• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tacrolimus.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E 464), Croscarmellose-Natrium (E 468), excipiens ad granulatum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Granulat (weiss) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
• -Beutel zu 0,2 mg bzw. 1 mg Tacrolimus.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe der Abstossung allogener Leber-, Nieren- oder Herztransplantate bei Erwachsenen und Kindern.
• -Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere immunsuppressive Therapien nicht ansprechen, bei Erwachsenen und Kindern.
• -Dosierung/Anwendung
• -Modigraf ist eine Granulat-Formulierung von Tacrolimus zur zweimal täglichen Anwendung. Die Behandlung mit Modigraf erfordert eine sorgfältige Ãœberwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
• -Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Modigraf wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Modigraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter «Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut»). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
• -Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann es nach der Einstellung auf die Modigraf-Therapie einige Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist (siehe unten unter «Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Umstellung zwischen Modigraf und den Kapseln mit retardierter Freisetzung (Advagraf) sollte nicht erfolgen, da klinisch relevante Unterschiede der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen nicht ausgeschlossen werden können. Im Allgemeinen ist eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschliesslich Unter- oder Ãœberimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
• -Anwendung
• -Die Tacrolimus-Therapie wird generell mit oraler Gabe initiiert. Falls erforderlich, kann die Tacrolimusgabe mit Modigraf-Granulat, suspendiert in Wasser, über eine Nasensonde eingeleitet werden.
• -Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Modigraf verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) einzunehmen.
• -Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Modigraf-Granulat auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit gegeben werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die benötigte Dosis wird mittels Körpergewicht des Patienten unter Berücksichtigung der kleinstmöglichen Anzahl von Beuteln berechnet. Falls möglich, für die Zubereitung der Suspension Schutzhandschuhe tragen. Die Hände sollten anschliessend gewaschen werden. 2 ml Wasser (mit Raumtemperatur) sollten pro 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis maximal 50 ml, abhängig vom Körpergewicht) in einem Becher verwendet werden. Materialien, die Polyvinylchlorid (PVC) enthalten, dürfen nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Granulat zum Wasser geben und rühren. Es ist nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Gegenstände zu benutzen, um den Beutel zu leeren. Die Suspension kann mit einer Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt geschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser gespült und dieses Wasser vom Patienten eingenommen. Die Suspension sollte sofort nach Zubereitung verwendet werden.
• -Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung
• -Erwachsene
• -Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,20-0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
• -Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,05-0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
• -Pädiatrische Patienten
• -Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,075-0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.
• -Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
• -Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-basierte Dualtherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
• -Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung
• -Erwachsene
• -Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,10-0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
• -Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01-0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
• -Pädiatrische Patienten
• -Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.
• -Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
• -Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-basierte Monotherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
• -Prophylaxe der Herztransplantatabstossung
• -Erwachsene
• -Modigraf kann zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt einen späteren Beginn der Tacrolimus-Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion eingesetzt werden.
• -Nach Antikörper-Induktion sollte die orale Modigraf-Behandlung mit einer Dosis von 0,075 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat, beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 bis 0,02 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
• -In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle wurde eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden genommen.
• -Pädiatrische Patienten
• -Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation eingesetzt.
• -Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis, falls die Tacrolimustherapie intravenös begonnen wird, 0,03–0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit Tacrolimus-Vollblutzielspiegel von 15–25 ng/ml. Die Patienten sollten sobald klinisch möglich auf orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag betragen und 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.
• -Wenn eine orale Modigraf-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die empfohlene Anfangsdosis 0,10–0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends).
• -Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
• -Normalerweise werden die Tacrolimusdosen nach einer Transplantation reduziert. Eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
• -Umstellung zwischen Modigraf- und Prograf-Tacrolimus-Formulierungen
• -Bei Gesunden war nach Gabe einer Einzeldosis die systemische Tacrolimus-Exposition (AUC) für Modigraf nahezu 18% höher als für Prograf-Kapseln. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.
• -Stabile Transplantatempfänger unter einer Modigraf-Granulat-Therapie sollten, wenn eine Umstellung auf Prograf-Kapseln erforderlich ist, im Verhältnis 1:1 mg:mg bezogen auf die gesamte Tagesdosis umgestellt werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die gesamte Prograf-Tagesdosis auf die nächste mögliche Dosierung aufgerundet werden. Die höhere Dosis sollte am Morgen und die niedrigere Dosis am Abend gegeben werden.
• -Genauso sollte bei der Umstellung eines Patienten von Prograf-Kapseln auf Modigraf-Granulat die gesamte Tagesdosis von Modigraf vorzugsweise mit der gesamten Prograf-Tagesdosis übereinstimmen. Wenn eine Umstellung auf der Basis gleicher Dosierungen nicht möglich ist, sollte die gesamte Tagesdosis von Modigraf abgerundet werden auf die nächste Tagesdosis, die mit 0,2 und 1 mg Beuteln möglich ist.
