• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
• -Hilfsstoffe: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321) und Dimeticon 350.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Retardtabletten zu
• -0,75 mg:
• -Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «0.75» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.
• +Composition
• +Principe actif: tacrolimus (sous forme de monohydrate).
• +Excipients: hypromellose, lactose monohydraté, macrogol 6000, poloxamère 188, stéarate de magnésium, acide tartrique (E334), hydroxytoluène butylé (E321), diméthicone 350.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à libération prolongée à
• +0.75 mg:
• +Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «0.75» sur une face et «TCS» sur l'autre face.
• -Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «1» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.
• +Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «1» sur une face et «TCS» sur l'autre face.
• -Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «4» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Envarsus ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Envarsus erfordert eine sorgfältige Ãœberwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
• -Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschliesslich Unter- oder Ãœberimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
• -Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Envarsus
• -Die Patienten sind zu informieren, dass das im Aluminiumbeutel enthaltene Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Tabletten sind unzerteilt und sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Envarsus im Nüchternzustand einzunehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.
• -Dosierung
• -Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind als Richtlinien gedacht. Envarsus wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime
• -Die Dosierung von Envarsus sollte auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit und auf individuelle Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter «Therapeutische Arzneimittelüberwachung»). Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Envarsus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden. Die Daten der klinischen Studien legen nahe, dass im Allgemeinen für eine erfolgreiche Behandlung die Talspiegel 20 ng/ml nicht überschritten werden sollten. Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
• -Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Envarsus-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
• -Zur Unterdrückung der Transplantatabstossung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden; konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
• -Die Dosis von Envarsus wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. Veränderungen des Zustands des Patienten nach Transplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
• -Eine vergessene Einnahme einer Dosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Es sollte keine doppelte Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.
• -Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung
• -Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,17 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Für Envarsus liegen bei Patienten mit einer Initialbehandlung mit Antikörpern keine Daten vor.
• -Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung
• -Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,11-0,13 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
• -Umstellung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus - Allograft-Transplantatpatienten
• -Allograft-Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus-Erhaltungsdosis sollte daher 30% weniger als die Prograf- oder Advagraf-Dosis betragen. Envarsus ist am Morgen anzuwenden.
• -Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die mittlere systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC0-24) ähnlich wie die der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung. Das Verhältnis zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) von Envarsus entspricht dem der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung.
• -Es wurden keine Studien zur Umstellung von mit Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus durchgeführt; die Daten von gesunden Probanden lassen darauf schliessen, dass das gleiche Umstellungsverhältnis wie bei der Umstellung von Prograf auf Envarsus verwendet werden kann.
• -Nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (z.B. Prograf Kapseln) oder von Advagraf Retardkapseln auf Envarsus sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Es sollten Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass nach der Umstellung eine gleiche systemische Exposition aufrechterhalten wird. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe muss berücksichtigt werden, dass möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich sind, um die Ziel-Talspiegel zu erreichen.
• -Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
• -Besondere Achtsamkeit ist geboten, wenn Patienten von Ciclosporinbasierter auf Tacrolimusbasierte Therapie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») umgestellt werden, da unter Tacrolimus die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert ist. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Envarsus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem man die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und den klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt hat. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimusbasierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin initiiert. Die Ãœberwachung von Ciclosporin Blutkonzentrationen sollte nach der Umstellung fortgesetzt werden, weil die Clearance von Ciclosporin verändert sein könnte.
• -Behandlung der Transplantatabstossung
• -Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.
• -Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation
• -Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Envarsus einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils in Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstossung beginnen.
• -Therapeutische Arzneimittelüberwachung
• -Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den Werten beim Patienten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.
• -Nach der Transplantation ist eine Ãœberwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
• -Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis waren die Talspiegel im Vollbut in der ersten Zeit nach einer Nierentransplantation im Bereich von 5-20 ng/ml und im Bereich von 10-20 ng/ml für Lebertransplantationen. Darauffolgend waren die Konzentrationen im Blut während der Erhaltungstherapie im Bereich von 5-15 ng/ml für Leber– und Nierentransplantationen.
