• -Zusammensetzung
• -Das Inhalationsgas enthält als:
• -Wirkstoff: Stickstoffmonoxid (NO).
• -Hilfsstoff: Stickstoff.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Respadur(R) A, 1000 ppm mol/mol: Inhalationsgas in 2-Liter, 10-Liter, 20-Liter und 50-Liter-Druckbehältnissen bei einem Fülldruck von 150 bar oder 200 bar.
• -Fülldruck 150 bar
• -Ein 2 Liter-Druckbehältnis, bei 150 bar gefüllt, ergibt 295 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 10 Liter-Druckbehältnis, bei 150 bar gefüllt, ergibt 1.476 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 20 Liter-Druckbehältnis, bei 150 bar gefüllt, ergibt 2.951 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 50 Liter-Druckbehältnis, bei 150 bar gefüllt, ergibt 7.378 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Fülldruck 200 bar
• -Ein 2 Liter-Druckbehältnis, bei 200 bar gefüllt, ergibt 382 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 10 Liter-Druckbehältnis, bei 200 bar gefüllt, ergibt 1.909 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 20 Liter-Druckbehältnis, bei 200 bar gefüllt, ergibt 3.817 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Ein 50 Liter-Druckbehältnis, bei 200 bar gefüllt, ergibt 9.543 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Respadur(R) A ist bei künstlicher Beatmung in Ergänzung mit anderen geeigneten Wirkstoffen, bestimmt:
• -für die Behandlung von Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von ≥ 34 Wochen entbunden wurden und eine schwere hypoxisch respiratorische Insuffizienz aufweisen, die mit klinischen und echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduktion der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung.
• -In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Ãœberwachung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. «Art der Anwendung»). Respadur(R) A darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.
• -Respadur(R) A sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. Respadur(R) A darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-«recruitement» (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische Druck).
• -Dosierung
• -Die empfohlene Höchstdosis für Respadur(R) A beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer tieferen Maximaldosis der gleiche Effekt erzielt werden kann. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Die Dosis von 20 ppm sollte rasch und nach Möglichkeit innerhalb von 4-24 Therapiestunden schrittweise auf eine Dosis von 5 ppm reduziert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat. Die Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm gehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z.B. eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60.
• -Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der Respadur(R) A-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen, sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid- Inhalationsgas siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Entwöhnung
• -Der Versuch einer Entwöhnung von Respadur(R) A sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis 60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von Respadur(R) A in einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe von Respadur(R) A abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht.
• -Sinkt die Oxygenierung um > 0,2, wird die Therapie mit Respadur(R) A in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der Respadur(R) A-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von Respadur(R) A entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.
• -Art der Anwendung
• -Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über künstliches Beatmungssystem nach Dilution mit einem Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markiertes) Systems für die Abgabe von Stickstoffmonoxid verabreicht.
• -Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von Respadur(R) A Inhalationsgas bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät.
• -Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen niedrigen Respadur(R) A-Fluss in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration führen. Das Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern.
• -Die eingeatmete Konzentration von Respadur(R) A muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und der FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Ãœberwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für Respadur(R) A (± 2 ppm der verschriebenen Dosis) und FiO2 (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der Druck des Respadur(R) A-Druckgasbehälters muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckgasbehälters ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist. Ersatzdruckgasbehälter müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die Respadur(R) A-Therapie muss für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.
• -Für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollten eine Reserve-Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxid-Abgabesystem als Reserve vorhanden sein. Das Ãœberwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.
• -Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in der Schweiz bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³), das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 3 ppm (6 mg/m³).
• -Schulung in der Verabreichung
• -Bei der Schulung von Krankenhauspersonal müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:
• -Korrekter Aufbau und Verbindungen
• -- Verbindungen zum Druckgasbehälter und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.