• -Die gesamte Tagesdosis von Modigraf-Granulat sollte in zwei gleichen Dosen gegeben werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis am Morgen und die niedrigere am Abend gegeben werden. Der Inhalt der Modigraf-Beutel darf nicht geteilt eingenommen werden.
• -Tacrolimus-Talspiegel sollten vor der Umstellung und innerhalb von 1 Woche nach Umstellung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• -Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
• -Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12–24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Modigraf zu überwachen.
• -Behandlung der Transplantatabstossung
• -Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Modigraf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
• -Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation – Erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Modigraf zweimal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die primäre Immunsuppression beginnen.
• -Behandlung der Transplantatabstossung nach Herztransplantation - Erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Bei erwachsenen Patienten, die auf Modigraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) zu geben.
• -Bei pädiatrischen Patienten, die auf Modigraf umgestellt wurden, sollte eine orale Dosis von 0,20-0,30 mg/kg/Tag aufgeteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden.
• -Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
• -Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
• -Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C12) und systemischer Exposition (AUC0-12) ist bei den zwei Formulierungen Modigraf-Granulat und Prograf-Kapseln vergleichbar.
• -Nach der Transplantation ist eine Ãœberwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 12 Stunden nach der Gabe von Modigraf-Granulat unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel sollten mindestens zweimal wöchentlich in der frühen Phase nach Transplantation und während der Erhaltungstherapie periodisch gemessen werden. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch bei Vorliegen von klinischen Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstossung nach Umstellung von Modigraf-Granulat auf Prograf-Kapseln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Modigraf-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5-15 ng/ml.
• -Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Ãœberwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Ãœberwachung des Harnvolumens) empfohlen.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
• -Geschlecht
• -Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
• -Ältere Patienten
• -Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Pädiatrische Patienten
• -Normalerweise benötigen pädiatrische Patienten 1½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Tacrolimus, Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.
• -Modigraf und Advagraf sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Dies hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Ãœberexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe «Interaktionen») – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• -Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Modigraf zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermassen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• -Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantations-chirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
• -Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Ãœberwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
• -Herzerkrankungen
• -In seltenen Fällen war unter Tacrolimus insbesondere bei Kindern eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Modigraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anomalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• -Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
• -Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben («Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Modigraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
• -Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
• -Opportunistische Infektionen
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• -Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
• -Impfungen
• -Während der Behandlung mit Tacrolimus können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
• -Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
• -Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
• -Spezielle Populationen
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).
• -Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.
• -Unverträglichkeit
• -Modigraf-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Metabolische Interaktionen
• -Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie das QT-Intervall im EKG, die Nierenfunktion und Hinweise auf andere Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechselinhibitoren
• -Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir) beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• -Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
• -Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
• -In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
• -Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.
• -Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
• -Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen
• -Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
• -Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.
• -Stoffwechselinduktoren
• -Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
• -Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
• -Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.
• -Wirkungen von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
• -Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten («Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
• -Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
• -Ãœber die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
• -Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
• -Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
• -Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
• -Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere mögliche Interaktionen
• -Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt nur dann in Betracht, wenn die Behandlung unbedingt notwendig ist, keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Ãœberwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Mit einer Inzidenz 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, besteht das Risiko einer Frühgeburt (<Woche 37). Die Daten zeigen aber auch, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten und sich die Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), spontan wieder normalisierte.
• -Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten (reduzierte Spermienanzahl und –motilität, siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Modigraf) auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau ermitteln.
• -Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1'000, ≤1/100), selten (≥1/10'000, ≤1/1'000), sehr selten (≤1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und Infestationen
• -Wie mit anderen potenten Immunsuppressiva weisen Patienten, die Tacrolimus erhalten, ein erhöhtes Infektionsrisiko auf (virale, bakterielle, Pilz- und Protozoeninfektionen).
• -In den klinischen Studien traten sie bei 25–76% (im Mittel 43%) der Patienten auf. Der Verlauf vorbestehender Infektionen kann sich verschlimmern.
• -Es können sowohl generalisierte (z.B. Sepsis) als auch lokale Infektionen (z.B. Harnwegs- oder Atemwegsinfekte) auftreten.
• -Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf berichtet.
• -Benigne und maligne Neoplasmen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Patienten unter Immunsuppressiva weisen ein höheres Risiko auf, maligne Tumoren zu entwickeln.
• -Häufig: In klinischen Studien bei Behandlungen von über einem Jahr wiesen im Mittel 1,5% der Patienten gut- oder bösartige Neoplasmen einschl. maligner Hauttumoren und lymphoproliferativer Störungen, die mit EBV in Verbindung stehen, auf.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie, Gerinnungsstörungen.
• -Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, erhöhter Hämatokrit, abnorme Hämoglobinwerte.
• -Sehr selten: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), hämolytische Anämie.
• -Einzelne Fälle: Agranulozytose.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: allergische und anaphylaktoide Reaktionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Glukoseintoleranz (19%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).
• -Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Wasserretention, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie, Gewichtsverlust.
• -Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).
• -Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, Verstimmung, Stimmungsstörungen und Stimmungsschwankungen, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen.
• -Gelegentlich: Psychotische Störungen.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).
• -Häufig: Epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.