• -Spezielle Patientenpopulationen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zur Aufrechterhaltung der Tacrolimus-Talblutspiegel im angestrebten Zielbereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Ãœberwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Ãœberwachung des Harnvolumens) empfohlen.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten von zweimal täglich Prograf im Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) auf Envarsus umgestellt.
• -Geschlecht
• -Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder Makrolide sowie einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind mit Tacrolimus beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen unerwünschten Wirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Ãœberexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Envarsus wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
• -Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Studien für die retardierte Formulierung Envarsus vor.
• -Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats liegen noch keine klinischen Daten für Envarsus vor.
• -In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen»), insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
• -Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Envarsus zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Eine hohe Kaliumeinnahme oder Kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Ãœberwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
• -Herzerkrankungen
• -In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Envarsus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.
• -Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
• -Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die EBV –assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBVassoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
• -Wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.
• -Infektionen
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Envarsus, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virusassoziierte Nephropathie und JC-Virusassoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• -Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
• -Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
• -Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus-B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder begleitende Arzneimittel, die mit einer PRCA assoziiert sind.
• -Spezielle Patientenpopulationen
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nichtkaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis panelreaktiver Antikörper, PRA).
• -Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.
• -Sonstige Bestandteile
• -Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
• -Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A4 Inhibitoren, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
• -Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir) beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• -Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
• -Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.
• -In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potenzielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
• -Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden.
• -Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
• -Andere Interaktionen, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
• -Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
• -Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-hydroxid.
• -CYP3A4 Inhibitoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
• -Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
• -Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.
• -Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimus-Konzentrationen im Blut herabsetzen.
• -Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
• -Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
• -Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
• -Ãœber die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
• -Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
• -Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
• -Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
• -Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten beschrieben. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Ãœberwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37 Woche) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz von 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Envarsus nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -In Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Envarsus kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Envarsus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
• -Es wurden keine Studien bezüglich der Wirkungen von Tacrolimus (Envarsus) auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
• -Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tacrolimus (aufgetreten bei >10% der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie, Schlafstörungen.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Wie bekanntermassen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
• -Fälle von BK-Virusassoziierter Nephropathie und JC-Virusassoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Tacrolimus, berichtet.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBVassoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose.
• -Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte.
• -Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
• -Nichtbekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hirsutismus.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie.
• -Häufig: Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Appetitverminderung, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit.
• -Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, depressive Erkrankungen und Störungen, Alpträume.
• -Gelegentlich: Psychotische Störung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor.
• -Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung.
• -Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie.
• -Selten: Erhöhter Tonus.
• -Sehr selten: Myasthenie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.
• -Gelegentlich: Katarak.
• -Selten: Blindheit.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Gelegentlich: Hörschwäche.
• -Selten: Neurosensorische Taubheit.
• -Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen, abnorme Herz- und Puls-frequenz.
• -Selten: Perikarderguss.
• -Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie.
• -Häufig: Thromboembolische und ischämische Ereignisse, hypotensive Gefässerkrankungen, Hämorrhagie, periphere Gefässerkrankungen.
• -Gelegentlich: Venenthrombose der tiefen Extremitäten, Schock, Infarkt.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellen und Entzündung der Nasenschleimhaut.
• -Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma.
• -Selten: akutes Atemnotsyndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö, Ãœbelkeit.
• -Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, weicher Stuhl.
• -Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, erhöhte Blut-amylase-werte, Ileus paralyticus, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Magenentleerung.
• -Selten: Pankreas-pseudo-zyste, Subileus.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Anormale Ergebnisse bei Leberfunktionstests.
• -Häufig: Erkrankungen der Gallenwege, hepatozelluläre Schäden und Hepatitis, Cholestase und Gelbsucht.
• -Selten: Mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie.
• -Sehr selten: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, vermehrtes Schwitzen.
• -Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
• -Selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen.
• -Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung.
• -Gelegentlich: Hämolytischurämisches Syndrom, Anurie.
• -Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme, grippeähnliche Erkrankungen, erhöhte Laktat-dehydrogenasekonzentrationen im Blut, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit.
• -Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, beeinträchtigte Beweglichkeit, Durst.
• -Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
• -Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Eine Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstossungen ist berichtet worden.
