• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -·Insulinum glarginum (humanum insulinum analogum) (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-humanum insulinum), hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie unter Verwendung von K12-Stämmen von Escherichia coli.
• -·Lixisenatid
• -Hilfsstoffe
• -Glycerolum, Methioninum, Conserv.: Metacresolum 2,7 mg, Zinci chloridum, Acidum hydrochloridum (zur Einstellung des pH-Werts), Natrii hydroxidum (zur Einstellung des pH-Werts), Aqua ad iniectabilia q. s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Suliqua ist eine Injektionslösung (farblos und klar) im Fertigpen SoloStar (3 ml), der in zwei Darreichungsformen/Stärken erhältlich ist:
• -Suliqua 100/50 (gelber SoloStar-Fertigpen für 10-40 Dosisschritte):
• -1 ml Lösung enthält 100 Einheiten (3,64 mg) Insulin glargin und 50 µg Lixisenatid.
• -Ein Dosisschritt Suliqua enthält 1 Einheit Insulin glargin und 0,5 µg Lixisenatid.
• -Ein Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten Insulin glargin und 150 µg Lixisenatid.
• -Suliqua 100/33 (grüner SoloStar-Fertigpen für 30-60 Dosisschritte):
• -1 ml Lösung enthält 100 Einheiten (3,64 mg) Insulin glargin und 33 µg Lixisenatid.
• -Ein Dosisschritt Suliqua enthält 1 Einheit Insulin glargin und 0,33 µg Lixisenatid.
• -Ein Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten Insulin glargin und 99 µg Lixisenatid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Suliqua wird in Kombination mit Metformin zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, wenn Metformin allein oder eine Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff, Metformin und einem GLP-1-Rezeptoragonisten oder Metformin und Basalinsulin keine ausreichende Blutzuckereinstellung gewährleistet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Suliqua ist in zwei Stärken erhältlich, die unterschiedliche Dosierungen ermöglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Stärken/Fertigpens liegt in den Dosisbereichen, die sich damit verabreichen lassen.
• -Suliqua 100/50 (gelber SoloStar-Fertigpen, 10–40)
• -Suliqua 100/50 ermöglicht die Verabreichung von Tagesdosen in Höhe von 10 bis 40 Dosisschritten (10-40 Einheiten Insulin glargin und 5-20 µg Lixisenatid).
• -Suliqua 100/33 (grüner SoloStar-Fertigpen, 30–60)
• -Suliqua 100/33 ermöglicht die Verabreichung von Tagesdosen in Höhe von 30 bis 60 Dosisschritten (30-60 Einheiten Insulin glargin und 10-20 µg Lixisenatid).
• -Um Medikationsfehler zu vermeiden, muss der Arzt sicherstellen, dass auf dem Rezept die Dosisstärke, der Fertigpen-Typ und die anzuwendende Dosis eindeutig vermerkt sind.
• -Die zulässige Tageshöchstdosis Suliqua beträgt 60 Dosisschritte (60 Einheiten Insulin glargin und 20 µg Lixisenatid).
• -Suliqua wird einmal täglich innerhalb einer Stunde vor einer beliebigen Mahlzeit subkutan injiziert.
• -Die prandiale Injektion von Suliqua sollte vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen; hierzu soll der Patient die Mahlzeit auswählen, die für ihn am praktischsten ist, vorzugsweise das Frühstück. Wenn der Patient eine Injektion vergisst, kann er sie innerhalb der Stunde vor der nächsten Mahlzeit nachholen.
• -Die Dosierung von Suliqua erfolgt individuell auf Basis des klinischen Ansprechens. Sie richtet sich nach dem individuellen Insulinbedarf des Patienten. Die Lixisenatid-Dosis steigt oder sinkt mit der Insulin-glargin-Dosis und dem Fertigpen-Typ.
• -Eine Dosisanpassung oder Verlegung des Injektionszeitpunkts durch den Patienten darf nur unter ärztlicher Aufsicht und angemessener Ãœberwachung des Blutzuckerspiegels erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anfangsdosis Suliqua
• -Die Anfangsdosis von Suliqua wird auf der Grundlage der bisherigen Diabetestherapie festgelegt. Dabei darf die empfohlene Anfangsdosis von 10 µg Lixisenatid nicht überschritten werden.
• -Eine bisherige Therapie mit Insulin, GLP-1-Agonisten oder anderen oralen Antidiabetika als Metformin ist vor Beginn der Behandlung mit Suliqua zu beenden.
• -·Nach bisheriger Behandlung mit oralen Antidiabetika, allein oder in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 Dosisschritte Suliqua 100/50 täglich.
• -·Nach bisheriger Behandlung mit einem 1× täglich anzuwendenden Basalinsulin (ausser Toujeo) ist die tägliche empfohlene Anfangsdosis Suliqua der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
• -·Nach bisheriger Behandlung mit einem 2× täglich anzuwendenden Basalinsulin oder Toujeo (Insulin glargin 300 Einheiten/ml) ist die bisher angewendete Tagesdosis um 20% zu reduzieren; danach ist die entsprechende Anfangsdosis Suliqua der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
• -Bisherige Therapie: Basalinsulin
• -Insulin-Tagesdosis* ≥10 bis <20 Einheiten ≥20 bis <30 Einheiten ≥30 bis ≤60 Einheiten
• -Anfangsdosis und Pen Suliqua 100/50 10 Dosisschritte/Tag (10 Einheiten/5 µg)** 20 Dosisschritte/Tag (20 Einheiten/10 µg)**
• -Suliqua 100/33 30 Dosisschritte/Tag (30 Einheiten/10 µg)**
• +Composition
• +Principes actifs
• +·insulinum glarginum (humanum insulinum analogum) (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-humanum insulinum), produite par la technique de l'ADN recombinant à l'aide de souches K12 d'Escherichia coli.
• +·lixisenatidum
• +Excipients
• +Glycerolum, Methioninum, Conserv.: Metacresolum 2,7 mg, Zinci chloridum, Acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), Aqua ad iniectibilia qs ad solutionem pro 1 ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Suliqua est une solution injectable (incolore et limpide) en stylo pré-rempli SoloStar (3 ml), disponible sous deux présentations/concentrations:
• +Suliqua 100/50 (stylo pré-rempli SoloStar jaune pour 10-40 doses unitaires):
• +1 ml de solution contient 100 unités (3,64 mg) d'insuline glargine et 50 µg de lixisénatide.
• +1 dose unitaire de Suliqua contient 1 unité d'insuline glargine et 0,5 µg de lixisénatide.
• +Un stylo pré-rempli contient 3 ml ce qui correspond à 300 unités d'insuline glargine et 150 µg de lixisénatide.
• +Suliqua 100/33 (stylo pré-rempli SoloStar vert pour 30-60 doses unitaires):
• +1 ml de solution contient 100 unités (3,64 mg) d'insuline glargine et 33 µg de lixisénatide.
• +1 dose unitaire de Suliqua contient 1 unité d'insuline glargine et 0,33 µg de lixisénatide.
• +Un stylo pré-rempli contient 3 ml ce qui correspond à 300 unités d'insuline glargine et 99 µg de lixisénatide.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Suliqua est utilisé en association avec de la metformine dans le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte, quand la metformine seule, le traitement combiné par metformine et sulfonylurée, la metformine en association avec un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou le traitement combiné par metformine et insuline basale ne permet pas de garantir un contrôle glycémique adéquat.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Suliqua est disponible sous deux concentrations, offrant différentes options posologiques. La différence entre les deux concentrations/stylos pré-remplis repose sur la fourchette posologique proposée par chacun d'eux.
• +Suliqua 100/50 (Stylo pré-rempli SoloStar jaune 10-40)
• +Suliqua 100/50 permet d'administrer des doses quotidiennes de 10 à 40 doses unitaires (10 à 40 unités d'insuline glargine et 5 à 20 µg de lixisénatide).
• +Suliqua 100/33 (Stylo pré-rempli SoloStar vert 30-60)
• +Suliqua 100/33 permet d'administrer des doses quotidiennes de 30 à 60 doses unitaires (30 à 60 unités d'insuline glargine et 10 à 20 µg de lixisénatide).
• +Pour éviter toute erreur de traitement, vérifiez que l'ordonnance précise bien la concentration, le type de stylo pré-rempli à utiliser et la dose.
• +La dose quotidienne maximale de Suliqua est de 60 doses unitaires (60 unités d'insuline glargine et 20 µg de lixisénatide).
• +Suliqua est administré par voie sous-cutanée une fois par jour, dans l'heure qui précède n'importe quel repas de la journée.
• +Il est préférable que l'injection prandiale de Suliqua soit effectuée chaque jour à la même heure, d'où la nécessité pour le patient de choisir le repas le plus pratique pour lui et de préférence avant le petit-déjeuner. En cas d'oubli d'une injection, Suliqua doit être administré dans l'heure précédant le repas suivant.
• +La dose de Suliqua administrée est une dose individuelle basée sur la réponse clinique du patient. Elle est déterminée en fonction du besoin du patient en insuline. La dose de lixisénatide augmente ou diminue avec la dose d'insuline glargine et dépend également du stylo utilisé.
• +L'ajustement par le patient de la dose ou du moment de l'injection, doit se faire uniquement sous examen médical avec une surveillance appropriée de la glycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dose initiale de Suliqua
• +La dose initiale de Suliqua sélectionnée est déterminée en fonction du traitement antidiabétique antérieur et de manière à ne pas dépasser la dose initiale de 10 µg recommandée pour le lixisénatide.
• +Tout traitement antérieur avec une insuline, un agoniste des GLP-1 ou un anti-diabétique oral autre que la metformine devrait être arrêté avant d'instaurer un traitement avec Suliqua.
• +·Après un traitement antérieur avec des antidiabétiques oraux, associés ou non à un agoniste des récepteurs du GLP-1, la posologie initiale recommandée est de 10 doses unitaires de Suliqua 100/50 par jour.
• +·Après un traitement antérieur avec une insuline basale administrée 1 fois par jour (excepté Toujeo), se référer au tableau ci-dessous pour la détermination de la dose initiale quotidienne de Suliqua.
• +·Après un traitement antérieur avec une insuline basale administrée 2 fois par jour ou avec Toujeo (insuline glargine 300 unités/ml), la dose quotidienne précédemment administrée doit être réduite de 20% avant de choisir la dose initiale de Suliqua selon le tableau ci-dessous.
• +Traitement antérieur: insuline basale
• +Dose d'insuline quotidienne* ≥10 à <20 unités ≥20 à <30 unités ≥30 à ≤60 unités
• +Dose initiale et stylo Suliqua 100/50 10 doses unitaires/jour (10 unités/5 µg)** 20 doses unitaires/jour (20 unités/10 µg)**
• +Suliqua 100/33 30 doses unitaires/jour (30 unités/10 µg)**
• -* Dosis zuvor um 20% heruntergerechnet, wenn der Patient bisher mit Toujeo (Insulin glargin 300 Einheiten/ml) oder mit einem 2× täglich anzuwendenden Basalinsulin behandelt wurde
• -** Einheiten: Einheiten Insulin glargin (100 Einheiten/ml)/µg: Mikrogramm Lixisenatid
• -Die zulässige Tageshöchstdosis Suliqua beträgt 60 Einheiten Insulin glargin und 20 µg Lixisenatid, entsprechend 60 Dosisschritten.
• -Titration der Suliqua-Dosis
• -Suliqua wird je nach individuellem Insulinbedarf des Patienten dosiert. Für eine optimierte Blutzuckereinstellung wird eine Anpassung der Dosis auf Basis des Nüchternblutzuckerspiegels empfohlen (siehe «Pharmakodynamik»). Während der Umstellung auf Suliqua und in den darauf folgenden Wochen wird eine engmaschige Ãœberwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.
• -·Wenn der Patient mit Suliqua 100/50 beginnt, kann die Dosis bis auf 40 Dosisschritte gesteigert werden.
• -·Für Dosen von >40 Dosisschritten/Tag ist Suliqua 100/33 zu verwenden.
• -·Wenn der Patient mit Suliqua 100/33 beginnt, kann die Dosis bis auf 60 Dosisschritte gesteigert werden.
• -·60 Dosisschritte entsprechen der zulässigen Tageshöchstdosis. Suliqua-Dosen über 60 Dosisschritte/Tag dürfen nicht angewendet werden.
• -Art der Anwendung
• -Suliqua wird subkutan in die Bauchdecke, den Deltoid oder den Oberschenkel injiziert. Wie schnell das Arzneimittel resorbiert wird und wie schnell und wie lange es dementsprechend wirkt, kann je nach körperlicher Belastung und anderen Faktoren wie Stress, interkurrente Erkrankungen, Umstellungen bei gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln oder Mahlzeiten unterschiedlich sein.