• -Gelegentlich: Koma, zentralnervöse oder zerebrovaskuläre Hämorrhagien, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.
• -Selten: erhöhter Muskeltonus.
• -Sehr selten: Myasthenie.
• -Augenleiden
• -Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.
• -Gelegentlich: Katarakt.
• -Selten: Blindheit.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Häufig: Tinnitus.
• -Gelegentlich: Hypakusis.
• -Selten: neurosensorische Taubheit.
• -Sehr selten: Hörstörungen.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Ischämie der Koronararterien einschl. Angina pectoris, Tachykardie.
• -Gelegentlich: ventrikuläre Rhythmusstörung, Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Rhythmusstörung, Palpitationen, EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt, Schock.
• -Selten: Perikarderguss, erhöhter Pulsschlag.
• -Sehr selten: abnorme Echokardiografie.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (24%).
• -Häufig: Hämorrhagien, thrombembolische und ischämische Insulte, periphere Gefässstörungen, Hypotonie.
• -Gelegentlich: tiefe Venenthrombose der Extremitäten, thrombotische Mikroangiopathie.
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Schleimhautentzündung.
• -Gelegentlich: respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltrate, Atelektase, thorakale Beklemmung und Beengung, Asthma.
• -Selten: akutes Atemnotsyndrom.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Ãœbelkeit (11%).
• -Häufig: entzündliche Zustände im Magendarmtrakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Magendarmblutung, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, abdominale und gastrointestinale Schmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Auftreibung, Stuhlinkontinenz.
• -Gelegentlich: paralytischer Ileus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylaseblutspiegel, gastroösophagealer Reflux, veränderte Magenentleerung.
• -Selten: Subileus, pseudozystische Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenstörungen
• -Häufig: erhöhte Leberenzymwerte und abnorme Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht, Leberzellschädigung und Hepatitis, Cholangitis.
• -Selten: Trombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.
• -Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus, Rash, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.
• -Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
• -Selten: toxische Epidermolyse, Hirsutismus, Ulkus.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Nieren- und ableitenden Harnwege
• -Sehr häufig: verminderte Nierenfunktion (31%).
• -Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Urethra- und Blasensymptome.
• -Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.
• -Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Gelegentlich: Störungen des weiblichen Genitalsystems.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-Blutspiegel, veränderte Wahrnehmung der Körpertemperatur.
• -Gelegentlich: multifunktionale Insuffizienz, grippale Symptomatik, Wärmeintoleranz, Angstgefühl, abnorme Empfindung, erhöhte Laktatdehydrogenase Blutwerte.
• -Selten: Durst, verminderte Mobilität, Ulkus.
• -Ãœberdosierung
• -Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Ãœberdosierungen vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
• -Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Ãœberdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Ãœberdosierung zum Einsatz kommen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AD02
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.
• -Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
• -Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: tacrolimus.
• +Excipients: lactose monohydraté, hypromellose (E 464), croscarmellose sodique (E 468), excipiens ad granulatum (excipients pour préparation de granulés).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Granulés (blancs) pour suspension buvable.
• +Sachet de tacrolimus à 0,2 mg ou 1 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention du rejet du greffon allogénique chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
• +Traitement des rejets de greffe, qui ne répondent pas à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs, chez les patients adultes et les enfants.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Modigraf est une formulation de tacrolimus sous forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite une surveillance étroite des patients par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manipuler les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
• +Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Modigraf est administré, en règle générale, en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, ainsi que par les déterminations des concentrations sanguines résiduelles (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles ciblées dans le sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet de greffe, une modification du traitement par immunosuppresseurs doit être envisagée.
• +Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s'assurer d'une exposition adéquate au principe actif pendant la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, il se peut que cela prenne quelques jours après l'ajustement du traitement par Modigraf pour atteindre l'état d'équilibre de Modigraf (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total» et «Pharmacocinétique»).
• +Modigraf ne doit pas être substitué aux gélules à libération prolongée (Advagraf), car une différence cliniquement significative en termes de biodisponibilité entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris une sous-immunosuppression ou une sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). À la suite d'une conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements posologiques doivent être instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
• +Mode d'administration
• +Le traitement par tacrolimus est initié généralement par voie orale. Si nécessaire, le traitement par tacrolimus peut débuter par l'administration de Modigraf granulés en suspension dans l'eau, par sonde nasogastrique.
• +Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
• +En général, les granulés de Modigraf doivent être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La dose nécessaire est calculée à partir du poids corporel du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de sachets. Si possible, portez des gants de protection lors de la préparation de la suspension. Il convient également de se laver les mains après toute manipulation. 2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour reconstituer la suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, selon le poids corporel du patient) dans une tasse. Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique «Incompatibilités»). Ajoutez les granulés à l'eau, puis mélangez. Il est déconseillé d'utiliser des liquides ou des ustensiles pour vider les sachets. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. La tasse est ensuite rincée une fois avec la même quantité d'eau, puis l'eau de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.
• +Prévention du rejet du greffon rénal
• +Adultes
• +Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 24 premières heures suivant la transplantation.
