• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Follitropinum alfa (r-FSH aus gentechnisch veränderten CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Mannitolum, Polysorbatum 20, Antiox.: L-Methioninum 0.5 mg/ml; Conserv.: Alcohol benzylicus 10.0 mg/ml, Conserv.: Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung in einer Patrone für die Anwendung mit einem Pen.
• -Ovaleap liegt als wässrige Lösung mit einer Konzentration von 44 Mikrogramm Protein (Follitropin)/ml vor, was einer Stärke von 600 IE/ml entspricht.
• -Ovaleap 300 IE/0,5 ml (22 Mikrogramm/0,5 ml)
• -Eine Patrone enthält 22 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 0,5 ml, entsprechend 300 IE.
• -Ovaleap 450 IE/0,75 ml (33 Mikrogramm/0,75 ml)
• -Eine Patrone enthält 33 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 0,75 ml, entsprechend 450 IE.
• -Ovaleap 900 IE/1,5 ml (66 Mikrogramm/1,5 ml)
• -Eine Patrone enthält 66 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 1,5 ml, entsprechend 900 IE.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bei Frauen
• -a) Eine Behandlung mit Ovaleap mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhö oder eine Amenorrhö aufweisen.
• -Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.
• -Viele dieser Patientinnen weisen ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) auf. Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.
• -b) Ovaleap ist indiziert zu einer gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-Vitro-Fertilisation (IVF), intratubarer Gametentransfer oder intratubarer Zygotentransfer.
• -c) Ovaleap wird zusammen mit einer Zubereitung aus luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.
• -Bei Männern
• -Ovaleap wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin zur Stimulierung der Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus leiden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Eine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.
• -Eine Behandlung mit Ovaleap soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Art der Verabreichung
• -Die Ovaleap Patrone ist ausschliesslich für die Anwendung mit dem Ovaleap Pen bestimmt, der separat erhältlich ist. Hinweise zur Anwendung mit dem Ovaleap Pen siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» und beiliegende Gebrauchsinformation.
• -Ovaleap wird durch subkutane Injektion verabreicht.
• -Nur solche Patienten sollten sich Ovaleap selbst verabreichen, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.
• -Die speziellen Instruktionen zur Anwendung des gebrauchsfertigen Pens sind während der Schulung zur Selbstapplikation besonders hervorzuheben.
• -Die erste Injektion von Ovaleap muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• -Dosierung bei der Frau
• -Klinische Vergleichsstudien haben gezeigt, dass die Patientinnen mit rekombinantem FSH (r-FSH) im Vergleich zu urinärem FSH (u-FSH) durchschnittlich eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer benötigen. Deshalb wird empfohlen, eine niedrigere Dosis von Ovaleap zu wählen als für u-FSH.
• -a) Frauen mit Oligo- oder Amenorrhö aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
• -Das Ziel der Behandlung mit Ovaleap ist die Entwicklung eines einzigen reifen Graaf'schen Follikels zur Freisetzung einer Eizelle nach Anwendung von hCG.
• -Ovaleap kann täglich injiziert werden.
• -Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.
• -Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und vom Östrogenspiegel im Serum.
• -Einzig die Sonographie liefert zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
• -Im Allgemeinen beginnt die Therapie mit 75–150 IE Ovaleap täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen um 37,5 IE (bis zu 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder erniedrigt werden, um eine genügende, jedoch nicht exzessive ovarielle Reaktion zu erzielen (Östrogenspiegel im Serum: 1,1–2,9 nMol/l = 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% in 2–3 Tagen; Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm). Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
• -Spricht eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie an, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden.
• -Sobald eine optimale ovarielle Reaktion erreicht ist, wird 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap Injektion hCG in einer einmaligen Dosis (250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE urinäres hCG) verabreicht. Der Patientin und ihrem Partner sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• -Alternativ dazu kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• -Bei exzessiver ovarieller Reaktion muss die Behandlung abgebrochen und auf die hCG-Gabe verzichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im nächsten Zyklus sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
• -b) Frauen, die sich einer Superovulation im Rahmen einer In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen unterziehen
• -Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150–225 IE Ovaleap täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 IE täglich). In der Regel wird eine adäquate Follikelreifung nach durchschnittlich 10 Tagen erreicht (zwischen 5 und 20 Tagen).