• -Es wird empfohlen, die Injektionsstellen innerhalb des gleichen Bereichs (Bauchdecke, Deltoid oder Oberschenkel) von Injektion zu Injektion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Um Dosierungsfehler und eventuelle Ãœberdosierungen zu vermeiden, darf Suliqua niemals mit einer Spritze aus der Patrone des Solostar-Fertigpens entnommen werden.
• -Nicht zuletzt wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Suliqua kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Dosis ist auf Basis von Blutzuckermessungen individuell anzupassen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf infolge des verminderten Insulinabbaus verringert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Suliqua anwenden, können häufige Blutzuckerkontrollen und Dosisanpassungen erforderlich sein. Zur Anwendung von Lixisenatid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor; die Anwendung von Suliqua bei dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Lixisenatid wird vorwiegend über die Nieren abgebaut. Von einer Leberfunktionsstörung ist daher kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid zu erwarten. Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der reduzierten Kapazität zur Glykoneogenese und des verminderten Insulinabbaus verringert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die Suliqua anwenden, können häufige Blutzuckerkontrollen und Dosisanpassungen erforderlich sein.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Suliqua bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht nachgewiesen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Suliqua darf nicht zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 oder diabetischer Ketoazidose eingesetzt werden.
• -Die Insulintherapie erfordert grundsätzlich die Fähigkeit des Patienten zum selbständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung, wie Ãœberwachung des Blutzuckerspiegels, Erlernen der richtigen Injektionstechnik und angemessenes Verhalten bei hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselsituationen. Die Patienten müssen für diese selbständig durchzuführenden Massnahmen geschult werden. Sie müssen ausserdem über das richtige Verhalten in Ausnahmesituationen aufgeklärt werden, wie sie durch unzureichende oder ausgelassene Insulingaben oder durch versehentlich zu hohe Insulindosen, unzureichende Nahrungsverwertung oder ausgelassene Mahlzeiten entstehen können.
• -Vor der Anwendung des Fertigpens muss die Bedienungsanleitung in der Packungsbeilage des Pens sorgfältig durchgelesen werden. Bei der Handhabung des Fertigpens müssen die dort aufgeführten Anweisungen befolgt werden.Zur Vermeidung einer möglichen Ãœbertragung von Krankheiten darf jeder Fertigpen nur von einer einzigen Person benutzt werden.
• -Die Behandlung mit Insulin erfordert ständige Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Hyper- oder Hypoglykämien. Patienten und ihre Angehörigen müssen wissen, welche korrigierenden Massnahmen ergriffen werden müssen, wenn eine Hyper- oder Hypoglykämie auftritt oder vermutet wird, und wann ein Arzt zu informieren ist.
• -Bei ungenügender Stoffwechseleinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des Therapieschemas durch den Patienten, die gewählten Injektionsstellen und die Injektionstechnik, die Handhabung des Pens sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.
• -Die Umstellung auf ein anderes Insulinpräparat darf nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und Einhaltung genauer Anweisungen erfolgen. Desgleichen darf das Behandlungsschema nur nach Rücksprache mit dem Arzt bzw. entsprechend dessen Angaben verändert werden.
• -Hypoglykämie
• -Hypoglykämie ist die unerwünschte Wirkung, die während der Behandlung mit Suliqua am häufigsten beobachtet wurde. Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn eine höhere Dosis Suliqua injiziert wurde als erforderlich war. Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Diese können seine Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel, unregelmässigen Insulininjektionen oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme, sowie allgemein bei nicht optimaler Einstellung, die mit starken Blutzuckerschwankungen einhergehen kann. Der Patient muss über dieses erhöhte Risiko der Hypoglykämie informiert werden.
• -Als Ursachen einer Hypoglykämie kommen in Frage: Auslassen einer Mahlzeit, Erbrechen, Diarrhö, aussergewöhnliche körperliche Anstrengung, Insulinüberdosierung, endokrine Krankheiten wie Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose, gleichzeitige Anwendung bestimmter anderer Arzneimittel, Wechsel des Injektionsbereichs, Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (zum Beispiel nach Ausschaltung von Stressfaktoren).
• -Ebenso ist bei bereits vorausgegangenen schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich diese wiederholen.
• -Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o. ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis mit sich führen.
• -Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline ab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern.
• -Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Ãœberwachung des Blutzuckers ist bei Patienten geboten, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung sein können, wie z.B. bei Patienten mit signifikanten Stenosen der Koronararterien oder der hirnversorgenden Blutgefässe (Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen bei Hypoglykämie) sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist (Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge Hypoglykämie).
• -Wenn normale oder erniedrigte Werte für glykosyliertes Hämoglobin vorliegen, muss auch die Möglichkeit wiederholter unerkannter (insbesondere nächtlicher) Hypoglykämien in Betracht gezogen werden.
• -Die Symptome einer Hypoglykämie sind:
• -Neurovegetative Zeichen: Schwitzen, Hungergefühl, Zittern (neurovegetative Warnsymptome), Blässe, Palpitationen, Kopfschmerzen.
• -Neuroglykopenische Zeichen: Konzentrationsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten (Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit u.a.), Bewusstseinsstörungen, Koordinations-, Seh- und Sprachstörungen. Diese können über Benommenheit und Somnolenz bis zur Bewusstlosigkeit fortschreiten. Die Hypoglykämie kann auch zu epileptischen Anfällen führen oder sich wie ein zerebraler Insult, z.B. mit (meist vorübergehender) Hemiparese, Aphasie oder positivem Babinskizeichen, manifestieren.
• -Abgeschwächte/veränderte Warnsymptome: Besonders bei Einstellung auf tiefe Blutzuckerwerte (z.B. bei Mehrfachinjektionen nach dem Basis-Bolus-Prinzip), aber auch bei lang bestehendem Diabetes (u. U. mit Polyneuritis), bei älteren Patienten oder bei Präparatewechsel können die Warnsymptome der Hypoglykämie verändert sein und die neurovegetativen Symptome abgeschwächt oder erst spät auftreten.
• -Betablocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen bzw. maskieren.
• -Der insulinbehandelte Diabetiker und seine Umgebung sind darüber zu informieren, dass sich eine Hypoglykämie auch überraschend und als erstes durch neuroglykopenische Zeichen wie Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verhaltensauffälligkeiten und Bewusstseinsstörungen ankündigen kann, weshalb er eventuell nicht früh genug mit der Einnahme von Zucker reagiert.
• -Alkoholkonsum kann die Hypoglykämie-Gefahr erhöhen (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Zu berücksichtigen ist jedoch, dass der Kohlenhydratgehalt alkoholischer Getränke auch einen Anstieg des Blutzuckerspiegels verursachen könnte.
• -Therapie der Hypoglykämie (siehe «Überdosierung»):
• -Nach jeder schweren Hypoglykämie ist die Diabeteseinstellung zu überprüfen. Der Patient ist anzuweisen, den Arzt so bald als möglich über jede erlebte schwere Hypoglykämie zu informieren.
• -Faktoren, die zu einer Verstärkung der Hypoglykämieneigung führen, müssen besonders beachtet werden und können eine Dosisanpassung erfordern. Dazu zählen:
• -·ein Wechsel des Injektionsgebiets
• -·eine Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (z.B. wenn Stressfaktoren entfallen)
• -·eine ungewohnte, stärkere oder längere körperliche Anstrengung
• -·interkurrente Erkrankungen (z.B. Erbrechen, Diarrhö)
• -·unzureichende Nahrungsaufnahme
• -·versäumte Mahlzeiten
• -·Alkoholkonsum
• -·bestimmte unkompensierte Störungen des endokrinen Systems (z.B. Hypothyreose, Unterfunktion des Hypophysenvorderlappens oder Nebennierenrindeninsuffizienz)
• -·gleichzeitige Anwendung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe «Interaktionen»)
• -·Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff; die Kombination mit Lixisenatid und/oder Insulin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen
• -Die Dosierung von Suliqua erfolgt individuell auf Basis des klinischen Ansprechens. Sie richtet sich nach dem individuellen Insulinbedarf des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer klinischen Studie zu Lixisenatid bei älteren Patienten (≥70 Jahre) wurden bei Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Lixisenatid getestet wurden, mehr Fälle symptomatischer Hypoglykämie beobachtet als bei antikörpernegativen Patienten.
• -Hyperglykämie
• -Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels/Hyperglykämie, Ketoazidose und Hyperosmolarität können auftreten, wenn z.B. die Insulindosis im Verhältnis zur Kohlenhydratzufuhr zu niedrig ist, wenn die Wirkung des Insulins nachgelassen hat (z.B. infolge falscher Lagerung), wenn die körperliche Aktivität reduziert wurde, wenn die Insulinempfindlichkeit infolge von emotionalem oder körperlichem Stress (z.B. nach einer Verletzung, Operation, fiebrigen Infektion oder anderen Erkrankung) verringert ist oder wenn gleichzeitig Arzneimittel mit blutzuckersteigernder Wirkung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Zeichen einer hyperglykämischen Stoffwechselentgleisung sind: Durst, Polyurie, Glucosurie, Ketonurie, Müdigkeit, Hauttrockenheit, Gesichtsrötung, Appetitlosigkeit, Hypotonie und Tachykardie. Insbesondere bei Symptomen wie Erbrechen, Bauchschmerzen, schneller tiefer Atmung, Somnolenz oder Koma muss immer auch an eine begleitende Ketoazidose gedacht werden. Eine schwere Hyperglykämie und Ketoazidose kann lebensbedrohlich werden. Eine Ketoazidose kann sich in Abhängigkeit von der Insulinverfügbarkeit innerhalb von Stunden bis Tagen entwickeln. Sobald mögliche Anzeichen einer Hyperglykämie oder Ketoazidose bemerkt werden, müssen Blutzucker und Keton im Urin bestimmt und gegebenenfalls unverzüglich Gegenmassnahmen eingeleitet werden.
• -Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen siehe Abschnitt «Interaktionen».)
• -Anaphylaxie und schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In klinischen Studien zu Lixisenatid (einem der Wirkstoffe von Suliqua) wurden Fälle von Anaphylaxie (Häufigkeit: 0,1% oder 10 Fälle pro 10.000 Patienten-Jahre) sowie von anderen schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem beobachtet. Insulin glargin, der andere Wirkstoff von Suliqua, kann schwere bis lebensbedrohliche generalisierte allergische Reaktionen hervorrufen, u.a. Anaphylaxie, generalisierte Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie und Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Anaphylaxie oder Angioödem nach Anwendung eines anderen GLP-1-Rezeptoragonisten in der Vorgeschichte sind angemessen zu informieren und engmaschig auf allergische Reaktionen zu überwachen, da nicht bekannt ist, ob sie eventuell für eine anaphylaktische Reaktion auf Lixisenatid prädisponiert sind. Bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Lixisenatid oder Insulin glargin ist Suliqua kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Auftreten einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion muss der Patient die Behandlung mit Suliqua sofort aussetzen und unverzüglich einen Arzt konsultieren.
• -Akute Pankreatitis
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1: Glucagon-like peptide 1) ist mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sind über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (anhaltende starke Bauchschmerzen) aufzuklären. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist die Behandlung mit Suliqua abzusetzen. Falls sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, darf Suliqua nicht wieder angesetzt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Suliqua nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.
• -Schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen einhergehen. Bei Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere schwerer Gastroparese, wurde Suliqua nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Suliqua bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor; die Anwendung von Suliqua bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitig angewendete Arzneimittel
• -Die durch Lixisenatid verzögerte Magenentleerung kann die Resorptionsrate oral angewendeter Arzneimittel senken. Bei Patienten, die Arzneimittel oral einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale Resorption oder eine engmaschige klinische Ãœberwachung erfordern oder eine enge therapeutische Breite haben, ist Suliqua nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Konkrete Empfehlungen zur Anwendung solcher Arzneimittel sind unter «Interaktionen» aufgeführt.
• -Interkurrente Erkrankungen
• -Interkurrente Erkrankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind Ketonbestimmungen im Urin angezeigt und häufig ist eine Anpassung der Insulindosis erforderlich. Oft ist der Insulinbedarf erhöht.
• -Dehydrierung
• -Patienten, die mit Suliqua behandelt werden, sind über das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen aufzuklären und anzuweisen, Vorkehrungen gegen einen Flüssigkeitsverlust zu treffen.
• -Bildung von Antikörpern
• -Die Anwendung von Suliqua kann zur Bildung von Antikörpern gegen Insulin glargin und/oder Lixisenatid führen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Suliqua-Dosis erforderlich machen, um eine Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien auszugleichen.
• -Bei Patienten mit Antikörpern gegen Lixisenatid zeigte sich eine höhere Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle (5,9% bei den antikörperpositiven Patienten gegenüber 2,9% bei den antikörpernegativen Patienten über den gesamten Behandlungszeitraum).