• +Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
• +Patients pédiatriques
• +Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,075-0,100 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
• +Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
• +En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi une bithérapie à base de tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
• +Prévention du rejet du greffon hépatique
• +Adultes
• +Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
• +Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
• +Patients pédiatriques
• +Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
• +Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
• +En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
• +Prévention du rejet du greffon cardiaque
• +Adultes
• +Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
• +Après le traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stable. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
• +Une autre stratégie thérapeutique a été publiée, dans laquelle le traitement par tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus, comprise entre 2 et 4 mg par jour, était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et des corticoïdes.
• +Patients pédiatriques
• +Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez le patient pédiatrique transplanté cardiaque.
• +Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus de 15 à 25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
• +Après un traitement d'induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
• +Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
• +En général, la posologie du tacrolimus est réduite après une transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
• +Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf
• +Chez les sujets sains, l'exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d'environ 18% supérieure à celle de Prograf gélules après l'administration d'une dose unique. Il n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
• +Les patients stables après une transplantation, sous Modigraf granulés, qui nécessitent une substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d'une posologie quotidienne totale 1/1 (mg/mg). S'il n'est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de Prograf doit être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible. La dose la plus importante étant donnée le matin et la dose la plus faible, le soir.
• +De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés chez un patient, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n’est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la quantité inférieure la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et de 1 mg.
• +La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la dose la plus faible, le soir. Les sachets de Modigraf ne doivent pas être utilisés de manière incomplète.
• +Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours de la première semaine qui suit la substitution. Les ajustements posologiques doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
• +Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
• +Il convient d'être prudent lors de la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Il est déconseillé d'administrer simultanément la ciclosporine et le tacrolimus. Il convient de débuter le traitement par tacrolimus en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit également se poursuivre après la substitution au Modigraf, car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
• +Traitement du rejet du greffon
• +L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves (voir «Effets indésirables»), il faut si nécessaire diminuer la dose de Modigraf.
• +Traitement du rejet du greffon après une transplantation rénale ou hépatique – adultes et patients pédiatriques
• +Après la substitution d'un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée lors d'une greffe rénale et hépatique pour l'immunosuppression primaire.
• +Traitement du rejet du greffon après transplantation cardiaque – adultes et patients pédiatriques
• +Chez les patients adultes convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
• +Chez les patients pédiatriques convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir)
• +Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total
• +La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus.
• +Afin d'aider à optimiser la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse peuvent être utilisées pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les concentrations citées dans la littérature doivent être comparées minutieusement aux valeurs individuelles tout en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations dans le sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C12) et l'exposition systémique (ASC0-12) est similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.
• +Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées après la transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de Modigraf granulés, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent être surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à tout ajustement posologique, des modifications du traitement immunosuppresseur ou en cas d'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus (voir «Interactions»). La fréquence de détermination des concentrations sanguines dépend des besoins cliniques. C'est pourquoi, en cas d'ajustement posologique du Modigraf, l'état d'équilibre ne peut être atteint qu'après plusieurs jours, car le tacrolimus est une substance dont la clairance est faible (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les données issues d'études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total vont, généralement, de 5 à 20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et de 10 à 20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines vont, généralement, de 5 à 15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
• +Ajustements posologiques chez les populations particulières de patients
• +Insuffisance hépatique
• +Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages réguliers de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
• +Appartenance ethnique
• +En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
• +Sexe
• +Il n'existe actuellement aucune donnée indiquant que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
• +Patients âgés
• +Il n'existe à ce jour aucune donnée indiquant la nécessité d'ajuster la posologie chez les patients âgés.
• +Patients pédiatriques
• +En général, les doses nécessaires chez les patients pédiatriques sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez les adultes pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Il n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
• +Modigraf et Advagraf ne doivent pas être échangés réciproquement, puisqu'une différence cliniquement pertinente entre la biodisponibilité des deux formulations ne peut être exclue. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition, soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant. La formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Pendant la période post-transplantation immédiate, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, bilan de coagulation et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
• +Lorsque des substances ayant un potentiel d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»), en particulier, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que, rifampicine, rifabutine), sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une concentration sanguine de tacrolimus similaire. Une forte diminution de dose de >90% peut s'avérer nécessaire chez certains patients, en particulier lors de l'administration de télaprévir.
• +Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre traitement à base de plantes doivent être évitées lors d'un traitement par Modigraf en raison du risque d'interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée. Il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémants doivent être évités (voir «Interactions»).
• +Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir «Interactions»).
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Des perforations gastro-intestinales ont été signalées chez des patients sous traitement par tacrolimus. Tous les cas rapportés étaient considérés comme des complications liées à la transplantation ou incluaient en outre des infections, des diverticules ou des néoplasies malignes. Étant donné qu'une perforation gastro-intestinale peut être mortelle, des mesures médicales ou chirurgicales appropriées devront être prises immédiatement.
• +Chez les patients présentant des épisodes de diarrhées, il est important de surveiller étroitement les concentrations de tacrolimus dans le sang, car, dans de telles circonstances, les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent considérablement varier.