• -Bedienung
• -- Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beim einzelnen Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordnungsgemäss arbeitet und dass NO2 aus dem System herausgespült wird)
• -- Einstellung des Gerätes auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden Stickstoffmonoxids
• -- Einstellung der Ãœberwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 auf hohe und niedrige Alarmgrenzen
• -- Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesytems
• -- Verfahren für korrektes Austauschen der Druckgasbehälter und des Spülsystems
• -- Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung
• -- Kalibrierung der Ãœberwachungsgeräte für NO, NO2 und O2
• -- Verfahren für die monatliche Ãœberprüfung der Systemleistung.
• -Ãœberwachung der Methämoglobinbildung
• -Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der Respadur(R) A-Therapie mit Hilfe eines Analysiergeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei > 2,5 %, muss die Respadur(R) A-Dosis reduziert werden, und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn der erste Messwert niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin-Konzentration gleichzeitig verabreicht werden (vgl. «Interaktionen»).
• -Ãœberwachung der Stickstoffdioxidbildung
• -Bei jedem Patienten muss unmittelbar vor Einleiten der Therapie mit Hilfe eines geeigneten Verfahrens NO2 aus dem System entleert werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über 0,5 ppm, müssen das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2- Analysegerät rekalibriert und Respadur(R) A und/oder FiO2 wenn möglich reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der Respadur(R) A-Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf Fehlfunktionen untersucht und das Analysegerät rekalibriert werden.
• -Kontraindikationen
• --Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt zum Beispiel bei Single-Ventricel- und Transposition oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.
• --Neugeborene mit Lungenhypoplasien infolge angeborener Zwerchfellhernie.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unzureichendes Ansprechen
• -Wenn 4–6 Stunden nach Beginn der Respadur(R) A-Therapie festgestellt wird, dass der Patient klinisch nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durch plötzliches Absetzen von Respadur(R) A zu verhindern. Notfallmassnahmen, die zuvor an den Kriterien der lokalen Gegebenheiten definiert wurden, wie ggf. die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO), sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibenden Besserung in Erwägung gezogen werden.
• -Spezielle Patientenpopulationen
• -In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.
• -Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts verschlimmern. Dies kommt von der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was folglich potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.
• -Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z.B. Lungenödem) besteht.
• -Abbruch der Therapie
• -Die Respadur(R) A-Dosis darf nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann.
• -Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf Respadur(R) A ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kommen.
• -Inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und die inhalatives Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit Inhalationsstickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss über ein zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid am Bett des Patienten verfügen können.
• -Bildung von Methämoglobin
• -Ein grosser Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Ãœberwachung der Methämoglobinbildung»).
• -Bildung von NO2
• -Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, schnell zur Bildung von NO2 kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.
• -Wirkung auf Thrombozyten
• -Tierversuche haben gezeigt, dass NO mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich, und in randomisierten, kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu Blutungskomplikationen.
• -Eine regelmässige Ãœberwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der Anwendung von Respadur(R) A über mehr als 24 Stunden wird empfohlen bei Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder bei Patienten unter Antikoagulationstherapie.
• -Interaktionen
• -Bisher wurden keine offiziellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden.
• -Stickstoffmonoxid-Donoren, einschliesslich Nitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, können möglicherweise, zusammen mit Stickstoffmonoxid, das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie verstärken.
• -Stickstoffmonoxid wurde bisher mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactanten und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.
• -Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können.
• -Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z.B. Sildenafil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den Pulmonalarteriendruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP - oder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentrationen (z.B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während einer Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden (z.B. Prilocainhaltige Okklusiv-Pflaster).
• -In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich < 20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Ãœberwachung der Stickstoffdioxidbildung»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Unbedenklichkeit während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen ist nicht belegt. Respadur(R) A ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition von Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit ist zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund der Indikation/Anwendung irrelevant.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen, eine verschlechterte Sauerstoffversorgung und eine Erhöhung des zentralen Drucks mit anschiessendem Rückgang des systemischen Blutdrucks bewirken, Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von Stickstoffmonoxid. Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.
• -In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen vergleichbar hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärer Leukomalazie, Hirninfarkten, antikonvulsive Therapie erfordernden epileptischen Anfällen sowie pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.
