). Des infections graves ont été rapportées chez 57,2% des patients, s'agissant le plus fréquemment de pneumonie (23,3%) et de sepsis (15,9%). La fréquence des infections avec une issue fatale dans le cadre de l'étude VIALE-A était de 9,2%. Dans l'étude M14-358, des infections avec une issue fatale sont survenues chez 6,0% des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine et chez 6,5% des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec la décitabine.
• -Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée (VIALE-C), des infections sont survenues selon une fréquence de 64,8%. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (30,3%), le sepsis (14,8%) et l'infection des voies urinaires (7%). Des infections graves ont été rapportées chez 37,3% des patients; les plus fréquentes étant la pneumonie (19,7%) et le sepsis (2,73%). La fréquence des infections avec une issue fatale était de 14,8% dans le cadre de l'étude VIALE-C et de 7,3% dans le cadre de l'étude M14-387.
• +Chez les patients présentant une LLC, qui ont été traités dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7 % ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6 % des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
• +Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez les patients présentant une LLC, des infections ont été rapportées dans 80,4 % des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (30,7 %), la pneumonie (12,8 %), la rhinopharyngite (11,1 %) et les infections des voies urinaires (9,4 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (7,7 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,4 %). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
• +Chez les patients présentant une LMA qui ont été traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine (VIALE-A), des infections sont survenues avec une fréquence de 84,5 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (34,3 %), l'infection des voies aériennes supérieures (9,2 %) et l'infection des voies urinaires (9,2 %). Des infections graves ont été rapportées chez 57,2 % des patients, s'agissant le plus fréquemment de pneumonie (23,3 %) et de sepsis (15,9 %). La fréquence des infections avec une issue fatale dans le cadre de l'étude VIALE-A était de 9,2 %. Dans l'étude M14-358, des infections avec une issue fatale sont survenues chez 6,0 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine et chez 6,5 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec la décitabine.
• +Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée (VIALE-C), des infections sont survenues selon une fréquence de 64,8 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (30,3 %), le sepsis (14,8 %) et l'infection des voies urinaires (7 %). Des infections graves ont été rapportées chez 37,3 % des patients; les plus fréquentes étant la pneumonie (19,7 %) et le sepsis (2,73 %). La fréquence des infections avec une issue fatale était de 14,8 % dans le cadre de l'étude VIALE-C et de 7,3 % dans le cadre de l'étude M14-387.
• -Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO) chez des patients présentant une LLC, la fréquence des cancers primaires secondaires était de 10,8%, dont 6,7% étaient des cancers cutanés non mélanomateux.
• -Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez des patients présentant une LLC ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 15,3% d'entre eux, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 6% des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 2,4% des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
• -Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine dans le cadre de l'étude VIALE-A, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome basocellulaire (1,1%) et le carcinome épidermoïde (0,7%). Avec le traitement par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée dans le cadre de l'étude VIALE-C, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome épidermoïde (0,7%).
• +Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO) chez des patients présentant une LLC, la fréquence des cancers primaires secondaires était de 10,8 %, dont 6,7 % étaient des cancers cutanés non mélanomateux.
• +Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez des patients présentant une LLC ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 18,8 % d'entre eux, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 9,4 % des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 9,4 % des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
• +Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine dans le cadre de l'étude VIALE-A, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome basocellulaire (1,1 %) et le carcinome épidermoïde (0,7 %). Avec le traitement par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée dans le cadre de l'étude VIALE-C, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome épidermoïde (0,7 %).
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax de 130% et de 540% respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 140% et de 690% respectivement.
• -Comparativement à l'administration de seulement 400 mg de vénétoclax, l'utilisation concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et de vénétoclax 50 mg et 100 mg sur 7 jours chez 12 patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée a mené à une Cmax de vénétoclax augmentée de 61% et 86% respectivement. L'ASC24 du vénétoclax était augmentée de 90% et 144% respectivement.
• -On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax de 480% à 680% en moyenne.
• -Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 5. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax de 130 % et de 540 % respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 140 % et de 690 % respectivement.