• -Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Östrogenspiegel im Serum und mittels Sonographie der Ovarien kontrolliert. Einzig die Sonographie liefert zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
• -Um die Endreifung des Follikels zu induzieren und die Ovulation auszulösen, wird hCG in einer Dosis von 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE urinäres hCG einmalig 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap Injektion verabreicht.
• -Eine Downregulierung mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten wird häufig zur Unterdrückung des endogenen LH-Peaks und zur Kontrolle einer tonisch erhöhten LH-Sekretion angewendet.
• -In dem am häufigsten angewandten Therapieschema wird mit der Gabe von Ovaleap etwa zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einem Agonisten begonnen. Die Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise täglich 150–225 IE Ovaleap subkutan verabreicht. Anschliessend wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.
• -Wird ein Antagonisten-Schema angewendet, beginnt die Downregulierung am 5. oder 6. Tag der Ovarialstimulierung mit Ovaleap und soll bis zum Abend vor oder am Tag der Ovulation fortgeführt werden.
• -c) Frauen mit Anovulation aufgrund eines schweren LH- und FSH-Mangels
• -Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Ziel der Anwendung von Ovaleap in Verbindung mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf'schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird. Ovaleap muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhö leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
• -Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und Messungen s Östrogenspiegels angepasst werden. Ãœblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
• -In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf r-FSH erhöht wird, wenn Follitropin alfa zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
• -Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelreifung zu erzielen.
• -Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Lutropin alfa als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.
• -Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Ovaleap und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• -Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• -Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.
• -Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.
• -Dosierung beim Mann
• -Die Behandlung soll durch einen Arzt eingeleitet werden, der in Andrologie spezialisiert ist.
• -Um eine zufriedenstellende Virilisierung zu erreichen, muss eine Behandlung mit hCG vorausgehen.
• -Ovaleap soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit noch nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung bis zu 18 Monaten erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Follitropin alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Ovaleap bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ovaleap bei älteren Patienten wurde nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ovaleap bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (r-FSH) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.
• -Bei Frauen
• -·Schwangerschaft; Stillzeit;
• -·Ovarialvergrösserungen oder Ovarial-Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen;
• -·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• -·gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache;
• -·unbehandelte Endokrinopathie der Schilddrüse oder der Nebenniere.
• -Ovaleap darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann. Dies gilt z.B, wenn folgende Situationen vorliegen:
• -Bei Frauen
• -·Erhöhte Plasma-FSH Werte, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz hindeuten;
• -·Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• -·Uterusmyome, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.
• -Bei Männern
• -·Primäre testikuläre Insuffizienz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ovaleap darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
• -Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Ãœberwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Ovaleap die Ãœberwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Östradiolspiegel im Serum.
• -Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden. Die speziellen Instruktionen zur Anwendung des Ovaleap Pens sind während der Schulung zur Selbstapplikation besonders hervorzuheben (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Die Reaktion verschiedener Patientinnen auf die FSH-Verabreichung kann zu einem gewissen Grad variieren bis hin zu einer mangelhaften Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen.
• -Es sollte bei Männern wie Frauen jeweils die in Bezug auf das Behandlungsziel geringste wirksame Dosis verwendet werden.
• -Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden allergischen bzw. anaphylaktischen Reaktionen wurden nach vorausgehenden leichten allergischen Reaktionen und/oder nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen sowie nach Erstinjektion beobachtet.
• -Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Ovaleap engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
• -Ovaleap darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Behandlung bei Frauen
• -Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie sowie auf Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.
• -Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
• -Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulation der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
• -Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.
• -Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
• -Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten
• -Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Ãœbelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.