• -In klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Harnwegsinfektionen, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenfunktionsstörungen, Durchfall, Toxizität verschiedener Mittel und toxische Nephropathie, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Alles in allem scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
• -In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und URTI, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
• -Ãœberdosierung
• -Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Ãœberdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
• -Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Ãœberdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Diafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Ãœberdosierung zum Einsatz kommen.
• -Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Envarsus gibt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren,
• -ATC-Code: L04AD02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.
• -Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
• -Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
• -Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus, Envarsus:
• -Nierentransplantation
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden und IL-2-Rezeptor-Antagonisten, dem Behandlungsstandard, in einer randomisierten doppelblinden, Doppel Dummy Noninferioritätsstudie zum Vergleich von Envarsus mit Prograf bei 543 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt.
• -Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,22%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus-Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsiebestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf-Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.
• -Lebertransplantation
• -Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Kapseln mit Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde in einer offenen Studie bei 117 Lebertransplantatempfängern untersucht, von denen 88 eine Behandlung mit Envarsus erhielten. In einer offenen de novo Lebertransplantationsstudie wurden 29 Teilnehmer mit Envarsus behandelt. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: 1) pharmakokinetische Parameter und 2) Anteil der Patienten, die während der ersten 14 Tagen nach der Transplantation ausreichende Talspiegel von 5-20 ng/ml erreichten. Die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt, der bei Patienten gemessen wurde, welche die Langzeitnachbehandlung abgeschlossen hatten. Die Ereignisrate der durch Biopsie bestätigten akuten Abstossungen während der 360 Tage dauernden Studie unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Die Häufigkeit der unter der Behandlung auftretenden tödlichen Nebenwirkungen in der kombinierten Population aus de novo und stabilen Lebertransplantationspatienten unterschied sich nicht zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Tödliche Nebenwirkungen traten bei 2,3% der Envarsus-Gruppe und bei 2,3% in der Gruppe Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung auf.
• -Pharmakokinetik
• +Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «4» sur une face et «TCS» sur l'autre face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
• +Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Envarsus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.
• +La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse étroite et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
• +Remarques générales concernant l'administration d'Envarsus
• +Les patients doivent être informés que le dessicant contenu dans le sac en aluminium ne doit pas être ingurgité. Les comprimés doivent être avalés entiers et avec du liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après avoir été retirés du blister. Pour assurer une absorption maximale, Envarsus doit être pris à jeun (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Envarsus ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments disponibles contenant du tacrolimus (libération immédiate ou libération prolongée) à la même dose.
• +Posologie
• +Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif. Envarsus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
• +La posologie d'Envarsus doit reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance individuelle des concentrations sanguines (voir ci-dessous rubrique «Surveillance thérapeutique médicamenteuse»). En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves, (voir rubrique «Effets indésirables»), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus. Les données issues des études cliniques suggèrent que, de manière générale, le maintien des concentrations sanguines résiduelles en dessous de 20 ng/ml est nécessaire pour assurer un traitement efficace. En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
• +Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre peut apparaître seulement après plusieurs jours en cas d'ajustement de la posologie sous traitement avec Envarsus.
• +L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
• +Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.
• +Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.
• +Prévention du rejet du greffon rénal
• +Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation. Pour Envarsus, il n'existe pas de données concernant un traitement initial avec des anticorps.
• +Prévention du rejet du greffon hépatique
• +Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
• +Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe
• +Pour les patients receveurs d'une allogreffe et traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30% à celle de Prograf ou d'Advagraf. Envarsus doit être administré le matin.
• +Chez les patients stables passés du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) à Envarsus (une fois par jour) selon un rapport de 1: 0,7 (mg:mg) par rapport à la dose quotidienne totale, l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer.
• +Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients à la peau de couleur noire peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.
• +Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
• +Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), étant donné que la demi-vie de la ciclosporine est prolongée sous tacrolimus. L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
• +Traitement du rejet de l'allogreffe
• +L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet.
• +Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
• +Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par Envarsus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.
• +Surveillance thérapeutique médicamenteuse
• +En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs mesurées chez les patients doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.
• +Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après: la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la co-administration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique «Interactions»). La fréquence de mesure des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.