• -Tabelle der Nebenwirkungen
• -In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Stickstoffmonoxid entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen oder aus der Ãœberwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen (Lebensalter < 1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemor-ganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems Thrombozy-topenie (41 % in der Stickstoffmonoxid-Gruppe, resp. 46 % in der Placebo-Gruppe)a Methämo-globinämiea
• -Herzerkran-kungen Bradykardieb (nach abruptem Absetzen der Therapie)
• -Gefässer-krankungen Hypotoniea,b,d
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti-nums Atelektasena Hypoxieb,d, Dyspnoec, Engegefühl der Brustc, Trockener Halsc
• -Erkrankungen des Nervensys-tems Kopfschmerzenc, Schwindelc
• +Composition
• +Le gaz pour inhalation contient comme:
• +Principe actif: Monoxyde d'azote (NO).
• +Excipient: Azote.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Respadur A, 1000 ppm mole/mole: gaz pour inhalation en bouteille de 2 litres, 10 litres, 20 litres et 50 litres de gaz sous pression, remplie à 150 bar ou 200 bar.
• +Pression de remplissage de 150 bar
• +Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 150 bar apporte 295 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 150 bar apporte 1476 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 20 litres remplie à 150 bar apporte 2951 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 50 litres remplie à 150 bar apporte 7378 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Pression de remplissage de 200 bar
• +Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 200 bar apporte t 382 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 200 bar apporte 1909 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 20 litres remplie à 200 bar apporte 3817 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Une bouteille de gaz de 50 litres remplie à 200 bar apporte 9543 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
• +Indications/possibilités d’emploi
• +Respadur A est indiqué en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel
• +en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante sévère associée à des signes cliniques et échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.
• +Les études cliniques n'ont pas apporté la preuve de l'efficacité du monoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir «Mode d'administration»). Respadur A doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
• +Respadur A sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. Respadur A doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• +Posologie
• +La dose maximale recommandée d'Respadur A est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée par paliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l'oxygénation artérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0.60.
• +Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage de Respadur A. La durée du traitement est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote inhalé, voir section «Mises en garde et précautions».
• +Sevrage
• +Une épreuve de sevrage de Respadur A sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. Le traitement sera alors diminué à 1 ppm pour une durée de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de Respadur A, la FiO2 sera augmentée de 0,1, et Respadur A sera interrompu en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né.
• +Si l'oxygénation se dégrade de plus de 0,2, la dose de Respadur A sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par Respadur A ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage de Respadur A est impossible après 4 jours de traitement, il convient d'entreprendre des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente.
• +Mode d'administration
• +Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration de monoxyde d'azote (marqué CE).
• +Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante de Respadur A, quel que soit le respirateur.
• +Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cet objectif peut être atteint en administrant Respadur A à un faible débit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-né avec un débit discontinu peut favoriser les pics de la concentration en monoxyde d'azote inhalé. Le système d'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs à débit discontinu doit permettre d'éviter la survenue des pics de concentration en monoxyde d'azote.
• +La concentration de Respadur A inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour Respadur A (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0.05). La pression dans la bouteille de Respadur A doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. Respadur A peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du massage cardiaque.
• +Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve et à une alimentation par batterie en cas de défaillance du système d'administration ou de panne d'alimentation électrique. L'alimentation électrique de l'équipement de contrôle doit être indépendante de celle du système d'administration du monoxyde d'azote.
• +Conformément à la réglementation du travail en Suisse, la valeur limite d'exposition (exposition moyenne) du personnel est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le monoxyde d'azote et de 3 ppm (6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
• +Formation à l'administration
• +Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants:
• +Installation et branchement:
• +- Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
• +Utilisation:
• +- Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout NO2).
• +- Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
• +- Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
• +- Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
• +- Procédures pour l'échange correct des bouteilles et du système de purge.
• +- Alarmes en cas de défaillance.
• +- Calibrage des moniteurs NO, NO2 et O2.