• -Hypokaliämie
• -Wie jedes Insulinpräparat führt auch Suliqua zur Verlagerung von Kalium aus dem extrazellulären in den intrazellulären Raum, was letztlich zur Hypokaliämie führen kann. Unbehandelt kann die Hypokaliämie zu einer Lähmung der Atemwege, einer Kammerarrhythmie oder zum Tode führen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hypokaliämie (z.B. unter Behandlung mit Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Blut senken oder die empfindlich auf die Serumkaliumkonzentration reagieren) ist der Kaliumspiegel gegebenenfalls zu überwachen.
• -Makrovaskuläre Befunde
• -Ein Rückgang des makrovaskulären Risikos unter Suliqua oder einem anderen Antidiabetikum ist bisher durch keine klinischen Studien nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Medikationsfehler
• -Jeder Patient muss angewiesen werden, vor jeder Injektion das Pen-Etikett zu überprüfen, um Verwechslungen zwischen den beiden Suliqua-Pens mit unterschiedlichen Dosierungsbereichen sowie Verwechslungen mit anderen injizierbaren Antidiabetika zu vermeiden.
• -Um Dosierungsfehler und eventuelle Ãœberdosierungen zu vermeiden, dürfen die Patienten das Arzneimittel niemals mit einer Spritze aus der Patrone des Fertigpens entnehmen.
• -Nicht untersuchte Populationen
• -·Eine Umstellung von GLP-1-Rezeptoragonisten auf Suliqua wurde bisher nicht untersucht.
• -·Suliqua wurde nicht in Kombination mit DPP-4-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Piogiltazon oder SGLT-2-Inhibitoren untersucht.
• -·Ein Umstieg von einem Basalinsulin auf Suliqua in einer Dosierung von <10 Einheiten oder >60 Einheiten wurde bisher nicht untersucht.
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis; d.h. es ist als «natriumfrei» anzusehen.
• -Dieses Arzneimittel enthält Metacresol (als Konservierungsmittel), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien zu Suliqua durchgeführt.
• -Eine Reihe von Substanzen beeinflusst den Glukosestoffwechsel und kann eine Dosisanpassung von Suliqua erforderlich machen.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Zu den Substanzen, die die Blutzuckersenkung verstärken und die Anfälligkeit für Hypoglykämie erhöhen können, zählen u.a. blutzuckersenkende Arzneimittel, Angiotensin-Converting-Enzym- (ACE-)Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxidase- (MAO-)Hemmer, Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate und Sulfonamid-Antibiotika.
• -Zu den Substanzen, die die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen können, zählen u.a. Kortikosteroide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Östrogene und Gestagene, Phenothiazin-Derivate, Somatropin, Sympathomimetika (z.B. Epinephrin [Adrenalin], Salbutamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, atypische Antipsychotika (z.B. Clozapin und Olanzapin) und Proteaseinhibitoren.
• -Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze und Alkohol können sowohl zu einer Verstärkung als auch zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin führen. Pentamidin kann eine Hypoglykämie verursachen, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie.
• -Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin oder Reserpin die Zeichen der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Lixisenatid ist ein Peptid und wird nicht durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. In in-vitro-Studien zeigte Lixisenatid keine Auswirkungen auf die Aktivität der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme und humanen Transportproteine.
• -Auswirkungen der Magenentleerung auf oral einzunehmende Arzneimittel
• -Lixisenatid verzögert die Magenentleerung; dies kann die Resorptionsrate oral einzunehmender Arzneimittel senken. Die gleichzeitige Anwendung oral einzunehmender Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite oder mit der Erfordernis einer sorgfältigen klinischen Ãœberwachung ist sorgfältig abzuwägen. Wenn diese Arzneimittel zum Essen eingenommen werden sollen, ist der Patient anzuweisen, sie zu einer anderen Mahlzeit oder sonstigen Gelegenheit einzunehmen als der Mahlzeit, in Verbindung mit der Lixisenatid angewendet wird.
• -Bei oralen Arzneimitteln, deren Wirksamkeit in besonderem Masse von einer Mindestkonzentration abhängt, wie z.B. Antibiotika, sind die Patienten anzuweisen, diese Arzneimittel mindestens 1 Stunde vor oder 11 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion einzunehmen.
• -Patienten, die Statine wie z.B. Atorvastatin anwenden, sind anzuweisen, diese Arzneimittel vorzugsweise mindestens 1 Stunde vor oder 11 Stunden nach der Suliqua-Injektion einzunehmen.
• -Paracetamol
• -Paracetamol wurde als Modellarzneimittel verwendet, um die Wirkung von Lixisenatid auf die Magenentleerung zu messen. Nach Einnahme einer Einzeldosis Paracetamol 1.000 mg waren AUC (Fläche unter der Kurve) und t1/2 (Halbwertszeit) von Paracetamol unverändert, unabhängig vom Zeitpunkt der Einnahme (vor oder nach der Lixisenatid-Injektion). Wenn Paracetamol 1 bzw. 4 Stunden nach Injektion von 10 μg Lixisenatid verabreicht wurde, verringerte sich die Cmax von Paracetamol um 29% bzw. 31%, und die mediane Tmax verzögerte sich um 2,0 bzw. 1,75 Stunden. Unter einer Erhaltungsdosis von 20 µg sind eine weitere Verzögerung der tmax sowie eine reduzierte Cmax von Paracetamol zu erwarten.
• -Wurde Paracetamol 1 Stunde vor Lixisenatid verabreicht, waren keine Auswirkungen auf die Cmax sowie tmax von Paracetamol zu beobachten.
• -Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich. Allerdings ist die bei Einnahme von Paracetamol 1 bis 4 Stunden nach Gabe von Lixisenatid beobachtete verzögerte tmax zu berücksichtigen, wenn ein schneller Wirkungseintritt des Paracetamols angestrebt wird.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Nach Einnahme einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg) 1 Stunde vor bzw. 11 Stunden nach Injektion von 10 µg Lixisenatid waren Cmax, AUC, t1/2 und tmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel allesamt unverändert.
• -Bei Einnahme des oralen Kontrazeptivums 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion waren AUC und t1/2 von Ethinylestradiol und Levonorgestrel ebenfalls unverändert, die Cmax von Ethinylestradiol war jedoch um 52% bzw. 39% herabgesetzt und die von Levonorgestrel um 46% bzw. 20%, und die mediane tmax wurde um 1 bis 3 Stunden verzögert.
• -Die Verringerung der Cmax ist nur von begrenzter klinischer Relevanz, und eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.
• -Patientinnen, die orale Kontrazeptiva anwenden, sind darauf hinzuweisen, dass sie diese Mittel mindestens 1 Stunde vor oder 11 Stunden nach einer Lixisenatid-Injektion einnehmen müssen.
• -Atorvastatin
• -Bei gleichzeitiger morgendlicher Gabe von Lixisenatid 20 µg und Atorvastatin 40 mg über 6 Tage wurde die Atorvastatin-Exposition nicht beeinflusst, allerdings wurde die Cmax um 31% verringert und die tmax um 3,25 Stunden verzögert.
• -Eine solche Verzögerung der tmax war nicht zu beobachten, wenn Atorvastatin abends und Lixisenatid morgens angewendet wurde, jedoch waren hier AUC und Cmax von Atorvastatin um 27% bzw. 66% erhöht.
• -Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant, daher ist keine Dosisanpassung von Atorvastatin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
• -Warfarin und andere Kumarinderivate
• -Die gleichzeitige Einnahme von Warfarin 25 mg bei wiederholter Gabe von Lixisenatid 20 µg zeigte keine Auswirkungen auf AUC oder INR (International Normalised Ratio), während die Cmax um 19% verringert und die tmax um 7 Stunden verzögert wurde.
• -Aufgrund dieser Ergebnisse ist keine Dosisanpassung von Warfarin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich. Allerdings empfiehlt es sich, bei Patienten, die mit Warfarin und/oder anderen Kumarinderivaten behandelt werden, zu Beginn und bei Beendigung der Behandlung mit Lixisenatid den INR-Wert engmaschig zu überwachen.
• -Digoxin
• -Nach gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 μg und Digoxin 0,25 mg war die AUC von Digoxin im Gleichgewichtszustand nicht beeinflusst. Die Tmax verzögerte sich um 1,5 Stunden, und die Cmax verringerte sich um 26%.
• -Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
• +* dose précédemment réduite de 20% si le patient était précédemment traité avec Toujeo (insuline glargine 300 unités/ml) ou avec une insuline administrée 2 fois/jour.
• +** unités d'insuline glargine (100 unités/ml)/ microgrammes de lixisénatide
• +La dose quotidienne maximale est de 60 unités d'insuline glargine et 20 µg de lixisénatide correspondant à 60 doses unitaires.
• +Ajustement posologique de Suliqua
• +La posologie de Suliqua doit être déterminée en fonction des besoins du patient en insuline. Il est recommandé d'optimiser le contrôle glycémique par un ajustement posologique en se basant sur le glucose plasmatique à jeun (voir «Propriétés pharmacodynamiques»). Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée lors du passage à Suliqua et pendant les semaines suivantes.
• +·Si le patient commence avec Suliqua 100/50, la dose peut aller jusqu'à 40 doses unitaires.
• +·Pour des doses >40 doses unitaires/jour, opter pour Suliqua 100/33.
• +·Si le patient commence avec Suliqua 100/33, la dose peut aller jusqu'à 60 doses unitaires.
• +·La dose journalière maximale est de 60 doses unitaires. Ne pas utiliser Suliqua pour des doses supérieures à 60 doses unitaires/jour.
• +Mode d'administration
• +Suliqua est injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le deltoïde, ou la cuisse. La vitesse d'absorption et par conséquent le début et la durée d'action du produit peuvent varier avec l'exercice physique et avec d'autres paramètres comme le stress, les maladies intercurrentes, les changements de traitements médicamenteux concomitants ou la prise des repas.
• +Une rotation des sites d'injection dans une même zone (abdomen, deltoïde ou cuisse) est recommandée d'une injection à l'autre pour réduire le risque de lipodystrophie (voir «Effets indésirables»).
• +Suliqua ne doit pas être prélevé d'une cartouche de stylo pré-rempli Solostar à l'aide d'une seringue sous peine d'erreur de dose et potentiellement de surdosage.
• +Enfin, afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés (≥65 ans)
• +Suliqua peut être administré chez le sujet âgé. La dose doit être ajustée en fonction du patient, en se basant sur la surveillance de la glycémie.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients insuffisants rénaux, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction du métabolisme de l'insuline. L'administration de Suliqua peut impliquer une surveillance de la glycémie et un ajustement posologique fréquents chez les patients insuffisants rénaux. Il n'existe aucune expérience thérapeutique de l'utilisation du lixisénatide chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale; l'administration de Suliqua chez ces populations n'est donc pas recommandée.
• +Insuffisance hépatique
• +Le lixisénatide est éliminé principalement par les reins. Un dysfonctionnement hépatique n'est donc pas censé influer sur la pharmacocinétique du lixisénatide. Chez les patients insuffisants hépatiques, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction de la capacité de néoglucogenèse et d'une réduction du métabolisme de l'insuline. L'administration de Suliqua peut impliquer une surveillance de la glycémie et un ajustement posologique fréquents chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité de Suliqua chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'une des substances actives ou aux deux substances actives, ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Suliqua ne doit pas être utilisé pour le traitement du diabète de type 1 ou le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +En principe, l'insulinothérapie exige du patient qu'il soit capable de gérer son affection diabétique de manière indépendante, c'est-à-dire le contrôle de sa glycémie, l'apprentissage de la technique d'injection correcte et un comportement adéquat face aux situations métaboliques d'hypoglycémie et d'hyperglycémie. Les patients doivent suivre une formation afin de pouvoir appliquer les mesures nécessaires de manière indépendante. Par ailleurs, il convient d'expliquer aux patients le comportement à adopter dans les situations d'exception qui peuvent se produire lorsque les administrations d'insuline sont insuffisantes, lorsqu'elles ont été oubliées ou lorsque par inadvertance elles sont trop élevées ou encore en cas d'absorption insuffisante de nourriture ou de repas omis.
• +Avant d'utiliser le stylo pré-rempli, le mode d'emploi du stylo se trouvant avec la notice d'emballage doit être lu soigneusement. Le stylo pré-rempli doit être manipulé selon les indications décrites. Afin d'éviter la transmission de maladies, chaque stylo prêt à l'emploi ne doit être utilisé que par une seule personne.
• +Le traitement par l'insuline exige une attention constante en ce qui concerne les hyperglycémies ou les hypoglycémies éventuelles. Les patients et leurs proches doivent savoir quelles mesures correctrices ils doivent prendre lorsqu'une hyperglycémie ou une hypoglycémie se manifeste ou est supposée, et à quel moment il est opportun d'informer le médecin.