• -Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach zwei bis drei Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
• -Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• -Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z.B. Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt.
• -Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Ãœberwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
• -Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel im Serum empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Östradiolspiegeln im Serum von mehr als 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von Ovaleap in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn Östradiolspiegel im Serum von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Östradiolspiegel im Serum höher ist als 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
• -Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Ãœberwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Östradiolspiegel im Serum) das Risiko eines OHSS reduziert.
• -Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
• -Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• -Sollten unter der Behandlung mit Ovaleap die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Ovaleap sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht werden.
• -Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.
• -Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.
• -Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Ãœberwachung der Patientin ausreichend.
• -Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
• -Mehrlingsschwangerschaften
• -Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Ovaleap unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Ãœberwachung der ovariellen Response empfohlen.
• -Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
• -Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
• -Ektopische Schwangerschaften
• -Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.
• -Fehlgeburten
• -Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei der Durchschnittsbevölkerung.
• -Kongenitale Missbildungen
• -Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
• -Neoplasmen
• -Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
• -Behandlung bei Männern
• -Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa / hCG nicht an (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung eine Spermauntersuchung durchzuführen, um den Behandlungsverlauf zu verfolgen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen von Follitropin alfa mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ovaleap zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zur Ovulationsstimulierung verwendet werden (z.B. hCG, Clomifencitrat), kann die follikuläre Reaktion verstärkt werden, wohingegen bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von Ovaleap erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Ovaleap ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von rekombinantem FSH auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine bestimmte teratogene Wirkung berichtet. In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
• -Es ist nicht bekannt, ob r-FSH in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Ovaleap ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nebenwirkungen nach Häufigkeit
• -Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
• -Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100–<1/10; gelegentlich: ≥1/1'000–<1/100; selten: ≥1/10'000–<1/1'000; sehr selten: <1/10'000.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Behandlung sowohl von Frauen als auch von Männern auftreten
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr selten: Verschlechterung eines vorbestehenden Asthmas.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (23%; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).
• -Behandlung von Frauen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,4%).
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Thromboembolien.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr häufig: Ovarialzysten (15%).
• -Häufig: Unterleibsschmerzen, leichtes bis mässiges OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Schweres OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Ovarialtorsion (als Komplikation eines schweren OHSS).
• -Behandlung von Männern
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Akne.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Gynäkomastie, Varikozele.
• -Ãœberdosierung
• -Die Auswirkungen einer Ãœberdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt. Man kann aber annehmen, dass es dadurch zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G03GA05
• -Ovaleap besteht aus gentechnologisch hergestelltem follikelstimulierendem Hormon (r-FSH), das von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem r-FSH in der Entwicklung reifer Graaf'scher Follikel.
• -In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-Spiegel im Serum von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
• -Bei Patientinnen mit supprimierter endogener Gonadotropinsekretion führte die Verabreichung von Follitropin alfa zu einer Stimulation der Follikelentwicklung und Steroidbildung, obwohl die LH-Werte nicht messbar waren.
• -Bei Männern mit FSH-Mangel wird bei gleichzeitiger Gabe von Follitropin alfa und hCG über mindestens 4 Monate die Spermatogenese induziert.
• -Klinische Studien mit Ovaleap
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Ovaleap in der multifollikulären Stimulation wurden in einer randomisierten, Assessor-verblindeten Studie an n=299 Patientinnen im Alter von 19-38 Jahren im Vergleich zum Referenzpräparat Gonal-f® untersucht. Für den primären Endpunkt, die Zahl der gewonnenen Oozyten, konnte dabei Aequivalenz zum Referenzpräparat gezeigt werden (unter Ovaleap 12.2±6.8, unter dem Referenzpräparat 12.0±6.8 Oozyten, bei einem vordefinierten Aequivalenzkriterium von ±3 Oozyten).
