• -Principe actif: tacrolimus.
• -Excipients: lactose monohydraté, hypromellose (E 464), croscarmellose sodique (E 468), excipiens ad granulatum (excipients pour préparation de granulés).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Granulés (blancs) pour suspension buvable.
• -Sachet de tacrolimus à 0,2 mg ou 1 mg.
• +Principes actifs
• +Tacrolimus.
• +Excipients
• +Lactose monohydraté, hypromellose (E 464), croscarmellose sodique (E 468), excipiens ad granulatum (excipients pour préparation de granulés).
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés chez un patient, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n’est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et de 1 mg.
• +De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés chez un patient, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n'est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et de 1 mg.
• -Ajustements posologiques chez les populations particulières de patients
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -Lorsque des substances ayant un potentiel d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»), en particulier, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que, rifampicine, rifabutine), sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une concentration sanguine de tacrolimus similaire. Une forte diminution de dose de >90% peut s'avérer nécessaire chez certains patients, en particulier lors de l'administration de télaprévir.
• +Lorsque des substances ayant un potentiel d'interactions médicamenteuses en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que, rifampicine, rifabutine), sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une concentration sanguine de tacrolimus similaire. Une forte diminution de dose de >90% peut s'avérer nécessaire chez certains patients, en particulier lors de l'administration de télaprévir.
• +En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
• +
• -L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée. Il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée. Il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Il a été rapporté que des patients sous traitement par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Si des patients sous traitement par tacrolimus présentent des symptômes de SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple, une IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que les convulsions et d'interrompre immédiatement le traitement systémique par tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise de mesures appropriées.
• +Il a été rapporté que des patients sous traitement par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients sous traitement par tacrolimus présentent des symptômes de PRES, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple, une IRM) doit être effectué. Si un PRES est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que les convulsions et d'interrompre immédiatement le traitement systémique par tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise de mesures appropriées.
• -Une diminution de dose peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une diminution de dose peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l'intervalle QT (lors de l'ECG), la fonction rénale et les signes d'autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances susceptibles de modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir d'une autre manière sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d'interrompre la prise ou d'ajuster la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition au tacrolimus similaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l'intervalle QT (lors de l'ECG), la fonction rénale et les signes d'autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances susceptibles de modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir d'une autre manière sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d'interrompre la prise ou d'ajuster la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition au tacrolimus similaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, ainsi qu'avec l'érythromycine (antibiotique macrolide), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
• +Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, ainsi qu'avec l'érythromycine et la clarithromycine (antibiotiques macrolides), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
• -Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone, ainsi qu'avec des médicaments à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
• +Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
• +Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone, ainsi qu'avec des médicaments à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
• +Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
• +
• -La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent aussi se produire. C'est pourquoi l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est déconseillée. Il convient également d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent aussi se produire. C'est pourquoi l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est déconseillée. Il convient également d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière placentaire. Les résultats issus d'un petit nombre d'études menées sur des patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, par rapport aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, on ne dispose d'aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte uniquement en cas de nécessité absolue du traitement, s'il n'existe aucune alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus. En cas d'exposition in utero, il est recommandé de surveiller le nouveau-né pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) avec une incidence de 66 naissances sur 123, c.-à-d. 53,7%. Ces données montrent également que la majorité des nouveau-nés présentent un poids de naissance normal par rapport à l'âge gestationnel et que l'hyperkaliémie des nouveau-nés (incidence de 8 sur 111 nouveau-nés, c.-à-d. 7,2%) retrouvait spontanément un taux normal.
• -Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fÅ“tus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir «Données précliniques»). Le tacrolimus a altéré la fertilité des rats mâles (diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, voir «Données précliniques»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière placentaire. Les résultats issus d'un petit nombre d'études menées sur des patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, par rapport aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, on ne dispose d'aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte uniquement en cas de nécessité absolue du traitement, s'il n'existe aucune alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus. En cas d'exposition in utero, il est recommandé de surveiller le nouveau-né pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) avec une incidence de 66 naissances sur 123, c.-à-d. 53,7%. Ces données montrent également que la majorité des nouveau-nés présentent un poids de naissance normal par rapport à l'âge gestationnel et que l'hyperkaliémie des nouveau-nés (incidence de 8 sur 111 nouveau-nés, c.-à-d. 7,2%) retrouvait spontanément un taux normal.
• +Fertilité
• +Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fÅ“tus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir «Données précliniques»). Le tacrolimus a altéré la fertilité des rats mâles (diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, voir «Données précliniques»).
• -Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d'organes et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% – <10%), occasionnels (≥0,1% – <1%), rares (≥0,01% – <0,1%) ou très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).
• +Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d'organes et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Inconnus: érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Fréquence indéterminée: érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.
• +Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
• -Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-Å“sophagien, altération de la vidange gastrique.
• -Rare: diminution de la mobilité.
• +Rares: diminution de la mobilité.
• -Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• -Fréquence indéterminée: neutropénie fébrile.
• -
• +Très rares: augmentation du tissu adipeux.
• -Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• -Description d'une sélection d'effets indésirables
• +Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
• +Description de certains effets indésirables
• -L'expérience en matière de surdosage est actuellement limitée. Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés, pour lesquels le tacrolimus avait été pris accidentellement à des doses trop élevées. Les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie, et augmentation des taux d'alanine-aminotransférases.
• +L'expérience en matière de surdosage est actuellement limitée. Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés, pour lesquels le tacrolimus avait été pris accidentellement à des doses trop élevées. Les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et augmentation des taux d'alanine-aminotransférases.
• -Code ATC: L04AD02
• +Code ATC
• +L04AD02
• -Mécanisme d'action/propriétés pharmacodynamiques
• +Mécanisme d'action
• -Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée aussi bien in vitro qu'in vivo.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée aussi bien in vitro qu'in vivo.
• -Excrétion
• +Élimination
• -Données pédiatriques
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Pharmacologie de sécurité
• -Les tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo ne montrent aucun signe d'effet mutagène du tacrolimus. Dans des études de carcinogénicité, les doses maximales tolérées de tacrolimus, allant de 2,5 à 5 mg/kg, n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
• +Mutagénicité
• +Les tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo ne montrent aucun signe d'effet mutagène du tacrolimus.
• +Carcinogénicité
• +Dans des études de carcinogénicité, les doses maximales tolérées de tacrolimus, allant de 2,5 à 5 mg/kg, n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Durée de conservation
• +Stabilité
• +Stabilité après ouverture
• -Précautions particulières de conservation
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Précautions particulières d'utilisation et de manipulation
• -Pas d'exigences particulières.
• +Remarques concernant la manipulation
• +En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, lavez la peau ou rincez les yeux.
• -Étui de 50 sachets à 0,2 mg (A)
• -Étui de 50 sachets à 1 mg (A)
• +MODIGRAF 0,2 mg, Étui de 50 sachets (A)
• +MODIGRAF 1 mg, Étui de 50 sachets (A)
• -Janvier 2020.
• +Novembre 2020.