• +Si l'équilibre glycémique n'est pas optimal ou si le patient a tendance à présenter des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, il faut d'abord vérifier le respect par le patient du traitement prescrit, les sites et les techniques d'injection, le maniement du stylo et l'ensemble des autres facteurs susceptibles d'augmenter la tendance à l'hyper- ou l'hypoglycémie, avant d'envisager l'ajustement de la dose d'insuline.
• +Le passage à une autre préparation insulinique ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, le schéma de traitement ne doit être modifié qu'après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
• +Hypoglycémie
• +L'hypoglycémie est la réaction indésirable la plus souvent signalée pendant le traitement sous Suliqua. Une hypoglycémie peut se produire si la dose de Suliqua injectée est supérieure à la dose nécessaire. Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie plus ou moins sévère. Celle-ci peut entraîner une diminution de l'attention, particulièrement lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Le risque d'hypoglycémie est généralement plus élevé en début de traitement, lors de changement de préparation, d'injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors de diabète mal ou non équilibré (fortes fluctuations de la glycémie). Le patient doit être informé de ce risque accru d'hypoglycémie.
• +Sont à considérer entre autres comme causes de l'hypoglycémie: repas omis, vomissements, diarrhées, effort physique inhabituel, surdosage d'insuline, maladies endocriniennes telles qu'insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, administration conjointe de certains autres médicaments, changement de zone d'injection, amélioration de la sensibilité à l'insuline (par exemple après élimination de facteurs de stress).
• +En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémie sévère présentent un risque élevé de récidive.
• +Afin de prévenir l'hypoglycémie, il y a lieu de recommander au patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou équivalents. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
• +Le moment de survenue d'une hypoglycémie dépend du profil d'action des insulines utilisées et peut donc changer après modification du schéma de traitement.
• +Il faut être particulièrement prudent et intensifier la surveillance de la glycémie chez les patients pour lesquels les épisodes hypoglycémiques risqueraient d'avoir des conséquences cliniques particulièrement graves, par exemple en cas de sténose serrée des artères coronaires ou carotidiennes (risque de complications cardiaques ou cérébrales de l'hypoglycémie), de même qu'en cas de rétinopathie proliférante, surtout si celle-ci n'est pas traitée par photocoagulation (risque d'amaurose transitoire après une hypoglycémie).
• +Si le taux d'hémoglobine glycosylée est normal ou abaissé, la possibilité d'épisodes hypoglycémiques récidivants passés inaperçus (surtout nocturnes) doit être évoquée.
• +Les symptômes d'une hypoglycémie sont:
• +Des signes neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (dits symptômes d'alarme neurovégétatifs), pâleur, palpitations, céphalées.
• +Des signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modification du comportement (entre autres agitation, nervosité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu'à l'étourdissement, la somnolence et même la perte de connaissance. L'hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou se manifester comme un ictus cérébral, accompagné p.ex. d'hémiparésie (en général passagère), d'aphasie et de signe de Babinski positif.
• +Signes d'alarme atténués/modifiés: les signes d'alarme de l'hypoglycémie peuvent être modifiés et les symptômes neurovégétatifs l'accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors de traitement visant des taux de glycémie basse (p.ex. traitement selon le principe dose de basal-bolus par injections répétées), lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite), chez les personnes âgées ou lors de changement d'insuline.
• +Les β-bloquants peuvent réduire ou masquer les symptômes d'alerte courants de l'hypoglycémie.
• +Veuillez donc informer le diabétique traité à l'insuline et son entourage que l'hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d'abord par des signes neuroglycopéniques tels que troubles de la concentration, agitation, troubles du comportement et de la conscience avec le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
• +La consommation d'alcool peut augmenter le risque d'hypoglycémie (inhibition de la néoglucogenèse hépatique). Il convient de prendre en compte que la teneur en hydrates de carbone des boissons alcoolisées pourrait aussi entraîner une augmentation de la glycémie.
• +Traitement de l'hypoglycémie (voir «Surdosage»):
• +Après chaque hypoglycémie sévère, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d'informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.
• +Les facteurs qui augmentent la sensibilité à l'hypoglycémie imposent une surveillance particulièrement étroite et peuvent nécessiter un ajustement posologique. Parmi ces facteurs:
• +·changement de la zone d'injection
• +·meilleure sensibilité à l'insuline (par exemple par élimination des facteurs de stress)
• +·exercice physique inhabituel, plus intense ou prolongé
• +·maladies intercurrentes (par exemple vomissements, diarrhées)
• +·prise alimentaire inadaptée
• +·repas manqués
• +·consommation d'alcool
• +·certaines maladies endocriniennes non compensées (par exemple hypothyroïdie et insuffisance de l'hypophyse antérieure ou insuffisance corticosurrénalienne)
• +·traitement concomitant avec certains autres produits médicamenteux (voir «Interactions»).
• +·le lixisénatide et/ou l'insuline en association avec une sulfonylurée peut augmenter le risque d'hypoglycémie.
• +La dose de Suliqua administrée est une dose individuelle basée sur la réponse clinique du patient. Elle est déterminée en fonction du besoin du patient en insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude clinique concernant le lixisénatide et menée chez des patients âgés (≥70 ans), on a observé plus de cas d'hypoglycémies symptomatiques chez les patients positifs aux anticorps anti-lixisénatide que chez les patients anticorps-négatifs.
• +Hyperglycémie
• +Une élévation de la glycémie (hyperglycémie), une acidocétose et des états hyperosmolaires peuvent survenir par exemple si les doses d'insuline sont trop faibles par rapport aux apports glucidiques, si l'effet de l'insuline a diminué (p.ex. du fait de mauvaises conditions de conservation), si l'exercice physique a été réduit, si la sensibilité à l'insuline a diminué du fait d'un stress émotionnel ou physique (p.ex. à la suite d'un traumatisme, d'une intervention chirurgicale, d'infections fébriles ou d'autres pathologies) ou si des médicaments ayant un effet hyperglycémiant sont administrés conjointement (cf. «Interactions»).
• +Les signes et symptômes d'un déséquilibre métabolique hyperglycémique sont: soif, polyurie, glycosurie, acétonurie, fatigue, sécheresse cutanée, érythème facial, anorexie, hypotension artérielle et tachycardie. Une acidocétose doit toujours être évoquée, surtout en cas de symptômes tels que vomissements, douleurs abdominales, respiration rapide et profonde, somnolence et coma. Une hyperglycémie sévère ou une acidocétose peut devenir alarmante au point de menacer le pronostic vital. Selon la disponibilité de l'insuline, l'acidocétose peut se développer en quelques heures ou quelques jours. Dès l'identification des signes et symptômes potentiels d'une hyperglycémie ou acidocétose, la glycémie et l'acétonurie doivent être mesurées et si nécessaire, le traitement mis en route sans délai.
• +La consommation de marijuana est susceptible de réduire la tolérance au glucose. (D'autres substances illégales n'ont pas été testées; autres interactions voir «Interactions»).
• +Anaphylaxie et réactions sérieuses d'hypersensibilité
• +Dans les essais cliniques de lixisénatide (l'un des composants de Suliqua), des cas d'anaphylaxie ont été observés (fréquence de 0,1% ou 10 cas pour 10 000 années-patient) et d'autres réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'angio-Å“dème. L'insuline glargine, autre composant de Suliqua, peut présenter des allergies sévères, généralisées, potentiellement mortelles, y compris une anaphylaxie, des réactions cutanées généralisées, un angio-Å“dème, un bronchospasme, une hypotension et un choc (voir «Effets indésirables»).
• +Informer et suivre de près les patients ayant des antécédents d'anaphylaxie ou d'angio-Å“dème avec un autre agoniste du récepteur GLP-1 pour les réactions allergiques, car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'anaphylaxie par le lixisénatide. Suliqua est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au lixisénatide ou à l'insuline glargine (voir «Contre-indications»). Si une réaction d'hypersensibilité survient, le patient doit arrêter Suliqua et consulter rapidement un médecin.
• +Pancréatite aiguë
• +L'utilisation d'agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) a été associée au risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë, à savoir une douleur abdominale sévère et persistante. En cas de pancréatite suspectée, Suliqua doit être arrêté; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par Suliqua ne doit pas être réinstauré. L'administration de Suliqua doit faire l'objet d'une attention particulière chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
• +Maladies gastro-intestinales sévères
• +La prise d'agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à des réactions indésirables gastro-intestinales. Suliqua n'ayant pas été étudié chez les patients atteints de maladies gastro-intestinales sévères, notamment gastroparésie sévère, l'administration de Suliqua n'est donc pas recommandée chez ces patients.
• +Insuffisance rénale
• +Il n'existe aucune expérience thérapeutique chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou insuffisance rénale terminale. L'administration de Suliqua chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale n'est donc pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Traitements médicamenteux concomitants
• +Le ralentissement de la vidange gastrique provoqué par le lixisénatide peut réduire la vitesse d'absorption de médicaments administrés par voie orale. Suliqua doit être administré avec prudence chez les patients recevant des médicaments administrés per os nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide, une surveillance clinique étroite ou présentant une fenêtre thérapeutique étroite. Des recommandations particulières concernant la prise de ce type de médicaments sont indiquées à la rubrique «Interactions».
• +Maladie intercurrente
• +Toute maladie intercurrente nécessite un renforcement de la surveillance métabolique. Il est souvent indiqué de rechercher la présence de corps cétoniques dans les urines et souvent nécessaire d'ajuster les doses d'insuline. Les besoins en insuline sont souvent accrus.
• +Déshydratation
• +Les patients sous Suliqua doivent être informés du risque potentiel de déshydratation en lien avec les réactions indésirables gastro-intestinales et prendre les précautions nécessaires pour éviter toute déplétion hydrique.
• +Formation d'anticorps
• +L'administration de Suliqua peut entraîner la formation d'anticorps dirigés contre l'insuline glargine et/ou le lixisénatide. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps peut nécessiter l'ajustement de la dose de Suliqua pour corriger une tendance à l'hyper- ou à l'hypoglycémie.
• +Par ailleurs, il y a une augmentation de l'incidence de réactions au site d'injection parmi les patients avec anticorps anti-lixisénatide (5,9% chez les patients positifs pour les anticorps par rapport à 2,9% chez les patients négatifs pour les anticorps pendant toute la période de traitement.
• +Hypokaliémie
• +Tous les produits contenant de l'insuline, y compris Suliqua, provoquent un déplacement du potassium de l'espace extracellulaire vers l'espace intracellulaire, conduisant éventuellement à une hypokaliémie. L'hypokaliémie non traitée peut provoquer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et la mort. Surveiller les niveaux de potassium chez les patients à risque d'hypokaliémie, si indiqué (par exemple, les patients utilisant des médicaments hypokaliémiants, les patients prenant des médicaments sensibles aux concentrations sériques de potassium).
• +Résultats macrovasculaires
• +Il n'y a pas eu d'études cliniques établissant la réduction du risque macrovasculaire avec Suliqua ou tout autre antidiabétique (voir «Propriétés/Effets»).
• +Erreurs médicamenteuses
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de vérifier systématiquement l'étiquette du stylo avant chaque injection, pour éviter toute erreur entre les 2 différents dosages de Suliqua ou encore toute erreur avec d'autres antidiabétiques injectables.
• +Pour éviter toute erreur de dosage et risque de surdosage, les patients ne doivent jamais prélever avec une seringue le produit contenu dans la cartouche du stylo prérempli.
• +Populations non étudiées
• +·Le passage d'un agoniste du récepteur du GLP-1 à Suliqua n'a pas fait l'objet d'étude.
• +·Suliqua n'a pas été étudié en association avec les inhibiteurs de la DPP-4, les sulfonylurées, les glinides, la pioglitazone et les inhibiteurs du SGLT-2.
• +·Le remplacement d'une insuline basale à une dose <10 unités ou >60 unités par Suliqua n'a pas été étudiée.
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose; il est donc considéré comme «sans sodium».
• +Ce médicament contient du métacrésol (conservateur) qui peut être source de réactions allergiques.
• +Interactions
• +Aucune étude sur les interactions avec Suliqua n'a été menée.
• +Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement posologique de Suliqua.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les substances susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant et la sensibilité à l'hypoglycémie sont, entre autres, les médicaments anti-hyperglycémiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le disopyramide, les fibrates, la fluoxétine, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), la pentoxifylline, le propoxyphène, les salicylates et les antibiotiques de type sulfamides.
• +Les substances susceptibles de réduire l'effet hypoglycémiant sont, entre autres, les corticoïdes, le danazol, le diazoxide, les diurétiques, le glucagon, l'isoniazide, les Å“strogènes et progestatifs, les dérivés de la phénothiazine, la somatotropine, les médicaments sympathomimétiques [par exemple épinéphrine (adrénaline), salbutamol, terbutaline], les hormones thyroïdiennes, les antipsychotiques atypiques (par exemple clozapine et olanzapine) et les inhibiteurs de protéases.