• -Als Haupt-Sekundärendpunkt der Studie war die Schwangerschaftsrate 12 Wochen nach Embryotransfer definiert, wobei die Studie allerdings nicht für die Erkennung von Unterschieden in den Schwangerschaftsraten gepowert war. Diese Rate (bezogen auf die Gesamtzahl aller Frauen mit erfolgtem Embryotransfer) lag unter Ovaleap bei 29.8%, unter dem Referenzpräparat bei 36.6% (nicht signifikant).
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Follitropinum alfa (r-FSH, produite dans les cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] génétiquement modifiées).
• +Excipients: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Mannitolum, Polysorbatum 20, Antiox.: L-Methioninum 0.5 mg/ml; Conserv.: Alcohol benzylicus 10.0 mg/ml, Conserv.: Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable dans une cartouche pour utilisation avec un stylo.
• +Ovaleap existe comme solution aqueuse avec une concentration de 44 microgrammes de protéine (follitropine)/ml, correspondant à une concentration de 600 UI/ml.
• +Ovaleap 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml)
• +Une cartouche contient 22 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0.5 ml, équivalent à 300 UI.
• +Ovaleap 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml)
• +Une cartouche contient 33 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0.75 ml, équivalent à 450 UI.
• +Ovaleap 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml)
• +Une cartouche contient 66 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 1.5 ml, équivalent à 900 UI.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Chez les femmes
• +a) Un traitement par Ovaleap suivi du déclenchement de l'ovulation par une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l'ovulation chez les femmes atteintes d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
• +Ces femmes sont classées dans le groupe II de l'OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme traitement primaire. Elles présentent une production endogène d'Å“strogènes et elles ont de ce fait des règles, soit spontanément soit après l'administration de gestagènes.
• +Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l'OMS.
• +b) Ovaleap est indiqué pour stimuler de façon ciblée la croissance folliculaire multiple chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d'embryons.
• +c) Ovaleap, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est utilisé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave de LH et FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l.
• +Chez l'homme
• +Ovaleap est utilisé en association avec la gonadotrophine chorionique humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité.
• +Un traitement par Ovaleap ne doit être initié qu'après une exclusion soigneuse de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique et andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Mode d'administration
• +La cartouche d'Ovaleap est exclusivement destinée à l'utilisation avec l'Ovaleap Pen, disponible séparément. Pour toute remarque concernant l'utilisation avec l'Ovaleap Pen, voir la rubrique «Remarques particulières» ainsi que le mode d'emploi joint.
• +Ovaleap est administré par injection sous-cutanée.
• +L'auto-injection d'Ovaleap ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés correctement et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
• +Durant la formation des patients à l'auto-administration, une attention particulière sera apportée aux instructions spécifiques pour l'utilisation du stylo prérempli.
• +La première injection d'Ovaleap devra être faite sous surveillance médicale directe.
• +Dosage chez la femme
• +Des études cliniques comparatives ont montré qu'en moyenne, avec la FSH recombinante (r-FSH), les patientes ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire (uFSH). Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale d'Ovaleap inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.
• +a) Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (Groupe II, classification OMS)
• +L'objectif du traitement par Ovaleap est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l'ovule sera libéré après l'administration d'hCG.
• +Ovaleap peut être injecté quotidiennement.
• +Chez les patientes réglées, le traitement devrait commencer au cours des 7 premiers jours du cycle menstruel.
• +Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mesurée par sonographie et du taux sérique d'Å“strogènes.
• +Seule la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• +En général, le traitement commence par 75 à 150 UI d'Ovaleap par jour. Cette dose devrait être augmentée ou diminuée de 37.5 UI (jusqu'à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours afin d'obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sérique d'Å“strogènes: 1.1 à 2.9 nmol/l = 300–800 pg/ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.
• +Si la patiente ne répond pas au traitement après 4 semaines de traitement, ce cycle de traitement doit être interrompu.
• +Dès qu'une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d'hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG d'origine urinaire) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d'avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
• +En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l'administration d'hCG (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.