• +Affections cardiaques
• +Des rares cas d'hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observés sous tacrolimus en particulier chez des enfants. La plupart de ces cas étaient réversibles. Ces affections sont apparues lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs qui augmentent le risque d'apparition de tels signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension artérielle, des insuffisances rénale ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des Å“dèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant un traitement immunosuppresseur à forte dose, doivent être surveillés par des méthodes telles qu'une échocardiographie ou un ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une diminution de la dose de Modigraf ou le passage à un autre traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut non seulement allonger l'intervalle QT, mais aussi provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. Il convient également d'être prudent chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d'allongement de l'intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (voir «Interactions»).
• +Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
• +Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir «Effets indésirables»). L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant par anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. C'est pourquoi une sérologie EBV-VCA doit être réalisée pour ce groupe de patients avant l'initiation du traitement par Modigraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
• +Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, on ignore actuellement le risque d'apparition d'un cancer secondaire (voir «Effets indésirables»).
• +Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements adaptés et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
• +Infections opportunistes
• +Les patients sous immunosuppresseurs, y compris ceux sous traitement par Modigraf, présentent un risque élevé de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
• +Il a été rapporté que des patients sous traitement par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Si des patients sous traitement par tacrolimus présentent des symptômes de SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple, une IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que les convulsions et d'interrompre immédiatement le traitement systémique par tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise de mesures appropriées.
• +Vaccins
• +Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par tacrolimus. De plus, il convient d'éviter totalement l'utilisation de vaccins vivants atténués.
• +Érythroblastopénie (Pure Red-Cell Aplasia - PRCA)
• +Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par tacrolimus. Tous les patients présentaient des facteurs de risques de développer une PRCA, tels une infection à parvovirus B19, ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants liés à une PRCA.
• +Populations particulières
• +L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple, après une retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA]).
• +Une diminution de dose peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Intolérance
• +Modigraf granulés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares ne doivent pas prendre ce médicament).
• +Interactions
• +Interactions métaboliques
• +Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
• +Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l'intervalle QT (lors de l'ECG), la fonction rénale et les signes d'autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances susceptibles de modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir d'une autre manière sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d'interrompre la prise ou d'ajuster la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition au tacrolimus similaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du métabolisme
• +En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
• +Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole, ainsi qu'avec l'érythromycine (antibiotique macrolide), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
• +Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
• +Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone, ainsi qu'avec des médicaments à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
• +Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
• +Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus. C'est pourquoi, sa consommation doit être évitée.
• +Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations en tacrolimus dans le sang total.
• +Autres interactions, susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus
• +Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Il faut donc tenir compte des éventuelles interactions avec d'autres substances actives qui présentent une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux).
• +Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.
• +Inducteurs du métabolisme
• +En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
• +Une forte interaction a été observée avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Dans tous les cas, il est nécessaire d'augmenter les doses de tacrolimus. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus.
• +L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines du tacrolimus.
• +La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations du tacrolimus.
• +Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
• +Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier leur métabolisme.
• +La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent aussi se produire. C'est pourquoi l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est déconseillée. Il convient également d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
• +Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, il convient d'être particulièrement prudent lors du choix d'un moyen de contraception efficace.
• +Il n'existe qu'un nombre limité de données cliniques sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus.
• +Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.
• +Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient
• +L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple, aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), ganciclovir ou aciclovir).
• +Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène en association avec le tacrolimus.
• +Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou augmenter une hyperkaliémie préexistante, Il convient d'éviter les apports élevés en potassium ou l'utilisation de diurétiques hyperkaliémants (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone).
• +Autres interactions éventuelles
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière placentaire. Les résultats issus d'un petit nombre d'études menées sur des patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, par rapport aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, on ne dispose d'aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte uniquement en cas de nécessité absolue du traitement, s'il n'existe aucune alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus. En cas d'exposition in utero, il est recommandé de surveiller le nouveau-né pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) avec une incidence de 66 naissances sur 123, c.-à-d. 53,7%. Ces données montrent également que la majorité des nouveau-nés présentent un poids de naissance normal par rapport à l'âge gestationnel et que l'hyperkaliémie des nouveau-nés (incidence de 8 sur 111 nouveau-nés, c.-à-d. 7,2%) retrouvait spontanément un taux normal.
• +Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fÅ“tus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir «Données précliniques»). Le tacrolimus a altéré la fertilité des rats mâles (diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être amplifiés si le tacrolimus est utilisé avec de l'alcool.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du tacrolimus (Modigraf) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
• +La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une diminution de la dose. Les effets indésirables sont présentés, au sein de chaque groupe de fréquence, suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, ≤1/10), peu fréquent (≥1/1'000, ≤1/100), rare (≥1/10'000, ≤1/1'000), très rare (≤1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d'infections (virales, bactérienne, fongique et à protozoaires).