• +- Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
• +Surveillance de la formation de méthémoglobine
• +Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le début du traitement par Respadur A. La méthode de dosage utilisé devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fÅ“tale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2.5 %, la dose de Respadur A doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (voir aussi «Interactions»).
• +Surveillance de la formation de dioxyde d'azote
• +Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0.5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de Respadur A et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une modification inattendue de la concentration de Respadur A, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.
• +Contre-indications
• +- Nouveau-nés dépendant d'un shunt droite-gauche, par exemple dans le cas d'un ventricule unique et d'une transposition ou shunt gauche-droit significatif.
• +- Nouveau-nés présentant une hypoplasie pulmonaire consécutive à une hernie diaphragmatique congénitale.
• +Mises en garde et précautions
• +Réponse insuffisante
• +Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par Respadur A, les éléments suivants sont à considérer. Si les patients doivent être dirigés vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde d'azote est disponible durant le transport afin de prévenir une aggravation de leur état clinique par interruption brutale du traitement par Respadur A. La dégradation de l'état clinique ou l'absence de réponse au traitement doit faire envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle.
• +Population spéciale de patients
• +Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
• +Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauche-droite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire indésirable du monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une nouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaire existante et, en conséquence, un risque d'insuffisance systolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyde d'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou de procéder à un examen échocardiographique de l'hémodynamique centrale. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de malformations cardiaques complexes pour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
• +Le monoxyde d'azote inhalé doit également être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une fonction ventriculaire gauche restreinte et une pression capillaire pulmonaire (PCWP) déjà augmentée, car ces patients ont probablement un risque accru d'insuffisance cardiaque (p.ex. Å“dème pulmonaire).
• +Interruption du traitement
• +L'administration de Respadur A ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond.
• +Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administration de Respadur A.
• +Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système de secours pour administration du monoxyde d'azote au lit du patient.
• +Formation de méthémoglobine
• +Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée diffuse par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de méthémoglobine»).
• +Formation de NO2
• +Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote doit être réduite lorsque la concentration de NO2 dépasse 0,5 ppm.
• +Effet sur les thrombocytes
• +Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données chez les sujets humains adultes sont contradictoires. Au cours des essais randomisés contrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des complications hémorragiques.
• +Une surveillance régulière de l'hémostase et la mesure du temps de saignement sont recommandées lors d'une utilisation de Respadur A pendant plus de 24 heures chez des patients présentant des anomalies thrombocytaires fonctionnelles ou quantitatives, un facteur de coagulation bas ou chez les patients sous traitement anticoagulant.
• +Interactions
• +Aucune étude conventionnelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée et, sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement de l'insuffisance respiratoire ne peut être exclue.
• +Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
• +Le monoxyde d'azote a été administré avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation haute fréquence.
• +Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant.
• +L'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs (p.ex. le sildénafil) n'a pas été examinée de façon approfondie. Les données disponibles suggèrent des effets additifs sur la circulation centrale, la pression artérielle pulmonaire et les performances du ventricule droit. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de monoxyde d'azote inhalé et d'autres vasodilatateurs agissant sur le système du GMPc ou de l'AMPc.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex.: nitrates alkylés et sulfamides). Les produits susceptibles d'entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé (ex. pansement occlusif contenant Prilocaine).
• +En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est le principal composé formé et sa concentration reste inférieure à 0.5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra immédiatement être réduite (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de dioxyde d'azote»).
• +Grossesse, allaitement
• +La sécurité d'emploi pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été établie chez la femme. Respadur A n'est pas destiné à être utilisé chez l'adulte. Il convient d'éviter l'exposition au monoxyde d'azote durant la grossesse et l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sans objet dans l'indication.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Une interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer des réactions de rebond, une détérioration de l'apport en oxygène et une élévation de la pression centrale suivie d'une baisse de la pression systémique. Les réactions de rebond sont les effets secondaires les plus fréquents observés dans le cadre de l'utilisation clinique de monoxyde d'azote. Des réactions de rebond peuvent être observées aux stades initiaux ou aux stades tardifs du traitement.