• +b) Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d'une fécondation in vitro (FIV) ou d'autres programmes de procréation médicalement assistée
• +Le traitement en voie d'une superovulation commence au 2e ou au 3e jour du cycle par l'administration de 150 à 225 UI d'Ovaleap par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à un développement folliculaire suffisant en ajustant la dose (jusqu'à 450 IU/jour au maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En général, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).
• +Une maturation folliculaire suffisante est contrôlée sur la base des taux sériques d'Å“strogènes et grâce à une échographie des ovaires. Seule la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• +Pour induire la maturation finale du follicule et déclencher l'ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap.
• +Une régulation négative hypophysaire par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l'augmentation tonique de la sécrétion de LH.
• +Dans le schéma thérapeutique le plus courant, on commence par l'administration d'Ovaleap environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre 150 à 225 UI d'Ovaleap par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.
• +Si un schéma d'antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5e ou 6e jour de la stimulation ovarienne par Ovaleap et doit continuer jusqu'au soir avant ou jusqu'au jour de l'ovulation.
• +c) Patientes anovulatoires en raison d'un déficit grave de LH et FSH
• +Chez les femmes présentant un déficit de LH et FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l'objectif de l'utilisation d'Ovaleap en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Ovaleap doit être administré par injections sous-cutanées quotidiennes, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'Å“strogènes, le traitement peut être initié à tout moment du cycle.
• +Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicule et les mesures du taux d'Å“strogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.
• +Des essais cliniques ont prouvé que l'utilisation concomitante de follitropine alfa et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à la r-FSH. Si une augmentation de la dose de FSH s'annonce, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa.
• +Des études cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu'à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.
• +Si la patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle devra être interrompu et le traitement devra reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de lutropine alfa supérieure à celle du cycle précédent.
• +Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5'000 à 10'000 UI d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap et de lutropine alfa. On recommande alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.
• +Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
• +Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.
• +En cas de réponse excessive le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle précédent.
• +Dosage chez l'homme
• +Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie.
• +Un prétraitement par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisante.
• +Ovaleap doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en association avec l'hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n'est pas encore atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L'expérience clinique actuelle montre qu'un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.
• +Recommandations spéciales pour la posologie
• +Enfants et les adolescents
• +La follitropine alfa n'a pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi Ovaleap ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Ovaleap chez les patients âgés n'ont pas été étudiées. Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques d'Ovaleap n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. C'est pourquoi on ne peut pas faire des recommandations posologiques.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue au principe actif (r-FSH) ou à l'un des excipients selon composition.
• +·Tumeurs hypothalamique ou hypophysaire.
• +Chez les femmes
• +·Grossesse; allaitement;
• +·hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;
• +·carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
• +·saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
• +·endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.
• +Ovaleap ne doit pas être utilisé lorsqu'il est à prévoir que l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Cela est par exemple le cas dans les situations suivantes:
• +Chez les femmes
• +·Un taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire;
• +·des malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible;
• +·myome utérin rendant une grossesse impossible.
• +Chez l'homme
• +·Insuffisance testiculaire primaire.
• +Mises en garde et précautions
• +Ovaleap ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.
• +Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriées. Chez les femmes, une utilisation sûre et efficace d'Ovaleap nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie seul ou, de préférence, en association avec les mesures régulières des taux sériques d'estradiol.
• +Le site d'injection doit être changé quotidiennement. Durant la formation à l'auto-administration, une attention particulière doit être apportée aux instructions spécifiques à l'utilisation d'Ovaleap Pen (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +La réponse à l'administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d'une patiente à l'autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse insuffisante à la FSH.
• +Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.
• +De cas très rares de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observées après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.
• +Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Ovaleap. Le traitement doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes.
• +Ovaleap ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
• +Traitement chez les femmes
• +Avant de commencer le traitement, les raisons de l'infertilité du couple doivent être précisément établies et d'éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l'hypophyse et de l'hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquent.
• +Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
• +Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d'une stimulation ovarienne contrôlée. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.
• +Très souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7e et le 10e jour suivant le traitement.