• +Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises au début de la période post-transplantation entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux et entre 10 et 20 ng/mL chez les transplantés hépatiques. Par la suite, les concentrations dans le sang sont comprises entre 5 et 15 ng/mL pour les transplantations hépatiques et rénales pendant le traitement d'entretien ultérieur.
• +Populations particulières
• +Anomalies de la fonction hépatique
• +Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.
• +Anomalies de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
• +Ethnie
• +En comparaison avec les patients caucasiens, les patients à la peau de couleur noire peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de 1:0,85 (mg:mg).
• +Sexe
• +Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à un macrolide, ainsi qu'à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Envarsus n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données limitées sur la sécurité et/ou l'efficacité.
• +Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.
• +Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cÅ“ur, poumon, pancréas ou intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible avec Envarsus.
• +Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.
• +Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions»), en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.
• +Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise d'Envarsus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et «Interactions»).
• +Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).
• +Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique «Interactions»).
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.
• +Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.
• +Affections cardiaques
• +Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été dans de rares cas observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des Å“dèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que: l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose d'Envarsus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
• +Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
• +Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique «Effets indésirables»). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps anti-lymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR-EBV est recommandée. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
• +Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
• +Infections
• +Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections figurent la néphropathie à virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.
• +Érythroblastopénie Acquise
• +Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA.
• +Populations particulières
• +L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).
• +Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Autres excipients
• +Envarsus contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
• +Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou les concentrations sanguines de tacrolimus, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables, et d'interrompre la prise ou d'adapter la dose de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
• +En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
• +Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole; l'érythromycine, un antibiotique macrolide; les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), ou les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
• +Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines est principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
• +Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.
• +Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
• +Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine de tacrolimus et il doit donc être évité.
• +Le lansoprazole et la ciclosporine pourraient potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.
• +Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
• +Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. D'éventuelles interactions avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemples AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
• +Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium-aluminium.
• +Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
• +En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
• +Des interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), ce qui peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Il a été montré que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
• +L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le cadre du traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
• +La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
• +Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
• +Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
• +La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec du tacrolimus. Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
• +Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de méthodes contraceptives.
• +Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
• +Les données chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
• +Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique
• +L'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
• +Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène avec le tacrolimus.
• +Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée(voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) (fréquence de 53,7%, 66 naissances sur 123; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2%, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.
• +Fertilité
• +Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Envarsus peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Envarsus est administré en association avec de l'alcool.
• +Aucune étude sur les effets du tacrolimus (Envarsus) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez >10% des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
• +Liste des effets indésirables
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
• +Des cas de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose.
• +Peu fréquent: coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
• +Rare: purpura thrombopénique idiopathique hypoprothrombinémie.
• +Fréquence indéterminée: Erythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections endocriniennes
• +Rare: hirsutisme.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: diabète sucré, hyperglycémies, hyperkaliémie.
• +Fréquent: anorexie, acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie.
• +Peu fréquent: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: insomnies.
• +Fréquent: confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars.
• +Peu fréquent: troubles psychotiques.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées, tremblements.
• +Fréquent: troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l'écriture.
• +Peu fréquent: encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie.
• +Rare: hypertonie.
• +Très rare: myasthénie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: troubles oculaires, vision trouble, photophobie.
• +Peu fréquent: cataracte.
• +Rare: cécité.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: acouphènes.
• +Peu fréquent: hypoacousie.
• +Rare: surdité neurosensorielle.
• +Très rare: troubles de l'audition.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
• +Peu fréquent: insuffisances cardiaques, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, anomalies à l'ECG, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls.
• +Rare: épanchement péricardique.
• +Très rare: anomalie à l'échocardiogramme.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: hypertension.
• +Fréquent: accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, troubles vasculaires périphériques.
• +Peu fréquent: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales.
• +Peu fréquent: insuffisances respiratoires, affections des voies respiratoires, asthme.
• +Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhées, nausées.
• +Fréquent: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et météorisme, selles molles.
• +Peu fréquent: pancréatite aiguë et chronique, péritonite, hyperamylasémie, iléus paralytique, reflux gastro-Å“sophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rare: pseudokyste pancréatique, subiléus.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Fréquent: troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère.