• +Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragies intraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, des infarctus cérébraux et des convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intra-pulmonaires ou des hémorragies gastro-intestinales étaient similaires dans les différents groupes traités.
• +Tableau des effets secondaires
• +Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires qui ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de monoxyde d'azote soit dans l'étude CNRGI, à laquelle ont participé 212 nouveau-nés, soit dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché après son autorisation chez le nouveau-né âgé de < 1 mois. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10'000, < 1/1000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de système d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares Très rares Fréquence inconnue
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Thrombocytopénie (41% dans le groupe monoxyde d'azote, 46% dans le groupe placebo)a - Méthémo-globinémiea - - -
• +Troubles cardiaques - - - - - Bradycardieb (après arrêt abrupt du traitement)
• +Troubles vasculaires - Hypotensiona,b,d - - - -
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux - Atélectasiesa - - - Hypoxieb,d, dyspnéec, sensation d'oppression dans la poitrinec, gorge sèchec
• +Maladies du système nerveux - - - - - Maux de têtec, vertigesc
• -a: Im Rahmen der klinischen Studie.
• -b: Im Rahmen der Ãœberwachung des Arzneimittels im Markt.
• -c: Im Rahmen der Ãœberwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.
• -d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegels bewirken.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung von Respadur(R) A manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO2- Werte. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO2-Werten von > 3 ppm oder Methämoglobinwerten von > 7 % die Respadur(R) A-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen.
• -Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch zurück, kann je nach klinischer Situation mit Vitamin C intravenös, Methylenblau intravenös oder einer Bluttransfusion behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R07AX01
• -Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiert die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin 3',5'-Monophosphat; letzteres führt dann zur Vasodilatation. Bei Inhalation bewirkt Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.
• -Stickstoffmonoxid scheint den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO2) durch Dilatation der Pulmonalgefässe in besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von Lungenbereichen mit niedrigem Belüftungs/Perfusions- (V/Q-) Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten.
• -Die persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder sekundär als Folge anderer Erkrankungen wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, Hyalin-Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale Gefässwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.
• -Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert Stickstoffmonoxid die Oxygenierung (angezeigt durch signifikante Erhöhungen des PaO2).
• -Untersucht wurde die Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologie.
• -In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (≤ 14 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100 % O2 mit (n = 114) und ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid. Meist lag die Anfangskonzentration bei 20 ppm, mit einer angestrebten Entwöhnung auf niedrigere Dosen innerhalb einer mittleren Expositionsdauer von 40 Stunden. In dieser randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas Todesfälle und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprachen. Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %; p = 0,006). Dieser Vorteil war vor allem durch einen kleineren Anteil von Patienten mit ECMO bedingt. Die Mortalität (wie auch die Morbidität) wurde dagegen nicht relevant beeinflusst. Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18-24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
• -In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤ 4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf Stickstoffmonoxid (n = 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4-24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %; p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• -Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein.
• -Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid schon bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Wirkungen auf die Lunge hat.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stickstoffmonoxid wurden an Erwachsenen untersucht. Nach Inhalation wird Stickstoffmonoxid systemisch absorbiert. Der grösste Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es eine Verbindung mit 60- bis 100 %ig sauerstoffgesättigtem Hämoglobin eingeht. Bei diesem Niveau der Sauerstoffsättigung wird Stickstoffmonoxid vorwiegend an Oxyhämoglobin gebunden und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Deoxyhämoglobin eingehen und bildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, welches dann bei Exposition mit Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird.
• -Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxid an Sauerstoff oder Wasser binden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit Oxyhämoglobin unter Bildung von Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und Nitrat.
• -Die Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmonoxidexpositionskonzentration untersucht worden. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5 ppm- und 20 ppm- Stickstoffmonoxid-Gruppen unter 1 %. In der 80 ppm- Stickstoffmonoxid-Gruppe erreichen sie allerdings circa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der 80 ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (median 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.
• -Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid. Er steht für > 70 % der inhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.