• +Dans les études cliniques, ces infections sont apparues chez 25 à 76% (en moyenne 43%) des patients. L'évolution des infections mentionnées ci-dessus peut conduire à une aggravation de l'état du patient.
• +Aussi bien des infections généralisées (p.ex. septicémie) que localisées (p.ex. infections des voies urinaires ou des voies respiratoires) peuvent se développer.
• +Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été signalés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont le traitement par Modigraf.
• +Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
• +Les patients sous immunosuppresseurs présentent un risque élevé de développer des tumeurs malignes.
• +Fréquent: dans des études cliniques portant sur des traitements de plus d'un an, en moyenne 1,5% des patients développent des néoplasmes bénins ou malins, y compris des tumeurs cutanées malignes et des troubles lymphoprolifératifs, qui sont liés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose.
• +Peu fréquent: pancytopénie, neutropénie, troubles de la coagulation.
• +Rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, taux d'hématocrite élevé, taux d'hémoglobine anormal.
• +Très rare: érythroblastopénie (Pure Red-Cell Aplasia - PRCA), anémie hémolytique.
• +Cas isolés: agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Peu fréquent: réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hyperglycémie, intolérance au glucose (19%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• +Fréquent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, rétention hydrique, hyperuricémie, perte de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, prise de poids.
• +Peu fréquent: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie, perte de poids.
• +Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: insomnie (14%).
• +Fréquent: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, mauvaise humeur, troubles de l'humeur et changements d'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.
• +Peu fréquent: troubles psychotiques.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: tremblements (26%), céphalées (16%).
• +Fréquent: crises d'épilepsie, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture.
• +Peu fréquent: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.
• +Rare: hypertonie.
• +Très rare: myasthénie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: vision trouble, photophobie.
• +Peu fréquent: cataracte.
• +Rare: cécité.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: acouphènes.
• +Peu fréquent: hypoacousie.
• +Rare: surdité neurosensorielle.
• +Très rare: troubles auditifs.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: coronaropathies ischémiques, y compris angor, tachycardie.
• +Peu fréquent: arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, infarctus du myocarde, choc.
• +Rare: épanchements péricardiques, élévation de la fréquence cardiaque.
• +Très rare: anomalies échocardiographiques.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: hypertension (24%).
• +Fréquent: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladies vasculaires périphériques, hypotension.
• +Peu fréquent: thrombose veineuse profonde des membres, microangiopathie thrombotique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (appareil respiratoire)
• +Fréquent: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammation des muqueuses.
• +Peu fréquent: insuffisance respiratoire, infiltrats pulmonaires, atélectasie, sensations d'oppression et de compression thoraciques et asthme.
• +Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée (17%), nausées (11%).
• +Fréquent: inflammations gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs abdominales et gastro-intestinales, dyspepsie, constipation, flatulence, météorisme et ballonnements, incontinence fécale.
• +Peu fréquent: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-Å“sophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rare: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques et anomalie de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• +Rare: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• +Très rare: insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: prurit, éruption cutanée, alopécie, acné, hypersudation.
• +Peu fréquent: dermatite, photosensibilité.
• +Rare: épidermolyse toxique, hirsutisme, ulcère peptique.
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os (appareil musculo-squelettique)
• +Fréquent: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquent: insuffisance rénale (31%).
• +Fréquent: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, troubles urinaires, symptômes urétraux et vésicaux.
• +Peu fréquent: anurie, syndrome hémolytique et urémique.
• +Très rare: néphropathie, cystite hémorragique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Peu fréquent: troubles de l'appareil reproducteur de la femme
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: asthénie, fièvre, Å“dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altération de la perception de la température corporelle.
• +Peu fréquent: défaillance multiviscérale, symptômes grippaux, intolérance à la chaleur, sensation d'anxiété, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.
• +Rare: soif, diminution de la mobilité, ulcère peptique.
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage est actuellement limitée. Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés, pour lesquels le tacrolimus avait été pris accidentellement à des doses trop élevées. Les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie, et augmentation des taux d'alanine-aminotransférases.
• +Il n'existe actuellement aucun antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, il convient de prendre des mesures destinées à maintenir les fonctions vitales et d'instaurer un traitement symptomatique.
• +En raison de son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines en tacrolimus très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques en tacrolimus. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (p. ex., le charbon actif) peuvent être efficaces, s'ils sont administrés rapidement après l'épisode de surdosage du médicament.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AD02
• +Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la calcineurine
• +Mécanisme d'action/propriétés pharmacodynamiques
• +Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire de la substance. Le complexe FKBP12-tacrolimus se lie de manière spécifique et compétitive à, et inhibe la calcineurine. Cela entraîne une inhibition calcium-dépendante des voies de transduction du signal des lymphocytes T en empêchant ainsi la transcription d'une série spécifique des gènes des lymphokines.
• +Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée aussi bien in vitro qu'in vivo.
• +Le tacrolimus inhibe, notamment, la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération des lymphocytes T auxiliaires dépendante des lymphocytes B, ainsi que la sécrétion de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• +Pharmacocinétique
• -Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.