• +Comparativement à l'administration de seulement 400 mg de vénétoclax, l'utilisation concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et de vénétoclax 50 mg et 100 mg sur 7 jours chez 12 patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée a mené à une Cmax de vénétoclax augmentée de 61 % et 86 % respectivement. L'ASC24 du vénétoclax était augmentée de 90 % et 144 % respectivement.
• +On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax de 480 % à 680 % en moyenne.
• +Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 5.
• +Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a mené à une augmentation de 106% de la Cmax et de 78% de l'ASC∞ du vénétoclax. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée. Si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter tout signe de toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a mené à une augmentation de 106 % de la Cmax et de 78 % de l'ASC∞ du vénétoclax. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée. Si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter tout signe de toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, à la dose de 600 mg par jour pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 42% et de 71% respectivement. L'administration concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou avec des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un moindre effet inducteur sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par Venclyxto, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir «Contre-indications»).
• +L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, à la dose de 600 mg par jour pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 42 % et de 71 % respectivement. L'administration concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou avec des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un moindre effet inducteur sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par Venclyxto, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir «Contre-indications»).
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors d'une co-administration de Venclyxto et d'azithromycine. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 12 volontaires sains, l'administration concomitante d'azithromycine à la dose de 500 mg le 1er jour, puis de 250 mg les 4 jours suivants a réduit la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 25% à 35%.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors d'une co-administration de Venclyxto et d'azithromycine. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 12 volontaires sains, l'administration concomitante d'azithromycine à la dose de 500 mg le 1er jour, puis de 250 mg les 4 jours suivants a réduit la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 25 % à 35 %.
• -Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35% et de 9% respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p. ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• +Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35 % et de 9 % respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p. ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
• -Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 528 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie, ainsi que sur l'expérience après la mise sur le marché. L'analyse de sécurité a inclus les patients d'une étude de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 334 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 207 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 130 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• -Les effets secondaires les plus fréquents (≥20%, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20%) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
• -Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2%) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto-rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient la pneumoniea (MURANO 9,3%, monothérapie 9,6%), la neutropénie fébrile (MURANO 3,6%, monothérapie 4,8%) et le SLT (MURANO 2,1%, monothérapie 1,9%).
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• -Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 622 patients atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée traités dans le cadre d'études cliniques par la combinaison de vénétoclax et d'azacitidine ou de décitabine (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-A, et d'une étude de phase I non randomisée, M14-358) ou en association avec de la cytarabine faiblement dosée (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-C et d'une étude de phase I non randomisée, M14-387).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥30% quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (71%), la neutropénie fébrile (65%), les nausées (65%), la diarrhée (61%), l'hémorragieb (58%), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (46%), la fatigue (45%), la pneumonieb (45%), les étourdissements/la syncopeb (42%), les vomissements (39%), l'hypokaliémie (35%), l'hypotension (35%), la perte d'appétit (32%) et les céphalées (32%). Les effets indésirables les plus fréquents (≥30% quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient les nausées (70%), l'hémorragieb (62%), la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (61%), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (53%), la diarrhée (50%), l'hypokaliémie (49%), la neutropénie fébrile (44%), la fatigue (43%), la perte d'appétit (37%), l'anémie/la baisse du taux d'hémoglobine (32%) et les vomissements (30%).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5% quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la neutropénie fébrile (42%), la pneumonie (29%), le sepsisb (16%), la bactériémie (16%), l'hémorragieb (9%). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5% quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient la pneumonieb (18%), la neutropénie fébrile (28%), l'hémorragieb (16%) et le sepsis (13%).
• +Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 546 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie, ainsi que sur l'expérience après la mise sur le marché. L'analyse de sécurité a inclus les patients d'une étude de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 352 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 212 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 148 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
• +Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto-rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient la pneumoniea (MURANO 9,3 %, monothérapie 9,1 %), la neutropénie fébrile (MURANO 3,6 %, monothérapie 6,0 %) et le SLT (MURANO 2,1 %, monothérapie 1,4 %).