• +Rare: maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique.
• +Très rare: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et connectivites
• +Fréquent: rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation.
• +Peu fréquent: dermatite, photosensibilité.
• +Rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquent: arthralgies, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.
• +Peu fréquent: troubles articulaires.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Très fréquent: anomalie de la fonction rénale.
• +Fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux.
• +Peu fréquent: syndrome hémolytique et urémique, anurie.
• +Très rare: néphropathie, cystite hémorragique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Peu fréquent: dysménorrhées et saignements utérins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fièvre, douleur et gêne, asthénie, Å“dème, altérations de la perception de la température corporelle, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids.
• +Peu fréquent: perte de poids, syndrome grippal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression thoracique, intolérance à la chaleur et au froid.
• +Rare: chute, ulcère, oppression thoracique, diminution de la mobilité, soif.
• +Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• +Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.
• +Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
• +Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et IVRS; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et élévation des alanine-aminotransférases.
• +Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et mettre en place un traitement symptomatique.
• +Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
• +Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n'a été réalisée avec Envarsus.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine.
• +Code ATC: L04AD02
• +Mécanisme d'action
• +Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d'une partie des gènes des cytokines.
• +Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo.
• +Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• +Résultats des essais cliniques réalisés avec Envarsus, tacrolimus en une prise par jour
• +Transplantation rénale
• +L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude de non-infériorité, pour la comparaison d'Envarsus avec Prograf, randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%.
• +Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8% pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6% pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1% dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5% dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, les pertes du greffon, rejets aigus confirmés par biopsie diagnostiquée par un laboratoire central et les patients pour lesquels un suivi n'a pas pu être assuré était de 18,3% dans le groupe Envarsus, et de 19,6% dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35% (intervalle de confiance à 95% [-7,94% à 5,27%]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8% des patients traités par Envarsus et 2,5% des patients traités par Prograf.
• +L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte de non-infériorité chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2% dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminée localement et les patients donc le suivi n'a pas pu être assuré était de 2,5% dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2,31%]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2% des patients traités par Envarsus et 0,6% des patients traités par Prograf.
• +Transplantation hépatique
• +La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude ouverte sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. L'étude comprenait 2 critères d'évaluation primaires: 1) les paramètres pharmacocinétiques et 2) la proportion de patients atteignant des niveaux résiduels adéquats de 5 à 20 ng/ml au cours des 14 premiers jours après la transplantation. L'efficacité était un paramètre secondaire mesuré chez les patients ayant terminé un suivi à long terme. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas différente entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. Des effets indésirables fatals sont survenus chez 2,3% des patients du groupe Envarsus et chez 2,3% des patients du groupe tacrolimus à libération immédiate.
• +Pharmacocinétique
• -Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus war verringert, wenn das Arzneimittel nach einer Mahlzeit verabreicht wurde; die Resorption war um 55% verringert und die maximale Plasmakonzentration um 22%, wenn es unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Daher sollte Envarsus generell auf leeren Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erzielen.
• -Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus-Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden tmax erreicht wird.
• -Die Resorption ist unterschiedlich und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus liegt im Bereich von 20%-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6%-43%) nach oraler Gabe. Die orale Bioverfügbarkeit für Envarsus ist bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu der gleichen Dosis Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) ca. 40% höher.
• -Im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) und einer einmal täglichen Tacrolimus-Retardformulierung (Advagraf) wurden für Envarsus höhere Cavg (~ 50%), eine verringerte Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (Cmax/Cmin) und eine längere Tmax gemessen. Die Mittelwerte für Cmax, die prozentuale Fluktuation und der prozentuale Swing waren bei Verabreichung von Envarsus-Tabletten deutlich niedriger.
• -Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Envarsus im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Ãœberwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
• -Invitro-Test-Ergebnisse zeigen, dass sich in vivo durch Alkoholkonsum kein Risiko für eine unkontrollierte Wirkstofffreisetzung (Dose dumping) ergibt.
• +La biodisponibilité orale d'Envarsus diminuait lorsque le produit était administré après un repas; l'étendue de l'absorption diminuait de 55% et la concentration plasmatique maximale de 22% lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
• +Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d'absorption oral prolongé, avec une concentration sanguine maximale (Cmax) atteinte en moyenne en environ 6 heures (tmax) à l'état d'équilibre.