• -Modigraf-Granulat ist eine schnellfreisetzende Tacrolimus-Formulierung zur zweimal täglichen Gabe. Nach oraler Gabe von Modigraf-Granulat werden maximale Blutspiegelkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus durchschnittlich nach 2 bis 2,5 Stunden erreicht.
• -Die Resorption von Tacrolimus ist unterschiedlich. Ergebnisse einer Single-Dose-Bioäquivalenzstudie an gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte, dass Modigraf-Granulat eine ungefähr 20% höhere Bioverfügbarkeit verglichen mit Prograf-Kapseln aufwies. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Kapsel-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6-43%, bei Kindern nach Nierentransplantation 3-77%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert.
• -Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Modigraf-Granulat begonnen werden kann.
• -Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus kontinuierlich über einen verlängerten Zeitraum resorbiert zu werden, woraus ein relativ flaches Resorptionsprofil resultiert.
• -Rate und Ausmass der Resorption von Tacrolimus ist in nüchternem Zustand am grössten. Die gleichzeitige Nahrungsmittelaufnahme senkt sowohl Rate als auch Ausmass der Resorption von Tacrolimus; dieser Effekt ist besonders ausgeprägt nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die Auswirkung eines kohlehydratreichen Essens ist weniger ausgeprägt.
• -Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Gabe nach einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt (34% der Kalorien) reduziert. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (27%) und Cmax (50%) sowie ein Anstieg bei tmax (173%).
• -In einer Studie an stabilen Nierentransplantationspatienten, bei denen Tacrolimus direkt nach einem Standard-Kontinentalfrühstück gegeben wurde, war der Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit weniger ausgeprägt. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (2 bis 12%) und bei Cmax (15 bis 38%) sowie ein Anstieg bei tmax (38 bis 80%).
• -Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Modigraf im Vollblut. Daher liefert die Ãœberwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
• +Les études menées chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement absorbé rapidement.
• +Modigraf granulés est une formulation à libération immédiate du tacrolimus en deux prises par jour. Après l'administration de Modigraf granulés par voie orale, la concentration maximale sanguine de tacrolimus (Cmax) est atteinte en moyenne après environ 2 à 2,5 heures.
• +L'absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence portant sur l'administration à dose unique à des volontaires sains adultes ont montré que la biodisponibilité de Modigraf granulés était environ 20% supérieure à celle de Prograf gélules. La biodisponibilité moyenne du tacrolimus administré par voie orale (établie avec la formulation Prograf gélules) est comprise entre 20 et 25% (valeurs individuelles allant de 6 à 43% chez les patients adultes et de 3 à 77% chez les enfants transplantés rénaux). La biodisponibilité orale du tacrolimus est réduite lorsqu'il est administré après un repas.
• +La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus. Par conséquent, le traitement par Modigraf granulés peut débuter par voie orale.
• +Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat.
• +La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués lors de l'ingestion simultanée d'aliments. Cet effet est particulièrement marqué après un repas riche en graisses. L'effet après un repas riche en hydrates de carbone est, toutefois, moins marqué.
• +Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34% de l'apport calorique). Des diminutions de l'ASC (27%) et de la Cmax (50%), ainsi qu'une augmentation du tmax (173%) ont été observées dans le sang total.
• +Dans une étude menée chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale était moins prononcé. Des diminutions de l'ASC (2 à 12%) et de la Cmax (15 à 38%), ainsi qu'une augmentation du tmax (38 à 80%) ont été observées dans le sang total.
• +Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations sanguines résiduelles en Modigraf à l'état d'équilibre. C'est pourquoi le suivi thérapeutique des concentrations sanguines résiduelles permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
• -Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.
• -Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1'300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
• -Metabolismus
• -Tacrolimus wird weitgehend in der Leber sowie in der Darmwand metabolisiert (hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4). Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
• -Elimination
• -Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
• -Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten lag sie im Durchschnitt bei 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Erhöhte Clearance-Raten tragen zur kürzeren Halbwertzeit bei Transplantatempfängern bei. Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
• -Pädiatrische Daten
• -Bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten beträgt die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (untersucht an Modigraf-Granulat) 26% ± 23% (individuelle Schwankungsbreite bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten 4–80%). Daten zur oralen Bioverfügbarkeit von Modigraf bei anderen Indikationen sind nicht verfügbar.
• -Nach oraler Gabe (0,30 mg/kg/Tag) an pädiatrischen Lebertransplantationspatienten wurden Steady-State-Konzentrationen von Tacrolimus innerhalb von 3 Tagen bei der Mehrheit der Patienten erreicht. Bei pädiatrischen Leber- und Nierentransplantationspatienten wurden für die Gesamtkörper-Clearance Werte von 2,3 ± 1,2 ml/min/kg bzw. 2,1 ± 0,6 ml/min/kg gemessen. In wenigen klinischen Untersuchungen an pädiatrischen Patienten, speziell bei Kleinkindern, wurde eine hohe altersabhängige Variabilität von Gesamtkörper-Clearance und Halbwertzeit festgestellt.