• +Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.
• +Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité
• +Un SHO léger s'accompagne de douleur abdominale et d'une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausées, vomissements, signes d'ascite (mis en évidence par sonographie) et une nette hypertrophie ovarienne.
• +Les SHO d'intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).
• +Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO sévère (env. 1%): douleur abdominale, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
• +Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural et détresse respiratoire aiguë. Des complications telles qu'une torsion ovarienne ou un accident thromboembolique (p. ex.: embolie pulmonaire, apoplexie ou infarctus du myocarde) peuvent survenir dans de rares cas lors de SHO sévère.
• +Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG.
• +Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d'estradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sérique d'estradiol >900 pg/ml (3300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l'emploi d'Ovaleap en reproduction médicalement assistée, le risque de SHO est accru pour un taux sérique d'estradiol >3000 pg/ml (11'000 pmol/l) et 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) et qu'il y a un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit pas être administrée.
• +Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l'on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d'estradiol).
• +Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d'hyperstimulation est plus élevé en raison d'une réaction excessive aux Å“strogènes et d'un développement multifolliculaire. L'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation peut réduire la fréquence d'un SHO.
• +Avant l'administration de hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
• +Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par Ovaleap, un examen médical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par Ovaleap doit dans ce cas être interrompu et l'hCG ne doit pas être administrée.
• +Un SHO peut s'aggraver et se prolonger en cas de grossesse.
• +De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la grossesse survient en même temps qu'un SHO.
• +En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.
• +En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquement. Il faut particulièrement veiller à un équilibre hydro-électrolytique.
• +Grossesses multiples
• +Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumise à une induction de l'ovulation avec Ovaleap. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
• +Chez les patientes qui se préparent à une reproduction médicalement assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.
• +Les patientes doivent être informées des risques éventuels de grossesses multiples avant le début du traitement.
• +Grossesses ectopiques
• +Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La fréquence d'une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.
• +Fausse-couche
• +La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation assistée que dans la population générale.
• +Malformations congénitales
• +La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après utilisation de technique de procréation assistée qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences en termes de caractéristiques parentales (p. ex.: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.
• +Accidents thromboemboliques
• +Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, le traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.). Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d'accidents thromboemboliques.
• +Néoplasmes
• +Des néoplasmes des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après lancement sur le marché. Il n'a pas été établi jusqu'à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d'apparition de ces tumeurs chez les femmes stériles.
• +Traitement chez l'homme
• +Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par follitropine alfa / hCG (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé de procéder à une analyse de sperme 4 à 6 mois après le début du traitement pour évaluer la réponse.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu'à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre la follitropine alfa et d'autres médicaments n'a été observée.
• +L'utilisation concomitante d'Ovaleap avec d'autres médicaments employés pour induire l'ovulation (p. ex.: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son utilisation concomitante avec des agonistes ou antagonistes de la GnRH pour induire une régulation négative hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée d'Ovaleap afin d'obtenir une réaction ovarienne adéquate.
• +Grossesse/Allaitement
• +Ovaleap est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d'exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet particulier de malformation n'a été rapporté. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal.
• +On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l'enfant. En conséquence, Ovaleap est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Effets indésirables à la fréquence
• +Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:
• +Très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100–<1/10; occasionnel: ≥1/1'000–<1/100; rare: ≥1/10'000–<1/1'000; très rare: <1/10'000.
• +Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi bien chez les femmes que chez les hommes
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare: Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions anaphylactiques et choc.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rare: Aggravation d'un asthme préexistant.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Réaction légère à sévère au site d'injection (23%; p.ex. erythèmes, Å“dème, douleurs ou hématome).
• +Traitement chez les femmes
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: Maux de tête (25.4%).
• +Affections vasculaires
• +Rare: Thromboembolies.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: Douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements, diarrhée.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquent: Kystes ovariens (15%).
• +Fréquent: Douleur au niveau du bas-ventre, SHO d'intensité légère à modérée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: SHO sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: Torsion ovarienne (complication d'un SHO sévère).