• +L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes) suite à une prise orale. La biodisponibilité orale est environ 40% supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés rénaux.
• +Une Cmoy plus élevée (environ 50%), une réduction de la variation entre les concentrations maximale et minimale (Cmax/Cmin) et un Tmax plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu'il est comparé aux deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour sous forme retard (Advagraf). La variation des valeurs moyennes de la Cmax ainsi que les fluctuations de la concentration plasmatique basale et à l'équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés d'Envarsus.
• +Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.
• +Les résultats des tests in vitro indiquent qu'il n'existe pas de risque in vivo de libération massive liée à la prise d'alcool.
• -Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden.
• -Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an die Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1saures Glykoprotein.
• -Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden) nach intravenöser Gabe. Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
• -Metabolismus
• -Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metaboliten nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metaboliten verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metaboliten keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
• +Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
• +Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide.
• +Le tacrolimus se distribue largement dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains) suite à une administration intraveineuse. La valeur correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 l en moyenne.
• +Métabolisme
• +Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus subit également un métabolisme important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul a fait preuve in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
• -Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
• -Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit nach Gabe von Envarsus im Vollblut ca. 30 Stunden.
• -Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14Cmarkiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
• -Präklinische Daten
• -Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
• -Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
• -Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• -Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.
• -Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnet darf Envarsus nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Öffnen des Aluminiumbeutels Retardtabletten innerhalb von 45 Tagen aufbrauchen.
• -Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung (Beutel aus Aluminiumfolie) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Envarsus Retardtabletten sind unzerteilt und sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen. PVC-Blisterpackungen mit je 10 Retardtabletten. 3 Blisterpackungen sind in einem Beutel aus Aluminiumfolie mit Trockenmittel verpackt.
• -Zulassungsnummer
• +La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après transplantation.
• +La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total après administration d'Envarsus est d'environ 30 heures.
• +Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majorité de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé, principalement par voie biliaire.
• +Données précliniques
• +Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'Å“il. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
• +Les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo ne montrent pas de signe d'un effet mutagène du tacrolimus. Les études de toxicité sur un an chez le rat et le babouin, ainsi que les études à long terme sur la cancérogénicité chez la souris pendant 18 mois et chez le rat pendant 24 mois aux doses les plus tolérées de 2,5-5 mg/kg indiquent que le tacrolimus n'a aucun effet cancérogène direct.
• +Les études qui ont été effectuées dans le cadre de la cancérogénicité systémique du tacrolimus (souris: 18 mois, rats: 24 mois), ne montrent pas de potentiel cancérigène.
• +Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et fÅ“tal ainsi que le développement péri- et postnatal n'ont été altérés que lorsque des doses toxiques (3,2 mg/kg/jour) ont été administrées. La seule exception était un poids de naissance plus faible après administration de 0,1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fÅ“tus n'ont été observés qu'à des doses de 1,0 mg/kg/jour; celles-ci ont également montré une toxicité significative chez la mère.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Avant ouverture, Envarsus ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP». Après ouverture du suremballage en aluminium, utiliser les comprimés à libération prolongée dans les 45 jours.
• +Remarques concernant le stockage
• +A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Conserver le produit dans le suremballage en aluminium d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Le médicament doit être tenu hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant l'administration
• +Les comprimés à libération prolongée Envarsus doivent être pris entiers et avalés immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Le patient doit être averti de ne pas avaler le dessicant. Plaquettes thermoformées en PVC contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes thermoformées sont emballées par trois dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Envarsus Retardtabletten 0,75 mg: Packungen zu 30 [A]
• -Envarsus Retardtabletten 1 mg: Packungen zu 30 [A]
• -Envarsus Retardtabletten 4 mg: Packungen zu 30 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Envarsus comprimés à libération prolongée 0,75 mg: Emballages à 30 [A]
• +Envarsus comprimés à libération prolongée 1 mg: Emballages à 30 [A]
• +Envarsus comprimés à libération prolongée 4 mg: Emballages à 30 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.