• -Die Halbwertzeit bei pädiatrischen Transplantationspatienten liegt durchschnittlich bei 12 Stunden.
• -Präklinische Daten
• -Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
• -Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1-1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Modigraf in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
• -Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. In Untersuchungen zur Karzinogenität zeigten die höchsten tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg Tacrolimus kein karzinogenes Potenzial.
• -Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufwiesen (3,2 bzw. 1,0 mg/kg/Tag), eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei diesen Dosen wurde auch die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.
• -Die Fertilität männlicher Ratten wurde durch eine verminderte Anzahl und eine verminderte Motilität der Spermien beeinträchtigt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Geräte zur Herstellung und Anwendung der Suspension, z.B. Trinkgefässe, Tassen oder Sonden dürfen kein PVC enthalten.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnet darf Modigraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
• -Nach Herstellung sollte die Suspension sofort verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine besonderen Anforderungen.
• -Zulassungsnummer
• +Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après une perfusion par voie intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental. Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1- glycoprotéine acide.
• +Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1'300 l (chez les sujets sains). Le volume de distribution calculé à partir des concentrations sanguines résiduelles est de 47,6 l en moyenne.
• +Métabolisme
• +Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, ainsi que dans la paroi intestinale (principalement par le cytochrome P450-3A4). Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation générale, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
• +Excrétion
• +La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne, qui a été déterminée à partir des concentrations dans le sang total, de 2,25 l/h a été observée. Chez des patients adultes ayant subi une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de, respectivement, 4,1 l/h, 6,7 l/h et de 3,9 l/h ont été observées. Les facteurs, tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus ou une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après la transplantation.
• +La demi-vie du tacrolimus est longue et variable selon les cas. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients transplantés hépatiques adultes et pédiatriques, elle s'élève, respectivement, en moyenne à 11,7 heures et à 12,4 heures par rapport à 15,6 heures chez les transplantés rénaux adultes. L'augmentation des taux de clairance contribue à une diminution de la demi-vie observée chez les patients transplantés. Après l'administration par voie intraveineuse et par voie orale de tacrolimus marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité est éliminée dans les selles. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les selles. Par conséquent, le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
• +Données pédiatriques
• +Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec Modigraf granulés) est de 26% ± 23% (intervalle individuel chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques de 4 à 80%). On ne dispose actuellement pas de données sur la biodisponibilité orale du Modigraf dans d'autres indications.
• +Après une administration par voie orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients. Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques ou rénaux, des valeurs de clairance corporelle totale de, respectivement, 2,3 ± 1,2 ml/min/kg et de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg ont été observées. Une grande variabilité, liée à l'âge, de la clairance corporelle totale et de la demi-vie a été observée dans quelques études cliniques menées chez les patients pédiatriques, tout particulièrement chez les jeunes enfants.
• +La demi-vie chez les patients pédiatriques transplantés est en moyenne de 12 heures.
• +Données précliniques
• +Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés par le tacrolimus au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'Å“il. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après une administration par voie intraveineuse de tacrolimus.
• +Lorsque le tacrolimus a été administré par voie intraveineuse en injection rapide ou en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, des allongements de l'intervalle QTc ont été observés chez certaines espèces animales. Les pics de concentrations sanguines atteints avec ces doses étaient supérieurs à 150 ng/ml; cette valeur est 6 fois supérieure à celle des concentrations maximales moyennes qui ont été déterminées avec la prise de Modigraf en cas de transplantation clinique.
• +Les tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo ne montrent aucun signe d'effet mutagène du tacrolimus. Dans des études de carcinogénicité, les doses maximales tolérées de tacrolimus, allant de 2,5 à 5 mg/kg, n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
• +Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofÅ“tale a été observée uniquement après l'administration de doses présentant une toxicité significative (3,2 ou 1,0 mg/kg/jour) chez la mère. À de telles doses, les fonctions de reproduction des rats femelles, y compris la parturition ont été altérées. Une diminution du poids de naissance, de la viabilité et de la croissance des jeunes rats a été observée après l'administration de doses toxiques.
• +En raison d'une diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Le matériel utilisé pour préparer et administrer la suspension, par exemple, les verres à boire, les tasses ou les sondes ne doivent pas contenir de PVC.
• +Durée de conservation
• +Sachet non ouvert: Modigraf peut être utilisé jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage après «EXP».
• +Une fois préparée, la suspension doit être administrée immédiatement.
• +Précautions particulières de conservation
• +Conservez le médicament dans son emballage d'origine, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Précautions particulières d'utilisation et de manipulation
• +Pas d'exigences particulières.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Faltschachtel mit 50 Beuteln à 0.2 mg (A)
• -Faltschachtel mit 50 Beutel à 1 mg (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• -Stand der Information
• -September 2017.
• +Présentation
• +Étui de 50 sachets à 0,2 mg (A)
• +Étui de 50 sachets à 1 mg (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Astellas Pharma AG, CH-8304 Wallisellen.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2017.