• +Leucémie myéloïde aiguë
• +Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 622 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée traités dans le cadre d'études cliniques par la combinaison de vénétoclax et d'azacitidine ou de décitabine (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-A, et d'une étude de phase I non randomisée, M14-358) ou en association avec de la cytarabine faiblement dosée (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-C et d'une étude de phase I non randomisée, M14-387).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (71 %), la neutropénie fébrile (65 %), les nausées (65 %), la diarrhée (61 %), l'hémorragieb (58 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (46 %), la fatigue (45 %), la pneumonieb (45 %), les étourdissements/la syncopeb (42 %), les vomissements (39 %), l'hypokaliémie (35 %), l'hypotension (35 %), la perte d'appétit (32 %) et les céphalées (32 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient les nausées (70 %), l'hémorragieb (62 %), la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (61 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (53 %), la diarrhée (50 %), l'hypokaliémie (49 %), la neutropénie fébrile (44 %), la fatigue (43 %), la perte d'appétit (37 %), l'anémie/la baisse du taux d'hémoglobine (32 %) et les vomissements (30 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la neutropénie fébrile (42 %), la pneumonie (29 %), le sepsisb (16 %), la bactériémie (16 %), l'hémorragieb (9 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient la pneumonieb (18 %), la neutropénie fébrile (28 %), l'hémorragieb (16 %) et le sepsis (13 %).
• -Très fréquents: sepsisb (18,0%), pneumonieb (45,2%), infection des voies urinaires (19,4%), infection des voies respiratoires supérieures (23,7%).
• +Très fréquents: pneumonieb (45,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (30,7 %), infection des voies urinaires (19,4 %), sepsisb (18,0 %).
• -Très fréquents: neutropénie fébrile (64,5%), neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9%), thrombopénie/nombre réduit de plaquettes (71,0%), anémie/taux réduit d'hémoglobine (31,7%).
• -Fréquents: lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes.
• +Très fréquents: thrombopénie/ nombre réduit de plaquettes (71,0 %), neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9 %), neutropénie fébrile (64,5 %), anémie/taux réduit d'hémoglobine (33,5 %), lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes (11 %).
• -Très fréquents: hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (10,2%), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,4%), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3%), hypokaliémie (48,8%), perte d'appétit (36,6%).
• +Très fréquents: hypokaliémie (48,8 %), perte d'appétit (36,6 %), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,6 %), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3 %), hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (11,1 %).
• -Très fréquents: étourdissements/syncopeb (41,9%), céphalées (32,3%).
• +Très fréquents: étourdissements/syncopeb (41,9 %), céphalées (32,3 %).
• -Très fréquents: hémorragieb (62,2%), hypotension (35,5%).
• +Très fréquents: hémorragieb (62,2 %), hypotension (35,5 %).
• -Très fréquents: dyspnée (29,8%).
• +Très fréquents: dyspnée (29,8 %).
• -Très fréquents: diarrhée (60,7%), stomatite (16,1%), vomissements (38,7%), nausées (69,5%), douleurs abdominales (29,0%), constipation (15,6%).
• +Très fréquents: nausées (69,5 %), diarrhée (60,7 %), vomissements (38,7 %), douleurs abdominales (29,0 %), constipation (17,3 %), stomatite (16,1 %).
• -Très fréquents: arthralgie (19,0%).
• +Très fréquents: arthralgie (19,0 %).
• -Très fréquents: asthénie (15,5%), fatigue (45,2%).
• +Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %).
• -Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2%), perte de poids (16,7%).
• +Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %), perte de poids (16,7 %).
• -Dans l'étude MURANO, 16% des patients traités avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 8,7% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
• -Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 15% des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 12,9% des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2%) et la neutropénie fébrile (1%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie (≥3 patients) étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,7%), la neutropénie fébrile (1,2%) et la pneumonie (0,9%).
• -Dans l'étude MURANO, les effets indésirables ont entraîné une interruption de l'administration chez 71% des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une adaptation de la posologie était la neutropénie (43%).