• +Les bêtabloquants, la clonidine, les sels de lithium et l'alcool peuvent augmenter ou réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline. La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, parfois suivie d'une hyperglycémie.
• +D'autre part, sous l'influence de médicaments sympatholytiques tels que les bêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes d'une contre-régulation adrénergique peuvent être réduits ou absents.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le lixisénatide est un peptide et n'est pas métabolisé par le cytochrome P450. Dans les études in vitro, le lixisénatide n'a pas eu d'effet sur l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 ou des transporteurs humains testés.
• +Effet de la vidange gastrique sur les médicaments administrés par voie orale
• +Le lixisénatide ralentit la vidange gastrique ce qui peut réduire la vitesse d'absorption des médicaments administrés par voie orale. L'administration concomitante de médicaments administrés per os présentant une fenêtre thérapeutique étroite ou nécessitant une surveillance clinique importante doit être envisagée avec prudence. Si ces médicaments doivent être pris en même temps qu'une prise alimentaire, les patients doivent être informés de la nécessité de les prendre avec un repas ou un en-cas au cours duquel le lixisénatide n'est pas administré.
• +Les médicaments administrés par voie orale dont l'efficacité dépend particulièrement des seuils de concentration, tels que les antibiotiques, doivent être pris au moins 1 heure avant ou 11 heures après l'injection de Suliqua.
• +Les patients sous statines, comme l'atorvastatine, doivent être informés de la nécessité de les prendre de préférence au moins 1 heure avant ou 11 heures après l'injection de Suliqua.
• +Paracétamol
• +Le paracétamol a été utilisé comme modèle médicamenteux afin d'évaluer l'effet du lixisénatide sur la vidange gastrique. Après administration d'une dose unique de 1 000 mg de paracétamol, l'AUC (aire sous la courbe) et la t1/2 du paracétamol sont restées identiques quel que soit le moment de l'administration (avant ou après l'injection de lixisénatide). Lorsque le paracétamol a été administré 1 heure ou 4 heures après 10 μg de lixisénatide, la Cmax du paracétamol a été baissée respectivement de 29% et 31%, et le tmax médian a été prolongé respectivement de 2,0 et 1,75 heures. Un délai supplémentaire du tmax et une réduction de la Cmax du paracétamol sont normalement attendues avec une dose d'entretien de 20 μg.
• +Aucun effet n'a été observé sur la Cmax et le tmax du paracétamol lorsque celui-ci est administré 1 heure avant le lixisénatide.
• +D'après ces résultats, aucun ajustement de la dose de paracétamol n'est nécessaire, mais le retard du tmax observé lorsque le paracétamol est administré 1h à 4 heures après le lixisénatide doit être pris en compte lorsqu'un effet rapide du paracétamol est recherché.
• +Contraceptifs oraux
• +L'administration d'une dose unique d'un contraceptif oral (0,03 mg d'éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel) 1 heure avant ou 11 heures après l'injection de 10 μg de lixisénatide n'a pas modifié la Cmax, l'AUC, la t1/2 ni le tmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
• +L'administration du contraceptif oral 1 heure ou 4 heures après l'injection de lixisénatide n'a pas modifié l'AUC ni la t1/2 de l'éthinylestradiol ni du lévonorgestrel, mais a réduit la Cmax de l'éthinylestradiol de respectivement 52% et 39%, et la Cmax du lévonorgestrel respectivement de 46% et 20% et a retardé le tmax médian de 1 à 3 heures.
• +La réduction de la Cmax a une pertinence clinique limitée et aucun ajustement posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire.
• +Les patientes sous contraceptifs oraux doivent être informées de la nécessité de les prendre au moins 1 heure avant ou 11 heures après l'injection de Suliqua.
• +Atorvastatine
• +L'administration concomitante de 20 μg de lixisénatide et 40 mg d'atorvastatine le matin pendant 6 jours n'a pas affecté l'exposition à l'atorvastatine mais la Cmax a été réduite de 31% et le tmax prolongé de 3,25 heures.
• +Cette hausse du tmax n'a pas été observée lorsque l'atorvastatine était administrée le soir et le lixisénatide le matin, mais l'AUC et la Cmax de l'atorvastatine ont augmenté de 27% et 66%, respectivement.
• +Ces variations ne sont pas pertinentes du point de vue clinique et ne nécessitent donc pas d'ajustement posologique de l'atorvastatine en cas d'administration concomitante avec le lixisénatide.
• +Warfarine et autres dérivés de la coumarine
• +Après administration concomitante de 25 mg de warfarine et administration répétée de 20 μg de lixisénatide, aucun effet n'a été observé sur l'AUC ni sur l'INR («International Normalized Ratio») alors que la Cmax a été réduite de 19% et le tmax retardé de 7 heures.
• +D'après ces résultats, aucun ajustement posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le lixisénatide; cependant, une surveillance fréquente de l'INR chez les patients sous warfarine et/ou dérivés de la coumarine est recommandée au moment de l'instauration ou à l'arrêt du traitement par lixisénatide.
• +Digoxine
• +Après administration concomitante de 20 μg de lixisénatide et de 0,25 mg de digoxine à l'état d'équilibre, l'AUC de la digoxine n'a pas été modifiée. Le tmax de la digoxine a été retardé de 1,5 heure et la Cmax a été réduite de 26%.
• +D'après ces résultats, aucun ajustement posologique de la digoxine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le lixisénatide.
• -Nach gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 µg und Ramipril 5 mg über 6 Tage nahm die AUC von Ramipril um 21% zu, während sich die Cmax um 63% verringerte. AUC und Cmax des aktiven Metaboliten (Ramiprilat) wurden nicht beeinflusst. Die tmax von Ramipril und Ramiprilat war um ca. 2,5 Stunden verzögert.
• -Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Ramipril bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Anwendung von Suliqua bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Suliqua, Insulin glargin oder Lixisenatid bei Schwangeren vor.
• -Suliqua darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Stattdessen wird die Anwendung von Insulin empfohlen. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Suliqua abgebrochen werden.
• -Weitreichende Erfahrungen mit schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten weder auf substanzspezifische schädliche Auswirkungen von Insulin glargin auf die Schwangerschaft noch auf ein substanzspezifisches Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Insulin glargin hin. Tierexperimentelle Daten zu Insulin glargin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Tierexperimentelle Studien zu Lixisenatid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Stillzeit
• -Da keine Daten zum Ãœbergang von Insulin glargin oder Lixisenatid in die Muttermilch vorliegen, darf Suliqua in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Wenn ein Neugeborenes/ein Säugling Insulin glargin mit der Muttermilch aufnimmt, dürfte normalerweise keine metabolische Wirkung zu erwarten sein, da Insulin glargin als Peptid im Gastrointestinaltrakt verdaut und in Aminosäuren aufgespalten wird.
• -Fruchtbarkeit
• -Tierexperimentelle Studien zu Lixisenatid oder Insulin glargin ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z.B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
• -Die Patienten sind anzuweisen, Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden. In diesen Fällen ist zu prüfen, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In den klinischen Studien der Phase III erhielten 834 Teilnehmer Suliqua.
• -Die während der Behandlung mit Suliqua am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgenden, in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen werden nachstehend nach Systemorganklasse und nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000).
• -Systemorganklasse Häufigkeit
• - Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Rhinopharyngitis Infektionen der oberen Atemwege
• -Erkrankungen des Immunsystems Urtikaria (Quaddeln)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie
• -Störungen des Nervensystems Benommenheit Kopfschmerzen
• -Gastrointestinale Störungen Ãœbelkeit Diarrhö Erbrechen Dyspepsie Magenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit Reaktionen an der Injektionsstelle Lipodystrophie
• +Après administration concomitante de 20 μg de lixisénatide et 5 mg de ramipril pendant 6 jours, l'AUC du ramipril a augmenté de 21% tandis que la Cmax a baissé de 63%. L'AUC et la Cmax du métabolite actif (ramiprilate) n'ont pas été modifiées. Le tmax du ramipril et du ramiprilate ont été retardés d'environ 2,5 heures.
• +D'après ces résultats, aucun ajustement posologique du ramipril n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le lixisénatide.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Suliqua n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de Suliqua, de l'insuline glargine ou du lixisénatide chez la femme enceinte.
• +Suliqua ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, période durant laquelle il est recommandé d'utiliser de l'insuline. Si la patiente envisage une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement sous Suliqua, celui-ci doit être arrêté.
• +Les nombreuses données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 grossesses) avec l'insuline glargine ne montrent pas d'effets indésirables particuliers de l'insuline glargine sur la grossesse et aucune malformation particulière ou toxicité fÅ“tale/néonatale de l'insuline glargine. Les données sur l'insuline glargine chez l'animal n'indiquent pas de toxicité pour la reproduction.
• +Les études sur le lixisénatide conduites chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque éventuel chez l'homme n'est pas connu.
• +Allaitement
• +En l'absence de données concernant le passage de l'insuline glargine ou du lixisénatide dans le lait maternel, Suliqua ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +L'ingestion d'insuline glargine par le nouveau-né/nourrisson lors de l'allaitement ne doit normalement produire aucun effet métabolique car l'insuline glargine, en tant que peptide, est digérée et transformée en acides aminés dans le tractus gastro-intestinal.
• +Fertilité
• +Les études sur le lixisénatide ou l'insuline glargine chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut baisser sous l'effet d'une hypoglycémie ou d'une hyperglycémie ou, par exemple, à la suite de troubles visuels. Ceci peut représenter un risque dans des situations où ces aptitudes ont une importance toute particulière (par exemple conduire une voiture ou utiliser des machines).
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des précautions pour éviter les hypoglycémies lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Ceci est particulièrement important chez les patients dont les signes avant-coureurs de l'hypoglycémie sont peu ou pas du tout ressentis ou ceux chez qui les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il convient d'examiner s'il est recommandé de conduire ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les essais de phase III ont inclus 834 patients recevant Suliqua.
• +Les hypoglycémies et les effets indésirables gastro-intestinaux ont été les événements les plus souvent signalés pendant le traitement sous Suliqua (voir la rubrique «Description de certains effets indésirables» ci-après).
• +Liste récapitulative des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants signalés lors des études cliniques sont répertoriés ci-dessous par classification par discipline médicale (SOC) et par ordre décroissant d'incidence (très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000).
• +SOC Fréquence de l'occurrence
• + Très fréquente Fréquente Occasionnelle
• +Infections et infestations Rhinopharyngite Infection des voies respiratoires supérieures
• +Affections du système immunitaire Urticaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie
• +Troubles du système nerveux Etourdissements Céphalées
• +Troubles gastro-intestinaux Nausées Diarrhées Vomissements Dyspepsie Douleurs abdominales
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Réactions au site d'injection Lipodystrophie
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Hypoglykämie
• -Schwere Hypoglykämie-Episoden können, vor allem wenn sie wiederholt auftreten, zu neurologischen Schäden führen. Lang anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich werden.
• -Bei vielen Patienten gehen den neuroglykopenischen Zeichen die Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation voraus. Je schneller und tiefer der Blutzuckerspiegel abfällt, desto ausgeprägter sind im Allgemeinen das Phänomen der Gegenregulation und die dazugehörigen Symptome (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien der Phase III betrug bei den mit Suliqua behandelten Patienten die Inzidenz symptomatischer Hypoglykämien (mit Plasmaglukosekonzentrationen ≤3,9 mmol/l) 25,6% bei denjenigen, die nicht mit Insulin vorbehandelt waren (469 Patienten), und 40,0% bei denen, die zuvor ein Basalinsulin erhalten hatten (365 Patienten).
• -Schwere Hypoglykämien (gekennzeichnet dadurch, dass eine andere Person dem Patienten aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon zuführen oder eine Wiederbelebungsmassnahme durchführen musste) traten bei keinem der insulinnaiven Patienten und bei 0,02% der mit Basalinsulin vorbehandelten Patienten auf.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gastrointestinale Nebenwirkungen (Ãœbelkeit, Erbrechen und Diarrhö) zählten zu den am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen während des Behandlungszeitraums. Ãœbelkeit, Diarrhö und Erbrechen traten bei mit Suliqua behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 8,4%, 2,2% bzw. 2,2% auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren überwiegend leicht und von vorübergehender Dauer. Bei mit Lixisenatid behandelten Patienten traten Ãœbelkeit, Diarrhö und Erbrechen mit einer Häufigkeit von 22,3%, 3% bzw. 3,9% auf.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allergische Reaktionen (Urtikaria), die möglicherweise mit Suliqua im Zusammenhang stehen, wurden bei 0,3% der Patienten beobachtet. Für Insulin glargin und Lixisenatid wurden nach der Markteinführung Fälle von generalisierten allergischen Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und Angioödem berichtet.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auf Insulin sind selten. Allergische Reaktionen auf Insulinpräparate (einschliesslich Insulin glargin) oder auf deren Bestandteile können sich unter anderem in Form von generalisiertem Hautausschlag, Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder Schockzustand äussern und können lebensbedrohliche Ausmasse annehmen.
