• -La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une diminution de la dose. Les effets indésirables sont présentés, au sein de chaque groupe de fréquence, suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, ≤1/10), peu fréquent (≥1/1'000, ≤1/100), rare (≥1/10'000, ≤1/1'000), très rare (≤1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l'administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l'administration intraveineuse.
• +Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d'organes et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% – <10%), occasionnels (≥0,1% – <1%), rares (≥0,01% – <0,1%) ou très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).
• -Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d'infections (virales, bactérienne, fongique et à protozoaires).
• -Dans les études cliniques, ces infections sont apparues chez 25 à 76% (en moyenne 43%) des patients. L'évolution des infections mentionnées ci-dessus peut conduire à une aggravation de l'état du patient.
• -Aussi bien des infections généralisées (p.ex. septicémie) que localisées (p.ex. infections des voies urinaires ou des voies respiratoires) peuvent se développer.
• -Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été signalés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont le traitement par Modigraf.
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
• -Les patients sous immunosuppresseurs présentent un risque élevé de développer des tumeurs malignes.
• -Fréquent: dans des études cliniques portant sur des traitements de plus d'un an, en moyenne 1,5% des patients développent des néoplasmes bénins ou malins, y compris des tumeurs cutanées malignes et des troubles lymphoprolifératifs, qui sont liés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
• +Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Modigraf.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• -Fréquent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose.
• -Peu fréquent: pancytopénie, neutropénie, troubles de la coagulation.
• -Rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, taux d'hématocrite élevé, taux d'hémoglobine anormal.
• -Très rare: érythroblastopénie (Pure Red-Cell Aplasia - PRCA), anémie hémolytique.
• -Cas isolés: agranulocytose.
• -
• +Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
• +Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
• +Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
• +Inconnus: érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.
• -Peu fréquent: réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections endocriniennes
• +Rares: hirsutisme.
• +
• -Très fréquent: hyperglycémie, intolérance au glucose (19%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• -Fréquent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, rétention hydrique, hyperuricémie, perte de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, prise de poids.
• -Peu fréquent: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie, perte de poids.
• -Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• +Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
• +Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
• -Très fréquent: insomnie (14%).
• -Fréquent: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, mauvaise humeur, troubles de l'humeur et changements d'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.
• -Peu fréquent: troubles psychotiques.
• +Très fréquents: insomnie (14%).
• +Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• +Occasionnels: troubles psychotiques.
• -Très fréquent: tremblements (26%), céphalées (16%).
• -Fréquent: crises d'épilepsie, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture.
• -Peu fréquent: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.
• -Rare: hypertonie.
• -Très rare: myasthénie.
• +Très fréquents: tremblement (26%), céphalées (16%).
• +Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
• +Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
• +Rares: hypertonie musculaire.
• +Très rares: myasthénie.
• -Fréquent: vision trouble, photophobie.
• -Peu fréquent: cataracte.
• -Rare: cécité.
• +Fréquents: vision floue, photophobie.
• +Occasionnels: cataracte.
• +Rares: cécité.
• -Fréquent: acouphènes.
• -Peu fréquent: hypoacousie.
• -Rare: surdité neurosensorielle.
• -Très rare: troubles auditifs.
• +Fréquents: acouphènes.
• +Occasionnels: hypoacousie.
• +Rares: surdité neurosensorielle.
• +Très rares: troubles de l'audition.
• -Fréquent: coronaropathies ischémiques, y compris angor, tachycardie.
• -Peu fréquent: arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, infarctus du myocarde, choc.
• -Rare: épanchements péricardiques, élévation de la fréquence cardiaque.
• -Très rare: anomalies échocardiographiques.
• +Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
• +Occasionnels: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Rares: épanchement péricardique.
• +Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
• -Très fréquent: hypertension (24%).
• -Fréquent: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladies vasculaires périphériques, hypotension.
• -Peu fréquent: thrombose veineuse profonde des membres, microangiopathie thrombotique.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (appareil respiratoire)
• -Fréquent: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammation des muqueuses.
• -Peu fréquent: insuffisance respiratoire, infiltrats pulmonaires, atélectasie, sensations d'oppression et de compression thoraciques et asthme.
• -Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Très fréquents: hypertension (24%).
• +Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladies vasculaires périphériques, troubles vasculaires hypotensifs.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
• +Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
• +Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• -Très fréquent: diarrhée (17%), nausées (11%).
• -Fréquent: inflammations gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs abdominales et gastro-intestinales, dyspepsie, constipation, flatulence, météorisme et ballonnements, incontinence fécale.
• -Peu fréquent: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-Å“sophagien, altération de la vidange gastrique.
• -Rare: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• +Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
• +Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, inflammations gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
• +Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques et anomalie de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• -Rare: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• -Très rare: insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.
• +Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• +Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• +Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
• -Fréquent: prurit, éruption cutanée, alopécie, acné, hypersudation.
• -Peu fréquent: dermatite, photosensibilité.
• -Rare: épidermolyse toxique, hirsutisme, ulcère peptique.
• -Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os (appareil musculo-squelettique)
• -Fréquent: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales.
• +Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
• +Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
• +Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• +Très rares: syndrome de Stevens Johnson.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
• +Occasionnels: troubles articulaires.
• +Rare: diminution de la mobilité.
• -Très fréquent: insuffisance rénale (31%).
• -Fréquent: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, troubles urinaires, symptômes urétraux et vésicaux.
• -Peu fréquent: anurie, syndrome hémolytique et urémique.
• -Très rare: néphropathie, cystite hémorragique.
• +Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (31%).
• +Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
• +Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.
• +Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
• -Peu fréquent: troubles de l'appareil reproducteur de la femme
• +Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
• -Fréquent: asthénie, fièvre, Å“dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altération de la perception de la température corporelle.
• -Peu fréquent: défaillance multiviscérale, symptômes grippaux, intolérance à la chaleur, sensation d'anxiété, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.
• -Rare: soif, diminution de la mobilité, ulcère peptique.
• +Fréquents: asthénie, fièvre, Å“dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altérations de la perception de la température corporelle prise de poids.
• +Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, sensation d'oppression et de constriction thoracique, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
• +Rares: soif, chutes, oppression thoracique ulcère.
• +Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• +Description d'une sélection d'effets indésirables
• +La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome / CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
• -Septembre 2017.
• +Décembre 2018.