• -Präklinische Daten
• -Unerwünschte Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als hinreichend über der maximal beim Menschen auftretenden Exposition liegend gelten, sodass die Relevanz für die klinische Anwendung gering ist.
• -Die akute Toxizität steht im Zusammenhang mit einer durch einen erhöhten Methämoglobinspiegel verursachten Anoxie.
• -Stickstoffmonoxid ist in einigen Testmodellen genotoxisch.
• -Es ist gibt keine Hinweise auf einen karzinogenen Effekt bei einer Inhalationsexposition bis zur empfohlenen Dosis (20 ppm) in Ratten während 20 Stunden pro Tag für bis zu 2 Jahre. Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.
• -In einigen Studien mit Tieren wurde gefunden, dass die Blutungszeit durch Inhalation von Stickstoffmonoxid erhöht ist.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefässen müssen befolgt werden.
• -Druckgasbehälter im Inneren in gut belüfteten Räumen oder draussen in belüfteten Bauten bei -10 bis +40 °C aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.
• -Druckgasbehälter vor Stössen, Umfallen, oxidierenden und entflammbaren Materialien, Wärme- oder Zündquellen und Feuchtigkeit schützen.
• -Lagerung in der Apotheken-Abteilung
• -Die Druckgasbehälter sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, bei -10 bis +40 °C zu lagern. Im Inneren dieses Aufbewahrungsortes sollte ein spezieller Raum für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckgasbehältern vorgesehen sein.
• -Lagerung in der medizinischen Abteilung
• -Die Druckgasbehälter sind an einem dafür eingerichteten Ort bei -10 bis +40 °C aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um die Druckgasbehälter aufrecht stehend zu befestigen.
• -Transport der Druckgasbehälter
• -Die Druckgasbehälter sind mit entsprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stössen oder Umfallen zu schützen.
• -Während der Verlegung von Patienten, die mit Respadur(R) A behandelt werden, zwischen Krankenhäusern oder innerhalb eines Krankenhauses, sind die Druckgasbehälter so zu verstauen und zu befestigen, dass kein Risiko besteht, dass sie umfallen oder sich der eingestellte Gasstrom zum falschen Zeitpunkt verändert. Ebenso sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Befestigung des Druckreglers gerichtet werden, um das Risiko eines versehentlichen Ausfalls zu vermeiden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:
• -der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden
• -die Druckgasbehälter müssen so verstaut und befestigt werden, damit ein Umfallen verhindert wird
• -das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnet werden
• -ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den Lieferanten zurückgegeben werden.
• -ein Druckgasbehälter, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht verwendet werden
• -zu verwenden sind eine spezielle Verbindung mit einem 30 mm-Gewinde für den medizinischen Gebrauch (entsprechend ISO 5145) sowie ein Druckregler, der einen Druck von mindestens dem 1,5-Fachen des maximalen Betriebsdrucks des Druckgasbehälters zulässt.
• -der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff-Stickstoffmonoxid- Mischung gespült werden, um eine Inhalation von NO2 zu vermeiden
• -ein Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört werden kann.
• -Alle Geräte, einschliesslich der Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden:
• -1) Vom Gasdruckbehälterventil zum Befeuchter (Trockengas) und
• -2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).
• -Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffmonoxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).
• -Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden.
• -Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.
• -Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit Druckgasbehälter-Zufuhrstation, festen Netzen und Terminals ist verboten.
• -Anweisung zur Entsorgung des Zylinders
• -Leere sowie teilentleerte Druckgasbehälter nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.
• -Zulassungsnummer
• +a : dans le cadre de l'étude clinique.
• +b : dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché.
• +c : dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché chez le personnel médical spécialisé après exposition involontaire.
• +d : données d'observations d'utilisation (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effets en relation avec l'arrêt abrupt du médicament et/ou avec des problèmes du système d'administration. Des effets de rebond rapides tels que vasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après un arrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé, ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont été rapportés.
• +Description d'effets secondaires choisis
• +Le traitement avec le monoxyde d'azote inhalé peut provoquer une élévation du taux de méthémoglobine.