• -Die Anwendung von Insulin kann zur Bildung von Antikörpern gegen Insulin führen. Antigen-Antikörper-Reaktionen auf Humaninsulin und auf Insulin glargin sind in klinischen Studien bei Patienten, die mit NPH-Humaninsulin bzw. Insulin glargin behandelt wurden, mit vergleichbarer Häufigkeit aufgetreten. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von Insulin-Antikörpern die Anpassung der Insulindosis erforderlich machen, um eine Neigung zu Hyper- bzw. Hypoglykämien auszugleichen.
• -Bei Patienten mit Antikörpern gegen Lixisenatid zeigte sich eine höhere Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle (5,9% bei den antikörperpositiven Patienten gegenüber 2,9% bei den antikörpernegativen Patienten über den gesamten Behandlungszeitraum).
• -Bei zuvor insulinnaiven Patienten war unter Suliqua eine höhere Inzidenz von Antikörpern gegen Insulin glargin zu verzeichnen als unter Lantus. Dieses Phänomen könnte allerdings auf die genetische Variabilität der untersuchten Population zurückzuführen sein und wurde bei mit Insulin vorbehandelten Patienten nicht beobachtet.
• +Description de certains effets indésirables
• +Hypoglycémie
• +Les crises d'hypoglycémie sévère, surtout si elles sont récurrentes, peuvent conduire à une atteinte neurologique. Les épisodes d'hypoglycémie prolongée ou sévère peuvent mettre en danger la vie du patient.
• +Chez de nombreux patients, les signes et les symptômes d'une neuroglycopénie sont précédés de signes d'une contre-régulation adrénergique. En général, plus la baisse de la glycémie est forte et rapide, plus le phénomène de contre-régulation et ses symptômes sont marqués (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques de phase III, chez les patients sous Suliqua, l'incidence des hypoglycémies symptomatiques (avec taux de glucose plasmatique ≤3,9 mmol/l) a été de 25,6% pour ceux n'ayant jamais reçu d'insuline (469 patients) et de 40,0% pour ceux précédemment traités par insuline basale (365 patients).
• +Concernant les hypoglycémies sévères (nécessitant l'intervention d'un tiers pour l'administration active d'hydrates de carbone, de glucagon ou pour toute autre mesure de réanimation), l'incidence a été nulle pour les patients n'ayant jamais reçu d'insuline et de 0,02% pour les patients précédemment sous insuline basale.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Les effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées) ont été ceux les plus fréquemment signalés pendant la période de traitement. Chez les patients sous Suliqua, l'incidence des nausées, diarrhées et vomissements associés était respectivement de 8,4%, 2,2% et 2,2%. Les effets indésirables gastrointestinaux étaient le plus souvent légers et transitoires. Chez les patients sous lixisénatide, l'incidence des nausées, diarrhées et vomissements associés était respectivement de 22,3%, 3% et 3,9%.
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions allergiques (urticaire) éventuellement associées à Suliqua ont été signalées chez 0,3% des patients. Des cas de réaction allergique généralisée, y compris réaction anaphylactique et Å“dème de Quincke, ont été signalés après commercialisation de l'insuline glargine et du lixisénatide.
• +Les réactions d'hypersensibilité immédiates à l'insuline sont rares. Des réactions allergiques à des préparations à base d'insuline (y compris l'insuline glargine) ou à leurs excipients peuvent s'accompagner par exemple d'une éruption cutanée généralisée, d'un Å“dème de Quincke, de bronchospasmes, d'une hypotension ou d'un état de choc et prendre des formes potentiellement mortelles.
• +L'administration d'insuline peut entraîner la formation d'anticorps anti-insuline. Des réactions antigène-anticorps à l'insuline humaine et à l'insuline glargine se sont produites à une même fréquence dans des essais cliniques sur des groupes de patients traités par insuline humaine NPH et par insuline glargine. Dans des cas rares, la présence d'anticorps anti-insuline peut exiger l'adaptation de la dose d'insuline pour contrer la tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.
• +Il y a une augmentation de l'incidence de réactions au site d'injection parmi les patients avec anticorps anti-lixisénatide (5,9% chez les patients positifs pour les anticorps par rapport à 2,9% chez les patients négatifs pour les anticorps pendant toute la période de traitement).
• +Chez les patients insulino-naïfs, une incidence plus élevée d'anticorps anti-insuline glargine a été observée avec Suliqua comparé à Lantus. Cependant, ce phénomène pourrait être due à la variabilité génétique dans la population étudiée et n'a pas été observé chez les patients précédemment traités avec de l'insuline.
• -Die subkutane Applikation insulinhaltiger Injektionspräparate kann eine Lipoatrophie (Schwund des Hautgewebes) oder Lipohypertrophie (Verstärkung oder Verdickung des Gewebes) an der Injektionsstelle hervorrufen. Der regelmässige Wechsel der Injektionsstellen innerhalb des gleichen Bereichs (Bauchdecke, Oberarm oder Oberschenkel) von Injektion zu Injektion wird empfohlen, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Bei einigen Patienten, die insulinhaltige Therapien einschliesslich Suliqua erhielten, traten Erytheme, lokale Ödeme und Pruritus an der Injektionsstelle auf. Diese Beschwerden klangen im Allgemeinen spontan wieder ab.
• -Ãœberdosierung
• -Zur Ãœberdosierung von Suliqua liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
• -Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen können auftreten, wenn eine höhere Dosis Suliqua injiziert wurde als erforderlich war.
• -Leichte Episoden von Hypoglykämie können normalerweise durch Kohlenhydrate behandelt werden. Anpassungen der Suliqua-Dosis, der Essgewohnheiten oder der körperlichen Aktivität können erforderlich sein.
• -Schwerere Episoden von Hypoglykämie mit Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Beeinträchtigungen können mit intramuskulär/subkutan verabreichtem Glucagon oder intravenöser Gabe von konzentrierter Glukose behandelt werden. Anhaltende Kohlenhydrataufnahme und Beobachtung können erforderlich sein, da nach einer scheinbaren klinischen Erholung erneut eine Hypoglykämie auftreten kann.
• -Im Falle gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ist eine angemessene symptomatische Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten und die Suliqua-Dosis auf die verordnete Dosis zu senken.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A10AE
• -Wirkungsmechanismus
• +L'administration sous-cutanée de produits injectables contenant de l'insuline peut entraîner une lipoatrophie (dépression du tissu cutané) ou une lipohypertrophie (développement ou épaississement du tissu) au site d'injection. Une rotation des sites d'injection dans une même zone (abdomen, cuisse ou deltoïde) est recommandée d'une injection à l'autre pour réduire le risque de lipodystrophie.
• +Réactions au site d'injection
• +Certains patients recevant un traitement contenant de l'insuline, y compris Suliqua, ont eu un érythème, un Å“dème local et un prurit au site d'injection. Ces affections se sont généralement résolues spontanément.
• +Surdosage
• +Les données cliniques concernant un surdosage de Suliqua sont limitées.
• +Une hypoglycémie et des effets indésirables gastrointestinaux peuvent se produire si le patient a pris une dose de Suliqua supérieure à la dose nécessaire.
• +Les hydrates de carbone suffisent généralement à corriger les épisodes légers d'hypoglycémie. Un ajustement de la dose de Suliqua, de la prise des repas, ou de l'exercice physique peut être nécessaire.
• +Des épisodes d'hypoglycémie plus sévères avec coma, crise épileptique ou atteinte neurologique peuvent être traités avec du glucagon administré par voie intramusculaire/sous-cutanée ou du glucose concentré administré par voie intraveineuse. Il peut être nécessaire de poursuivre la prise des hydrates de carbone et l'observation du patient car l'hypoglycémie peut récidiver après le rétablissement clinique apparent.
• +En cas d'effets indésirables gastrointestinaux, un traitement approprié doit être instauré en fonction des symptômes et des signes cliniques du patient et la dose de Suliqua doit être réduite à la dose prescrite.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: A10AE
• +Mécanisme d'action
• -Suliqua kombiniert zwei blutzuckersenkende Wirkstoffe mit einander ergänzenden Wirkmechanismen: Insulin glargin, ein Basalinsulinanalogon (wirkt insbesondere auf den Nüchternplasmaglukose- [NPG-]Wert), und Lixisenatid, ein GLP-1-Rezeptoragonist (wirkt insbesondere auf die postprandialen Glukosewerte [PPG]). So wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gleichzeitig die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und die Minimierung der Gewichtszunahme und des Hypoglykämierisikos angestrebt.
• -Insulin glargin
• -Die Hauptwirkung von Insulin, einschliesslich Insulin glargin, ist die Regulierung des Glukosestoffwechsels. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse und die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.
• -Lixisenatid
• -Lixisenatid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptor-Agonist. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor für natives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glukoseabhängige Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen steigert.
• -Die Wirkung von Lixisenatid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, was zu einer Zunahme von intrazellulärem zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. Lixisenatid stimuliert die Insulinsekretion bei hohem Blutzuckerspiegel, jedoch nicht bei Normoglykämie. Auf diese Weise wird das Hypoglykämierisiko begrenzt. Gleichzeitig wird die Sekretion von Glucagon unterdrückt. Im Falle einer Hypoglykämie bleibt der Mechanismus der Gegenregulation, die Glucagonsekretion, erhalten.
• -Lixisenatid verzögert die Entleerung des Magens, sodass die mit der Nahrung aufgenommene Glukose langsamer in den Blutkreislauf gelangt. Diese Wirkung auf die Magenentleerung könnte auch zu einer Gewichtsabnahme beitragen.
• -Pharmakodynamik
• +Suliqua associe 2 agents anti-hyperglycémiques aux mécanismes d'action complémentaires: l'insuline glargine, analogue de l'insuline basale et le lixisénatide, agoniste du récepteur du GLP-1, qui ciblent respectivement le glucose plasmatique à jeun (FPG) et le glucose plasmatique postprandial (PPG) pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints du diabète de type 2, tout en réduisant au minimum la prise de poids et le risque d'hypoglycémie.
• +Insuline glargine
• +L'activité principale de l'insuline, y compris l'insuline glargine, consiste à réguler le métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues réduisent le glucose sanguin en stimulant l'absorption du glucose périphérique, en particulier par les muscles squelettiques et les graisses et en inhibant la production de glucose hépatique. L'insuline inhibe la lipolyse, la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
• +Lixisénatide
• +Le lixisénatide est un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, hormone incrétine endogène qui renforce de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas.
• +L'action du lixisénatide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la formation d'adénosine monophosphate cyclique (cAMP) intracellulaire. Le lixisénatide stimule la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie augmente mais pas lorsqu'elle est normale, ce qui limite le risque d'hypoglycémie. En parallèle, la sécrétion du glucagon est inhibée. En cas d'hypoglycémie, le mécanisme de secours que constitue la sécrétion de glucagon est donc préservé.
• +Le lixisénatide ralentit la vidange gastrique, réduisant ainsi la vitesse à laquelle le glucose provenant des aliments apparaît dans la circulation sanguine. Cet effet sur la vidange gastrique pourrait aussi contribuer à la perte de poids.
• +Propriétés pharmacodynamiques
• -Die Kombination von Insulin glargin und Lixisenatid hat keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Insulin glargin. Der Einfluss der Kombination von Insulin glargin und Lixisenatid auf die Pharmakodynamik von Lixisenatid wurde nicht in Phase-I-Studien untersucht.
• -Ãœbereinstimmend mit einem relativ konstanten Konzentrations-Zeit-Profil über 24 Stunden ohne ausgeprägten Peak bei Gabe von Insulin glargin allein war das Glukoseutilisations-Zeit-Profil bei Gabe der Kombination von Insulin glargin und Lixisenatid ähnlich.
• -Die Resorptionsgeschwindigkeit von Insulinen, einschliesslich Suliqua, kann inter- und auch intraindividuell variieren.
• -Insulin glargin
• -In klinischen Studien zu Insulin glargin (100 Einheiten/ml) zeigte intravenös appliziertes Insulin glargin einen mit Humaninsulin vergleichbaren blutzuckersenkenden Effekt, wenn beide Insuline in gleicher Dosis gegeben wurden.