• +Traitement chez les hommes
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: Prise de poids.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: Acné.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: Gynécomastie, varicocèle.
• +Surdosage
• +Les effets d'un surdosage avec la follitropine alfa ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G03GA05
• +Ovaleap contient l'hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l'effet principal d'une administration parentérale de r-FSH est le développement de follicules de Graaf matures.
• +Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1.2 UI/l (déterminés par un laboratoire central). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour la mesure de LH.
• +Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l'administration de la follitropine alfa a entraîné la stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïdogénèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.
• +Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l'administration concomitante de la follitropine alfa et d'hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.
• +Études cliniques avec Ovaleap
• +L'efficacité et la sécurité d'Ovaleap dans la stimulation multifolliculaire ont été examinées dans une étude randomisée, d'évaluation en aveugle, portant sur n=299 patientes de 19 à 38 ans, par comparaison avec la préparation de référence Gonal-f®. Pour le critère d'évaluation primaire, le nombre d'ovocytes acquis, l'équivalence à la préparation de référence a pu être démontrée (12.2±6.8 ovocytes sous Ovaleap et 12.0±6.8 ovocytes sous la préparation de référence, avec utilisation d'un critère d'équivalence prédéfini de ±3 ovocytes).
• +Le critère d'évaluation secondaire principal de l'étude était défini comme le taux de grossesses 12 semaines après le transfert d'embryon. L'étude n'était toutefois pas conçue pour une identification des différences entre les taux de grossesses. Ce taux (se rapportant au nombre total des femmes ayant eu un transfert d'embryon) était de 29.8% sous Ovaleap et de 36.6% sous la préparation de référence (différence non significative).
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 70%.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Follitropin alfa wird der Steady-State mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 3 nach 3 bis 4 Tagen erreicht.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
• +Après administration répétée de la follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint après 3–4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.
• -Nach intravenöser Verabreichung wird Follitropin alfa in den extrazellulären Flüssigkeiten mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 Liter.
• -Metabolismus
• -Rekombinantes FSH wird auf dieselbe Weise metabolisiert wie humanes FSH. Spezifische Studien zur Metabolisierung von Follitropin alfa wurden jedoch nicht durchgeführt.
• -Elimination
• -Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 24 Stunden. Nur ein Achtel der verabreichten Dosis von Follitropin alfa wird mit dem Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Die Studien mit Ovaleap wurden durchgeführt ohne zusätzliche sicherheitsrelevante Befunde.
• -Studien zur Mutagenität blieben ohne Befunde. Die Kanzerogenität wurde aufgrund der vorgesehenen Indikation nicht untersucht.
• -Eine Reduktion der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraum pharmakologische Dosen von Follitropin alfa (≥40 IE/kg/Tag) verabreicht wurden.
• -Bei der Verabreichung von hohen Dosen (≥5 IE/kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Feten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich jener, wie sie nach Verabreichung von urinärem hMG beobachtet wurde.
• -Die lokale Verträglichkeit von Follitropin alfa Injektionslösung wurde in einer Studie an Kaninchen getestet. Nach einer einmaligen subkutanen Injektion einer hohen Dosierung (1 ml Injektionslösung zu 600 IE [44 mcg]) wurden weder nach 2 noch nach 14 Tagen lokale Reizerscheinungen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder vermischt mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach der ersten Anwendung kann die im Pen befindliche Patrone bis zu 28 Tage lang bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Nicht verbrauchte Injektionslösung muss spätestens 28 Tage nach Anbruch verworfen werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Vor der ersten Anwendung kann das Arzneimittel bis zu 3 Monate lang bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden, ohne erneut gekühlt zu werden. Ist das Arzneimittel nach diesen 3 Monaten nicht angewendet worden, muss es verworfen werden, auch wenn es in Kühlschrank zurückgelegt wurde.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Injektionslösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nicht klar ist (Verfärbungen, Trübungen).