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• +Dans l'étude MURANO, 16 % des patients traités avec la combinaison de vénétoclax et de rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 10,5 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 14,2 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,4 %), la neutropénie fébrile (1,1 %), la diarrhée (1,1 %), la fatigue (0,9 %) et la pneumonie (0,9 %).
• +Dans l'étude MURANO, les effets indésirables ont entraîné une interruption de l'administration chez 71 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une adaptation de la posologie était la neutropénie (43 %).
• +Leucémie myéloïde aiguë
• -Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24% ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25% dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2% et 72% des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1% et 68% des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 10%) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
• -Dans l'étude M14-358, 26% des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6% et 65% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5%) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
• +Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25 % dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2 % et 72 % des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1 % et 68 % des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 10 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
• +Dans l'étude M14-358, 26 % des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6 % et 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
• -Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26% ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33% dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10% et 63% des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7% et 59% dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
• +Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33 % dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10 % et 63 % des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7 % et 59 % dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (> 5 %) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
• -Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13% (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
• +Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13 % (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
• -Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 3% parmi 160 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 μmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphate > 1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• -Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3% (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1%, l'hyperphosphatémie 1% et l'hyperuricémie 1%.
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• -Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1% (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6% (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre < 25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
• -Dans l'étude M14-358 avec vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine, aucun événement de STL détecté cliniquement ou par des analyses de laboratoire n'a été rapporté. Dans l'étude M14-387, la fréquence d'occurrence de SLT était de 2,4% (2/82) dans le traitement par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée.
• +Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 2,4 % parmi 168 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 μmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphate > 1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et/ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
• +Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée MURANO, l'incidence du SLT étant de 3 % (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1 %, l'hyperphosphatémie 1 % et l'hyperuricémie 1 %.
• +Leucémie myéloïde aiguë
• +Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1 % (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6 % (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre < 25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
• +Dans l'étude M14-358 avec vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine, aucun événement de STL détecté cliniquement ou par des analyses de laboratoire n'a été rapporté. Dans l'étude M14-387, la fréquence d'occurrence de SLT était de 2,4 % (2/82) dans le traitement par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée.
• -Dans l'étude MURANO, des neutropénies de tous grades sont survenues chez 61% des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43% des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3% des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32% des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26%. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4% des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18% des infections de grade ≥3 et 21% des infections graves.
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• -Dans l'étude VIALE-A, une neutropénie de grade ≥3 a été observée chez 45% des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et azacitidine comparativement au bras placebo et azacitidine: neutropénie fébrile 42% vs 19%, infections de grade ≥3 64% vs 51% et infections graves 57% vs 44%.
• -Dans l'étude M14-358, dans le bras vénétoclax et azacitidine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 46% des patients. Dans le bras vénétoclax et décitabine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 35% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 35% des patients.
• -Dans l'étude VIALE-C, une neutropénie de grade ≥3 a été rapportée chez 53% des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et cytarabine faiblement dosée comparativement au bras placebo et cytarabine faiblement dosée: neutropénie fébrile 32% vs 29%, infections de grade ≥3 43% vs 50% et infections graves 37% vs 37%. Dans l'étude M14-387, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46% des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 45% des patients.
• +Dans l'étude MURANO, des neutropénies de tous grades sont survenues chez 61 % des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43 % des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18 % des infections de grade ≥3 et 21 % des infections graves.
• +Leucémie myéloïde aiguë
• +Dans l'étude VIALE-A, une neutropénie de grade ≥3 a été observée chez 45 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et azacitidine comparativement au bras placebo et azacitidine: neutropénie fébrile 42 % vs 19 %, infections de grade ≥3 64 % vs 51 % et infections graves 57 % vs 44 %.
• +Dans l'étude M14-358, dans le bras vénétoclax et azacitidine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 46 % des patients. Dans le bras vénétoclax et décitabine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 35 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 35 % des patients.