• -Lixisenatid
• -In einer 28-tägigen placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde die Wirkung von 5-20 µg Lixisenatid ein- oder zweimal täglich auf den Glykämieverlauf nach einer standardisierten Testmahlzeit zur Frühstückszeit untersucht. Lixisenatid in einer Dosierung von 10 oder 20 µg ein- oder zweimal täglich bewirkte eine bessere Blutzuckereinstellung mit sowohl postprandial als auch nüchtern niedrigerem Blutzuckerspiegel. In dieser Studie bewirkte Lixisenatid in der Dosierung von 20 µg einmal täglich eine Aufrechterhaltung der statistisch signifikanten Reduktion des postprandialen Blutzuckerspiegels nach dem Frühstück, Mittagessen und Abendessen.
• -Postprandiale Glukose
• -In einer Studie bei Typ-2-Diabetikern zur Beurteilung von Lixisenatid in Kombination mit Metformin über 4 Wochen und in Kombination mit Insulin glargin und zum Teil zusätzlich noch mit Metformin über 8 Wochen bewirkte eine Dosis von 20 µg Lixisenatid einmal täglich vor einer Testmahlzeit zum Frühstück eine Senkung der postprandialen Plasmaglukose (AUC 0:30-4:30 h). Der Anteil der Patienten mit einem postprandialen Blutzuckerspiegel unterhalb von 7,77 mmol/l betrug nach 28 Tagen 69,3% und nach 56 Tagen 76,1%.
• -Insulinsekretion
• -Eine Studie zu Lixisenatid als Monotherapie belegt, dass das Arzneimittel allein im Vergleich zu Placebo laut Messung der AUC bei Typ-2-Diabetikern die erste Phase der Insulinsekretion in glukoseabhängiger Weise um den Faktor 2,8 erhöht (90-%-KI: 2,5–3,1) und die Insulinsekretion der zweiten Phase um den Faktor 1,6 (90-%-KI: 1,4–1,7).
• -Magenentleerung
• -Nach einer standardisierten Testmahlzeit verzögert Lixisenatid die Magenentleerung und reduziert dadurch die postprandiale Glukoseresorption. Die verzögernde Wirkung auf die Magenentleerung wird über die gesamte Dauer einer 28-tägigen Lixisenatid-Monotherapie bei Typ-2-Diabetikern aufrechterhalten.
• -Glucagonsekretion
• -Für Lixisenatid allein wurde nach Verabreichung von 20 µg einmal täglich ein Rückgang des postprandialen Glucagonwerts bei Typ-2-Diabetikern nach einer Testmahlzeit im Vergleich zum Behandlungsbeginn nachgewiesen. Bei gesunden Probanden wurde mit einem hypoglykämischen Clamp-Test die Wirkung einer einmaligen Injektion von 20 µg Lixisenatid auf die Glucagonreaktion im Vergleich zu Placebo untersucht und festgestellt, dass die Gegenregulation mit Glucagon unter hypoglykämischen Bedingungen bei Vorliegen einer wirksamen Lixisenatid-Plasmakonzentration erhalten blieb.
• -Kardiale Elektrophysiologie (QTc)
• -Die Auswirkung von Lixisenatid auf die Repolarisation des Herzens wurde in einer QTc-Studie untersucht (mit dem 1,5-fachen der zugelassenen Erhaltungsdosis); die Studie ergab keine Hinweise auf relevante Auswirkungen von Lixisenatid auf die ventrikuläre Repolarisation.
• -Herzfrequenz
• -In den placebokontrollierten Phase-III-Studien zu Suliqua wurde keine Steigerung der durchschnittlichen Herzfrequenz festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Suliqua zur Blutzuckerkontrolle wurde in zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht:
• -·Add-on-Therapie zu oralen Antidiabetika (OAD) [insulinnaive Patienten]
• -·Patienten, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden
• -In jeder der wirkstoffkontrollierten Studien erzielte die Behandlung mit Suliqua klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen des Hämoglobin-A1c- (HbA1c-)Werts.
• -Bei Erreichen niedrigerer HbA1c-Spiegel und einer stärkeren HbA1c-Senkung führte die Behandlung mit dem Kombinationsprodukt im Vergleich zu Insulin glargin allein nicht zu verstärkten Hypoglykämien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der klinischen Studie als Add-on-Therapie zu Metformin wurde die Behandlung mit 10 Dosisschritten begonnen. In der klinischen Studie zur Umstellung von einem Basalinsulin betrug die Anfangsdosis 20 oder 30 Dosisschritte, je nach vorheriger Insulindosis. In beiden Studien wurde die Dosis einmal wöchentlich auf Basis selbstgemessener Nüchternblutzuckerwerte titriert.
• -·Add-on-Therapie zu oralen Antidiabetika (OAD) [insulinnaive Patienten]
• -Klinische Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit OAD nicht ausreichend kontrolliert waren
• -Insgesamt 1'170 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in einer nicht-verblindeten, 30-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie randomisiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Suliqua im Vergleich zu den Einzelkomponenten, Insulin glargin (100 Einheiten/ml) und Lixisenatid, zu untersuchen.
• -Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin allein oder mit Metformin und einem zweiten OAD (Sulfonylharnstoff, Glinid, Natrium-Glukose-Cotransporter-2- (SGLT-2-)Inhibitor oder Dipeptidyl-Peptidase-4- (DPP-4-)Inhibitor) behandelt wurden und die mit dieser Behandlung nicht ausreichend kontrolliert waren (HbA1c-Werte zwischen 7,5% und 10% bei Patienten, die bisher mit Metformin allein behandelt wurden, und zwischen 7% und 9% bei Patienten, die bisher mit Metformin und einem weiteren oralen Antidiabetikum behandelt wurden), durchliefen eine 4-wöchige Run-in-Phase. Während dieser Run-in-Phase wurde die Metformin-Behandlung optimiert und alle anderen OAD abgesetzt. Am Ende der Run-in-Phase wurden Patienten, die noch immer nicht ausreichend kontrolliert waren (HbA1c zwischen 7% und 10%) entweder auf Suliqua oder Insulin glargin oder Lixisenatid randomisiert. Insgesamt 58% der Patienten erhielten zum Zeitpunkt des Screenings ein zweites OAD.
• -Die Typ-2-Diabetes-Population wies die folgenden Charakteristika auf: Das Durchschnittsalter betrug 58,4 Jahre, 50,6% der Patienten waren männlich, der durchschnittliche BMI-Ausgangswert betrug 31,7 kg/m2, und die durchschnittliche Diabetesdauer lag bei ca. 9 Jahren.
• -Nach 30 Wochen zeigte Suliqua eine statistisch signifikante Verbesserung des HbA1c-Werts (p-Wert <0,0001) im Vergleich zu den Einzelkomponenten. In einer vorab spezifizierten Analyse dieses primären Endpunkts waren die beobachteten Unterschiede im Hinblick auf den HbA1c-Ausgangswert (<8% oder ≥8%) oder die Anwendung von OAD bei Studienbeginn (Metformin allein oder Metformin mit einem zweiten OAD) konsistent.
• -Zu den weiteren Studienendpunkten siehe nachstehende Tabelle und Abbildung.
• -Ergebnisse nach 30 Wochen – Klinische Studie zur Add-on-Therapie zu Metformin (mITT-Population)
• - Suliqua Insulin glargin Lixisenatid
• -Anzahl Teilnehmer (mITT) 468 466 233
• +L'association de l'insuline glargine et du lixisénatide n'a pas d'incidence sur la pharmacodynamie de l'insuline glargine. L'effet de l'association de l'insuline glargine et du lixisénatide sur la pharmacodynamie du lixisénatide n'a pas été étudié dans les études de phase I.
• +Conformément au profil de concentration de l'insuline glargine en fonction du temps, relativement constant sur 24 heures, sans pic prononcé lorsqu'elle est administrée seule, le profil du taux d'utilisation du glucose en fonction du temps était similaire, sans pic prononcé, après administration de l'association insuline glargine/lixisénatide.
• +Le temps d'absorption des insulines, y compris Suliqua, peut varier d'un individu à l'autre et également chez le même individu.
• +Insuline glargine
• +Les études cliniques sur l'insuline glargine (100 unités/ml) montrent que l'effet hypoglycémiant sur une base molaire (en d'autres termes lorsque le produit est administré aux mêmes doses) de l'insuline glargine intraveineuse est à peu près le même que celui de l'insuline humaine.
• +Lixisénatide
• +Une étude comparative versus placebo conduite sur 28 jours chez des diabétiques de type 2 a évalué les effets de 5 à 20 µg de lixisénatide administrés une fois par jour ou deux fois par jour, sur la glycémie induite par un repas d'épreuve standardisé pris au petit déjeuner. Les doses de 10 et 20 µg de lixisénatide, administrés une fois par jour ou deux fois par jour, ont amélioré le contrôle glycémique en réduisant les concentrations en glucose postprandiales et à jeun. Le lixisénatide administré dans cette étude le matin à la dose de 20 µg une fois par jour a maintenu des réductions statistiquement significatives de la glycémie postprandiale après le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner.
• +Glucose postprandial
• +Une étude conduite sur 4 semaines chez des diabétiques de type 2 évaluant le lixisénatide en association avec la metformine et sur 8 semaines en association avec l'insuline glargine avec ou sans metformine, la dose de 20 µg de lixisénatide administrée une fois par jour avant le petit déjeuner, a démontré une réduction du glucose plasmatique postprandial (AUC 0:30-4:30h) après un repas test. Le nombre de patients chez qui le taux de glucose postprandial était inférieur à 7,77 mmol/l était de 69,3% après 28 jours et de 76,1% après 56 jours.
• +Sécrétion d'insuline
• +Une étude sur le lixisénatide administré en monothérapie a montré que le produit restaure à lui seul la première phase de sécrétion d'insuline chez les diabétiques de type 2 de manière glucose-dépendante par 2,8 fois (IC à 90%; 2,5-3,1) et augmente la sécrétion d'insuline de deuxième phase de 1,6 fois (IC à 90%; 1,4-1,7) par rapport au placebo d'après la mesure de l'AUC.
• +Vidange gastrique
• +Après un repas test standardisé, le lixisénatide ralentit la vidange gastrique et réduit ainsi la vitesse d'absorption du glucose postprandial. Après 28 jours de traitement sous lixisénatide administré en monothérapie, l'effet de ralentissement de la vidange gastrique est maintenu chez les diabétiques de type 2.
• +Sécrétion du glucagon
• +Le lixisénatide administré seul à raison de 20 µg une fois par jour a démontré une réduction des taux du glucagon postprandial par rapport aux taux de base après un repas test chez les diabétiques de type 2. Une étude de clamp hypoglycémique comparative versus placebo conduite chez des sujets sains évaluant l'effet d'une injection unique de 20 µg de lixisénatide sur la réponse du glucagon, a montré que la réponse du glucagon contre-régulatrice est préservée dans des conditions hypoglycémiques en présence de concentrations plasmatiques efficaces en lixisénatide.
• +Électrophysiologie cardiaque (QTc)
• +L'effet du lixisénatide sur la repolarisation cardiaque a été évalué dans une étude QTc (à 1,5 fois la dose d'entretien autorisée) qui n'a indiqué aucune conséquence pertinente du lixisénatide sur la repolarisation ventriculaire.
• +Fréquence cardiaque
• +Les études comparatives versus placebo de phase III sur Suliqua n'ont montré aucune augmentation de la fréquence cardiaque moyenne.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité de Suliqua et son efficacité sur le contrôle de la glycémie ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées conduites chez des diabétiques de type 2:
• +·Traitement d'appoint des antidiabétiques oraux (ADO) [patients n'ayant jamais reçu d'insuline]
• +·Patients précédemment sous insuline basale
• +Dans chacun des essais comparatifs avec substance active, le traitement sous Suliqua a produit des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c).
• +Par rapport à l'insuline glargine administrée seule, le traitement combiné a permis d'obtenir des taux d'HbA1c inférieurs et une réduction d'HbA1c plus importante sans augmenter les taux d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude clinique du traitement d'appoint de la metformine, la dose initiale était de 10 doses unitaires. Dans l'étude clinique du traitement remplaçant l'insuline basale, la dose initiale était de 20 ou 30 doses unitaires, selon la dose antérieure d'insuline. Dans les deux études, la dose était ajustée une fois par semaine, selon les valeurs du glucose plasmatique à jeun mesurées par le patient.
• +·Traitement d'appoint des antidiabétiques oraux (ADO) [patients n'ayant jamais reçu d'insuline]
• +Étude clinique du diabète de type 2 insuffisamment équilibré sous ADO
• +Un total de 1 170 diabétiques de type 2 a été réparti de manière aléatoire dans une étude contrôlée versus traitement actif, conduite en ouvert sur 30 semaines en vue d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Suliqua par rapport aux composants individuels, à savoir l'insuline glargine (100 unités/ml) et le lixisénatide.