• -Ovaleap ist nur für die Anwendung mit dem Ovaleap Pen bestimmt. Die Anwendungshinweise für den Pen müssen genau eingehalten werden.
• -Die Patientin soll das Datum der ersten Anwendung in der Gebrauchsinformation, die dem Ovaleap Pen beiliegt, notieren.
• -Die Kappe des Pens muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen aufgesetzt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ein ständiges Wechseln der Körperregion wird nicht empfohlen. Innerhalb einer Region sollte jedoch die Einstichstelle gewechselt werden. Dabei soll in dieselbe Stelle nicht mehr als einmal im Monat injiziert werden. Die Injektionsstelle soll nicht massiert werden.
• -Benutzte Injektionsnadeln sind nach der Injektion unverzüglich zu entsorgen.
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den kantonalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures. Le volume de distribution est d'environ 10 l.
• +Métabolisme
• +La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques à la métabolisation de la follitropine alfa n'ont cependant pas été effectuées.
• +Élimination
• +La clairance totale en condition d'équilibre est de 0.6 l/h et la demi-vie finale d'environ 24 heures. Seul un huitième de la dose de la follitropine alfa administrée est excrété dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique de r-FSH n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Données précliniques
• +Les études portant sur Ovaleap ont été effectuées sans résultats supplémentaires pertinents pour la sécurité.
• +Des études de mutagenèse sont restées sans résultats. En raison de l'indication prévue, on n'a pas examiné la carcinogénicité.
• +Une fertilité réduite a été observée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes.
• +Lors d'administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de fÅ“tus viables sans présenter d'effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle observée après l'administration d'hMG d'origine urinaire.
• +La tolérance locale de la follitropine alfa solution pour injection a été testée chez le lapin. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose élevée (1 ml de solution pour injection à 600 UI [44 mcg]), aucune irritation locale n'a été observée ni après 2 jours ni après 14 jours.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d'autres médicaments, des études d'incompatibilité n'ayant pas été effectuées.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Après la première utilisation, la cartouche se trouvant dans le stylo injecteur peut être conservée jusqu'à 28 jours à une température en dessous de 25° C. Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Avant la première utilisation, le médicament peut être conservé jusqu'à 3 mois à une température n'excédant pas 25 °C sans devoir être remis au réfrigérateur. Si le médicament n'a pas été utilisé au bout de ces 3 mois, il doit être jeté même s'il a été remis au réfrigérateur entre-temps.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est n'est pas limpide (altération de la couleur, solution trouble).
• +Ovaleap est uniquement destiné à l'utilisation avec l'Ovaleap Pen. Les conseils d'utilisation du stylo doivent être scrupuleusement respectés.
• +La patiente doit noter la date de la première utilisation dans le mode d'emploi joint au Ovaleap Pen.
• +Le capuchon doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Un changement constant de la région d'injection n'est pas recommandé. Par contre, au sein d'une même région il faudra varier le point d'injection de manière à ce qu'il ne soit pas utilisé plus d'une fois par mois. Ne pas masser le point d'injection.
• +Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l'injection.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation cantonale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ovaleap 300 IE/0.5 ml (22 Mikrogramm/0.5 ml) liegt als 0.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. (A)
• -Eine Packung enthält 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
• -Ovaleap 450 IE/0.75 ml (33 Mikrogramm/0.75 ml) liegt als 0.75 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. (A)
• -Eine Packung enthält 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
• -Ovaleap 900 IE/1.5 ml (66 Mikrogramm/1.5ml) liegt als 1.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. (A)
• -Eine Packung enthält 1 Patrone und 20 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Ovaleap 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 0.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
• +Un emballage contient 1 cartouche et 10 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
• +Ovaleap 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 0.75 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
• +Un emballage contient 1 cartouche et 10 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
• +Ovaleap 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 1.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
• +Un emballage contient 1 cartouche et 20 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information
• -Interne Versionsnummer: 1.6
• +Numéro de version interne: 1.6