• +Dans l'étude VIALE-C, une neutropénie de grade ≥3 a été rapportée chez 53 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et cytarabine faiblement dosée comparativement au bras placebo et cytarabine faiblement dosée: neutropénie fébrile 32 % vs 29 %, infections de grade ≥3 43 % vs 50 % et infections graves 37 % vs 37 %. Dans l'étude M14-387, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 45 % des patients.
• -Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8% des patients étaient des hommes et 96,8% étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3% des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0% avec un analogue de la purine (dont 55% avec un régime FCR), 77,4% avec des anticorps anti-CD20 et 2% avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4% des patients et 1 pour 42,8% d'entre eux. À l'inclusion, 46,6% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6% avaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. 26,9% des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3% d'une mutation TP53, 36,5% (125/342) d'une délétion 11q et 68,3% du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83% du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5%) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5%) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95%: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95%: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3% [IC à 95%: 88,8, 96,4)] et de 67,7% [IC à 95%: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte. 7,7% des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8% des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95%: 0,25, 0,90].
• -La SSP estimée à 12 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 92,7% (IC à 95%: 89,1; 96,4) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 72,5% (IC à 95%: 65,9; 79,1). La SSP estimée à 24 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 84,9% (IC à 95%: 79,1; 90,6) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 36,3% (IC à 95%: 28,5; 44,0).
• -Dans le cadre d'une analyse d'efficacité actualisée incluant tous les patients hors traitement (fin de la collecte des données le 8 mai 2018 et durée de suivi médiane de 36 mois), la SSP estimée à 36 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 71,4% [IC à 95%: 64,8; 78,1] et dans le groupe bendamustine + rituximab de 15,2% [IC à 95%: 9,1; 21].
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95%: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• +Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8 % des patients étaient des hommes et 96,8 % étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3 % des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0 % avec un analogue de la purine (dont 55 % avec un régime FCR), 77,4 % avec des anticorps anti-CD20 et 2 % avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4 % des patients et 1 pour 42,8 % d'entre eux. À l'inclusion, 46,6 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6 % avaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. 26,9 % des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3 % d'une mutation TP53, 36,5 % (125/342) d'une délétion 11q et 68,3 % du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11, 0,25]; P < 0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois [IC à 95 %: 15,5, 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % [IC à 95 %: 88,8, 96,4)] et de 67,7 % [IC à 95 %: 60,6, 74,2] dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte. 7,7 % des patients du bras vénétoclax + rituximab et 13,8 % des patients du bras bendamustine + rituximab étaient décédés [hazard ratio: 0,48, IC à 95 %: 0,25, 0,90].
• +La SSP estimée à 12 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 92,7 % (IC à 95 %: 89,1; 96,4) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 72,5 % (IC à 95 %: 65,9; 79,1). La SSP estimée à 24 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 84,9 % (IC à 95 %: 79,1; 90,6) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 36,3 % (IC à 95 %: 28,5; 44,0).
• +Dans le cadre d'une analyse d'efficacité actualisée incluant tous les patients hors traitement (fin de la collecte des données le 8 mai 2018 et durée de suivi médiane de 36 mois), la SSP estimée à 36 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 71,4 % [IC à 95 %: 64,8; 78,1] et dans le groupe bendamustine + rituximab de 15,2 % [IC à 95 %: 9,1; 21].
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13-0,28]; P < 0,0001).
• -L'étude a inclus 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (39 après échec de l'ibrutinib et 9 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). Ces 48 patients présentaient les caractéristiques démographiques initiales suivantes: leur âge médian était de 66,5 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69% étaient de sexe masculin et 92% étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,3 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 35). À l'inclusion, 44% des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 31% présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 65% de ces patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 71% un agent alkylant, dont la bendamustine (29%); 86% étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• +L'étude a inclus 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (39 après échec de l'ibrutinib et 9 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). Ces 48 patients présentaient les caractéristiques démographiques initiales suivantes: leur âge médian était de 66,5 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,3 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 35). À l'inclusion, 44 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 31 % présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 65 % de ces patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 71 % un agent alkylant, dont la bendamustine (29 %); 86 % étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
• -Les données cumulatives d'efficacité de 48 patients porteurs d'une délétion 17p et/ou d'une mutation TP53, qui étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (ibrutinib: 39; idélalisib: 9) après le traitement par Venclyxto sont présentées avec une date butoir du recueil des données fixée au 31 janvier 2017. Le TRG était de 77% (IC à 95%: 62,7 à 88,0), tous ont présenté une rémission partielle. L'estimation de la survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 85% (IC à 95%: 71,0 à 92,6). La durée médiane jusqu'à la première réponse au traitement était de 2,4 mois (extrêmes: 1,0-5,5 mois). Les valeurs médianes de SSP et de DR (durée de la réponse) n'ont pas été atteintes après un suivi médian d'environ 10,5 mois.