• +Surdosage
• +Le surdosage en Respadur A entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, en présence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm ou lors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à 7%, la dose de Respadur A a été diminuée ou le traitement interrompu.
• +En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R07AX01
• +Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +Le monoxyde d'azote semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
• +Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
• +Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, le monoxyde d'azote améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
• +L'efficacité du monoxyde d'azote a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
• +Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤ 14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (n=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
• +Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤ 4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant du monoxyde d'azote (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe monoxyde d'azote a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p < 0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote (p < 0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative. Sur les 97 patients traités au monoxyde d'azote, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison de taux de méthémoglobine > 4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
• +Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
• +Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène.
• +Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
• +Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes monoxyde d'azote 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le groupe monoxyde d'azote 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
• +Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant > 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.
• +Données précliniques
• +Dans des études non cliniques, des effets indésirables n'ont été observés que lors d'expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain, de sorte que la pertinence pour l'utilisation clinique est faible.
• +La toxicité aiguë est en relation avec une anoxie provoquée par un taux accru de méthémoglobine.
• +Le monoxyde d'azote est génotoxique dans quelques modèles expérimentaux.
• +Il n'y a pas d'indication d'un effet carcinogène lors d'une exposition par inhalation jusqu'à la dose recommandée (20 ppm), chez le rat pendant 20 heures par jour et pour une période allant jusqu'à 2 ans. Des expositions à des doses plus élevées n'ont pas été étudiées.
• +Dans quelques études chez l'animal, on a constaté que le temps de saignement était augmenté par l'inhalation de monoxyde d'azote.
• +Il n'a pas été mené d'étude de toxicité sur la reproduction.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Le NO réagit rapidement en présence d'oxygène pour former du NO2.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
• +Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, la température de la pièce étant comprise entre -10 et +40 °C où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
• +Protéger les bouteilles contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables, les sources de chaleur ou d'inflammation et l'humidité.
• +Stockage dans le service de pharmacie
• +Les bouteilles doivent être conservées avec une température de la pièce comprise entre -10 et +40 °C dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
• +Stockage dans le service utilisateur
• +La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagé la température de la pièce étant comprise entre -10 et +40 °C avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale.
• +Transport des bouteilles
• +Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre les chocs et les chutes.
• +Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par Respadur A, les bouteilles doivent être arrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• +Instructions pour l'utilisation et l'élimination
• +Afin d'éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies:
• +bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
• +les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
• +ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
• +ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou distributeur
• +ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice
• +utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical, conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille
• +purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin d'empêcher l'inhalation de NO2
• +ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint
• +Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones:
• +1) du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
• +2) de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
• +Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de monoxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP).
• +Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés.
• +Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
• +L’installation d’un système d’alimentation avec une station d’approvisionnement de bouteilles de gaz sous pression, des réseaux fixes et des terminaux est interdite.
• +Instruction pour l'élimination de la bouteille
• +Ne pas la jeter les bouteilles vides ou partiellement vides. Celles-ci seront collectées par le fournisseur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Respadur(R) A ist in
• -2-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A],
• -10-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A],
• -20-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A] und
• -50-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A]
• -(Identifizierung mit türkisblauer Schulter und Aluminiumfarbenem Körper), unter einem Druck von 150 bzw. 200 Bar gefüllt und ausgestattet mit einem Edelstahl-Druckventil mit spezifischem Entnahmeanschluss.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Respadur A
• +en bouteilles en aluminium de 2 litres de gaz sous pression [A]
• +en bouteilles en aluminium de 10 litres de gaz sous pression [A]
• +en bouteilles en aluminium de 20 litres de gaz sous pression [A] et
• +en bouteilles en aluminium de 50 litres de gaz sous pression [A]
• +(identification avec ogive turquoise et corps de couleur aluminium) remplies sous une pression de 150 bar ou 200 bar, équipées d'un robinet en acier inoxydable, munies d'un raccord de sortie spécifique.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -September 2016
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2016