• -Leucémie myéloblastique aiguë
• +Les données cumulatives d'efficacité de 48 patients porteurs d'une délétion 17p et/ou d'une mutation TP53, qui étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (ibrutinib: 39; idélalisib: 9) après le traitement par Venclyxto sont présentées avec une date butoir du recueil des données fixée au 31 janvier 2017. Le TRG était de 77 % (IC à 95 %: 62,7 à 88,0), tous ont présenté une rémission partielle. L'estimation de la survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 85 % (IC à 95 %: 71,0 à 92,6). La durée médiane jusqu'à la première réponse au traitement était de 2,4 mois (extrêmes: 1,0-5,5 mois). Les valeurs médianes de SSP et de DR (durée de la réponse) n'ont pas été atteintes après un suivi médian d'environ 10,5 mois.
• +Leucémie myéloïde aiguë
• -Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-A ont reçu aux jours 1 à 28 Venclyxto 400 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale en même temps que de l'azacitidine 75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée, aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la phase de titration de la dose, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés en vue de leur surveillance. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5% avec une cytopénie après le premier cycle, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥50 × 103/μL. Le traitement par azacitidine a été repris le jour même, comme le traitement par Venclyxto ou placebo après l'interruption. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• -Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76% étaient d'origine caucasienne, 60% étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55% des patients, 2 pour 40% et 3 pour 5% d'entre eux. 75% des patients présentaient une LMA de novo et 25% une LMA secondaire. À l'inclusion, 29% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse < 30%, 22% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30% – < 50% et 49% d'entre eux un nombre ≥50%. 63% des patients, respectivement 37% des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21% (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24% (89/372), 9% (34/372) avec IDH1; 16% (58/372) avec IDH2, 16% (51/314) avec FLT3 et 18% (44/249) avec NPM1.
• +Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-A ont reçu aux jours 1 à 28 Venclyxto 400 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale en même temps que de l'azacitidine 75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée, aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la phase de titration de la dose, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés en vue de leur surveillance. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5 % avec une cytopénie après le premier cycle, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥50 × 103/μL. Le traitement par azacitidine a été repris le jour même, comme le traitement par Venclyxto ou placebo après l'interruption. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76 % étaient d'origine caucasienne, 60 % étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 % d'entre eux. 75 % des patients présentaient une LMA de novo et 25 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse < 30 %, 22 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – < 50 % et 49 % d'entre eux un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 37 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec IDH1; 16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3 et 18 % (44/249) avec NPM1.
• -Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34% du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95%: 0,52;0,85] P < 0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95%: 11,9;18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95%: 7,4;12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65% (IC à 95%: 57;73; N = 147, p < 0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25% (IC à 95%: 16;36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
• -D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37% vs 18%; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69% vs 50%; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60% vs 35%; P < 0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,50; 0,80]; P < 0,001).
• +Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34 % du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95 %: 0,52;0,85] P < 0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95 %: 11,9;18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95 %: 7,4;12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65 % (IC à 95 %: 57;73; N = 147, p < 0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25 % (IC à 95 %: 16;36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
• +D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37 % vs 18 %; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69 % vs 50 %; P < 0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60 % vs 35 %; P < 0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95 %: 0,50; 0,80]; P < 0,001).
• -L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85% étaient d'origine caucasienne, 61% étaient des hommes et 69% avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71% (IC à 95%: 61;81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95%: 11,3;24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87% étaient d'origine caucasienne, 48% étaient des hommes et 87% avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74% (IC à 95%: 55;88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95%: 9,1;27,8 mois).
• +L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85 % étaient d'origine caucasienne, 61 % étaient des hommes et 69 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71 % (IC à 95 %: 61;81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,3;24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87 % étaient d'origine caucasienne, 48 % étaient des hommes et 87 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74 % (IC à 95 %: 55;88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95 %: 9,1;27,8 mois).
• -Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-C ont reçu du Venclyxto 600 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 28 en association avec de la cytarabine faiblement dosée 20 mg/m² une fois par jour par voie sous-cutanée aux jours 1 à 10. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5%, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥25 × 103/μL. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• -Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55% étaient des hommes, 71% étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51% des patients, 2 pour 42% et 3 pour 7% d'entre eux. 62% des patients présentaient une LMA de novo et 38% une LMA secondaire. À l'inclusion, 27% des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30% – < 50% et 44% un nombre ≥50%. 63% des patients, respectivement 32% des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19% (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20% (33), 18% (29) avec FLT3 et 15% (25) avec NPM1.
• -Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95%: 5,6;10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95%: 3,1;8,8) (HR: 0,75 (IC à 95%: 0,52;1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48% (IC à 95%; 39;56; N = 143) et 13% (IC à 95%; 6;24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
• +Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-C ont reçu du Venclyxto 600 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 28 en association avec de la cytarabine faiblement dosée 20 mg/m² une fois par jour par voie sous-cutanée aux jours 1 à 10. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de la moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5 %, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥25 × 103/μL. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55 % étaient des hommes, 71 % étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51 % des patients, 2 pour 42 % et 3 pour 7 % d'entre eux. 62 % des patients présentaient une LMA de novo et 38 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 27 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – < 50 % et 44 % un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 32 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19 % (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20 % (33), 18 % (29) avec FLT3 et 15 % (25) avec NPM1.
• +Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95 %: 5,6;10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95 %: 3,1;8,8) (HR: 0,75 (IC à 95 %: 0,52;1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48 % (IC à 95 %; 39;56; N = 143) et 13 % (IC à 95 %; 6;24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
• -Parmi les 194 patients porteurs d'une LLC précédemment traités qui avaient reçu du vénétoclax en association avec du rituximab, 50% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Parmi les 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et inclus dans l'évaluation de l'efficacité de l'étude M14-032, 63% (30/48) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation de l'innocuité dans les 3 études en ouvert en monothérapie, 57% (168/296) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Parmi les 283 patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-A (bras Venclyxto + azacitidine), 96% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 60% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 84 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de l'azacitidine dans le cadre de l'étude M14-358, 96% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 50% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 31 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de la décitabine dans le cadre de l'étude M14-358, 100% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 26% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 142 patients qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-C (bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée), 92% d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 57% d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +Parmi les 194 patients porteurs d'une LLC précédemment traités qui avaient reçu du vénétoclax en association avec du rituximab, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Parmi les 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et inclus dans l'évaluation de l'efficacité de l'étude M14-032, 63 % (30/48) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation de l'innocuité dans les 3 études en ouvert en monothérapie, 57 % (168/296) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Parmi les 283 patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-A (bras Venclyxto + azacitidine), 96 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 60 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 84 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de l'azacitidine dans le cadre de l'étude M14-358, 96 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 50 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 31 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de la décitabine dans le cadre de l'étude M14-358, 100 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 26 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 142 patients qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-C (bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée), 92 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 57 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus.
• -Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant < 0,01% aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• +Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant < 0,01 % aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
• -Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
• +Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la Pgp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
• -Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, > 99,9% de la dose ont été excrétés dans les fèces et < 0,1% de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8% de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• +Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, > 99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et < 0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
• -66235 (Swissmedic).
• +66235 (Swissmedic)
• -AbbVie AG, 6330 Cham.
• +AbbVie AG, 6330 Cham
• -Octobre 2020.
• +Décembre 2020