• +Les diabétiques de type 2, recevant la metformine seule ou la metformine et un second ADO, c'est-à-dire une sulfonylurée ou un glinide ou un inhibiteur de SGLT-2 (sodium/glucose cotransporteur 2) ou un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et chez qui ce traitement ne permettait pas de contrôler correctement la glycémie (HbA1c de 7,5% à 10% chez les patients antérieurement sous metformine seule et 7,0% à 9% chez les patients antérieurement sous metformine et second antidiabétique oral) ont commencé une période de pré-inclusion de 4 semaines. Pendant cette phase de pré-inclusion, la metformine a été optimisée et les autres ADO ont été arrêtés. À la fin de la phase de pré-inclusion, les patients chez qui le contrôle glycémique restait insuffisant (HbA1c entre 7% et 10%) ont été répartis de manière aléatoire soit dans le groupe sous Suliqua, sous insuline glargine ou sous lixisénatide. Au total, 58% des patients recevaient un deuxième ADO au moment de la sélection.
• +Les diabétiques de type 2 présentaient les caractéristiques suivantes: l'âge moyen était de 58,4 ans, 50,6% des individus étaient des hommes, l'IMC moyen au départ était de 31,7 kg/m2 et le diabète remontait à environ 9 ans en moyenne.
• +Au bout de la 30ème semaine, Suliqua a produit une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c (valeur p <0,0001) par rapport aux composants individuels. Dans une analyse préétablie de ce critère d'évaluation primaire, les différences observées ont été cohérentes au regard du taux d'HbA1c initial (<8% ou ≥8%) ou de l'utilisation d'ADO au départ (metformine seule ou metformine plus deuxième ADO).
• +Voir le tableau et la figure ci-dessous pour les autres critères d'évaluation de l'étude.
• +Résultats au bout de 30 semaines: étude clinique du traitement d'appoint de la metformine (population en mITT)
• + Suliqua Insuline glargine Lixisénatide
• +Nombre de sujets (mITT) 468 466 233
• -Ausgangswert (Mittelwert; nach der Run-in-Phase) 8,1 8,1 8,1
• -Ende der Studie (Mittelwert) 6,5 6,8 7,3
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) - 1,6 -1,3 -0,9
• -Unterschied vs. Insulin glargin -0,3
• -[95-%-Konfidenzintervall] [-0,4; -0,2]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Unterschied vs. Lixisenatid -0,8
• -[95-%-Konfidenzintervall] [-0,9; -0,7]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Anzahl Patienten (%), die in Woche 30 einen HbA1c-Wert <7% erreichten 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%)
• -Nüchternplasmaglukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,88 9,75 9,79
• -Ende der Studie (Mittelwert) 6,32 6,53 8,27
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -3,46 -3,27 -1,50
• -Veränderung vs. Insulin glargin (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -0,19
• -[95-%-Kl] [-0,420 bis 0,038]
• -(p-Wert) (0,1017)
• -Veränderung vs. Lixisenatid (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -1,96
• -[95-%-Kl] [-2,246 bis -1,682]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• +Valeur initiale (moyenne; après pré-inclusion) 8,1 8,1 8,1
• +Fin d'étude (moyenne) 6,5 6,8 7,3
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) - 1,6 -1,3 -0,9
• +Différence par rapport à l'insuline glargine -0,3
• +[intervalle de confiance à 95%] [-0,4; -0,2]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Différence par rapport au lixisénatide -0,8
• +[intervalle de confiance à 95%] [-0,9; -0,7]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Nombre de patients (%) parvenant à un taux d'HbA1c <7% à la semaine 30 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%)
• +Glucose plasmatique à jeun (mmol/l)
• +Valeur initiale (moyenne) 9,88 9,75 9,79
• +Fin d'étude (moyenne) 6,32 6,53 8,27
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) -3,46 -3,27 -1,50
• +Variation par les moindres carrés par rapport à l'insuline glargine (moyenne) -0,19
• +[IC à 95%] [-0,420 à 0,038]
• +(valeur de p) (0,1017)
• +Variation par les moindres carrés par rapport au lixisénatide (moyenne) -1,96
• +[IC à 95%] [-2,246 à -1,682]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• - Suliqua Insulin glargin Lixisenatid
• -Anzahl Teilnehmer (mITT) 468 466 233
• -PPG nach 2 Stunden (mmol/l)
• -[Glykämieschwankung nach 2 Stunden* (mmol/l)]
• -Veränderung zum Ausgangswert in Woche 30 -5,68 -3,31 -4,58
• -(Kleinste-Quadrate-Mittelwert) [-2,31] [-0,18] [-3,23]
• -Durchschnittliches Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 89,4 89,8 90,8
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -0,3 1,1 -2,3
• -Unterschied vs. Insulin glargin -1,4
• -[95-%-Konfidenzintervall] [-1,9 bis -0,9]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Unterschied vs Lixisenatid [95-%-Konfidenzintervall] 2,01 [1,4 bis 2,6]
• -Anzahl an Patienten (%), die in Woche 30 einen HbA1c-Wert <7,0% ohne Gewichtszunahme erreichten 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%)
• -Prozentualer Unterschied vs. Insulin glargin 18,1
• -[95-%-Konfidenzintervall] [12,2 bis 24,0]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Prozentualer Unterschied vs. Lixisenatid 15,2
• -[95-%-Konfidenzintervall] [8,1 bis 22,4]
• -Tagesdosis Insulin glargin
• -Veränderung der Insulindosis in Woche 30 (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) 39,8 40,5 n.z.
• + 
• + Suliqua Insuline glargine Lixisénatide
• +Nombre de sujets (mITT) 468 466 233
• +GPP 2 heures (mmol/l)
• +[excursion glycémique 2 heures* (mmol/L)]
• +Variation par les moindres carrés de la valeur initiale à la semaine 30 -5,68 -3,31 -4,58
• +(moyenne) [-2,31] [-0,18] [-3,23]
• +Poids corporel moyen (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 89,4 89,8 90,8
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) -0,3 1,1 -2,3
• +Comparaison versus insuline glargine -1,4
• +[intervalle de confiance à 95%] [-1,9 à -0,9]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Comparaison versus lixisénatide [intervalle de confiance à 95%] 2,01 [1,4 à 2,6]
• +Nombre de patients (%) parvenant à un taux d'HbA1c <7,0% sans prise de poids au bout de la semaine 30 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%)
• +Pourcentage de différence par rapport à l'insuline glargine 18,1
• +[intervalle de confiance à 95%] [12,2 à 24,0]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Pourcentage de différence par rapport au lixisénatide [intervalle de confiance à 95%] 15,2 [8,1 à 22,4]
• +Prise quotidienne d'insuline glargine
• +Variation par les moindres carrés de la dose d'insuline au bout de la semaine 30 (moyenne) 39,8 40,5 N/A
• -* PPG (postprandiale Glukose) nach 2 Stunden abzüglich des Glukosewerts vor der Mahlzeit
• -Mittlerer HbA1c-Wert (%) bei Beginn des Screenings, zum Zeitpunkt der Randomisierung und zu allen weiteren festgelegten Zeitpunkten (Teilnehmer, die die Studie abgeschlossen haben) und in Woche 30 (LOCF*) – mITT-Population
• +* PPG 2 heures moins la valeur du glucose avant le repas
• +Taux d'HbA1c (%) moyen au début de la sélection, au moment de la randomisation et à chaque point dans le temps (sujets allant au terme de l'étude) et à la semaine 30 (LOCF*) - population en mITT
• -* LOCF = Last Observation Carried Forward (Fortschreibung des letzten gemessenen Werts)
• -Patienten in der Suliqua-Gruppe zeigten einen statistisch signifikanten Rückgang
• -in dem durch Blutzuckerselbstkontrolle ermittelten durchschnittlichen 7-Punkte-Profil von Studienbeginn bis Woche 30 (-3,35 mmol/l) im Vergleich zu Patienten in der Insulin-glargin-Gruppe
• -(-2,66 mmol/l; Unterschied -0,69 mmol/l) und Patienten in der Lixisenatid-Gruppe
• -(-1,95 mmol/l; Unterschied –1,40 mmol/l) (p <0,0001 für beide Vergleiche).
• -Zu allen Zeitpunkten waren die durchschnittlichen 30-Wochen-Plasmaglukosewerte in der Suliqua-Gruppe niedriger als in der Insulin-glargin-Gruppe und der Lixisenatid-Gruppe, mit Ausnahme des Werts vor dem Frühstück, der in der Suliqua-Gruppe und der Insulin-glargin-Gruppe vergleichbar war.
• -·Patienten, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden
• -Klinische Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die durch ein Basalinsulin nicht ausreichend kontrolliert waren
• -Insgesamt 736 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer randomisierten, 30-wöchigen, aktiv kontrollierten, nicht-verblindeten, zweiarmigen multizentrischen Studie mit Parallelgruppendesign teil, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Suliqua im Vergleich zu Insulin glargin (100 Einheiten/ml) untersucht wurden.
• -Die gescreenten Patienten hatten Typ-2-Diabetes und wurden seit mindestens 6 Monaten mit einem Basalinsulin behandelt. Die Patienten erhielten eine stabile Tagesdosis zwischen 15 und 40 Einheiten allein oder in Kombination mit einem oder zwei OAD (Metformin oder ein Sulfonylharnstoff oder ein Glinid oder ein SGLT-2-Inhibitor oder ein DPP-4-Inhibitor). Sie hatten einen HbA1c-Wert zwischen 7,5% und 10% und einen Nüchternblutzuckerwert kleiner oder gleich 10,0 mmol/l bzw. 11,1 mmol/l, je nach vorhergehender Diabetesbehandlung.
• -Nach dem Screening traten die geeigneten Patienten (n = 1'018) in eine 6-wöchige Run-in-Phase ein, in der sie entweder mit Insulin glargin weiterbehandelt oder, falls sie zuvor ein anderes Basalinsulin angewendet hatten, auf Insulin glargin umgestellt wurden. Die Insulindosis wurde unter weiterer Einnahme von Metformin (falls dies bisher eingenommen wurde) titriert/stabilisiert. Alle anderen OAD wurden abgesetzt.
• -Am Ende der Run-in-Phase wurden Patienten mit einem HbA1c-Wert zwischen 7% und 10%, einem Nüchternblutzuckerwert ≤7,77 mmol/l und einer Insulin-glargin-Tagesdosis zwischen 20 und 50 Einheiten auf entweder Suliqua (n = 367) oder Insulin glargin (n = 369) randomisiert.
• -Diese Typ-2-Diabetes-Population wies die folgenden Charakteristika auf: Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre, 46,7% der Patienten waren männlich, der durchschnittliche BMI-Ausgangswert betrug rund 31 kg/m2, und die durchschnittliche Diabetesdauer betrug ca. 12 Jahre.
• -In Woche 30 zeigte sich unter Suliqua eine statistisch signifikante Verbesserung des HbA1c-Werts (p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Insulin glargin.
• -Zu den weiteren Studienendpunkten siehe nachstehende Tabelle und Abbildung.
• -Ergebnisse nach 30 Wochen – Studie Typ-2-Diabetes, unkontrolliert mit einem Basalinsulin (mITT-Population)
• - Suliqua Insulin glargin
• -Anzahl Teilnehmer (mITT) 366 365
• +* LOCF = Last observation carried forward ou dernières observations disponibles
• +Les patients sous Suliqua ont montré une réduction statistiquement significative
• +du profil moyen du glucose plasmatique auto-mesurée (SMPG) à 7 points entre le début et la semaine 30 (-3,35 mmol/l) par rapport aux patients sous insuline glargine
• +(-2,66 mmol/l; différence -0,69 mmol/l) et par rapport aux patients sous lixisénatide
• +(-1,95 mmol/l; différence -1,40 mmol/l) (p <0,0001 pour les deux comparaisons).
• +À tous les points dans le temps, les valeurs moyennes du glucose plasmatique sur 30 semaines étaient plus faibles dans le groupe sous Suliqua que dans le groupe sous insuline glargine ou sous lixisénatide, sauf en ce qui concerne la valeur avant le petit déjeuner qui était semblable entre le groupe sous Suliqua et le groupe sous insuline glargine.
• +·Patients précédemment sous insuline basale
• +Études cliniques du diabète de type 2 insuffisamment équilibré sous insuline basale
• +Un total de 736 diabétiques de type 2 a participé à une étude multicentrique randomisée en groupes parallèles, à deux bras, contrôlée versus traitement actif, conduite en ouvert sur 30 semaines en vue d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Suliqua par rapport à l'insuline glargine (100 unités/ml).
• +Les patients sélectionnés avaient un diabète de type 2 et recevaient de l'insuline basale depuis au moins 6 mois à une dose quotidienne stable comprise entre 15 et 40 U, seule ou associée à un ou deux ADO (metformine ou une sulfonylurée ou un glinide ou un inhibiteur de SGLT-2 ou un inhibiteur de DPP-4). Ils présentaient un taux d'HbA1c compris entre 7,5% et 10% et une glycémie à jeun inférieure ou égale à 10,0 mmol/l ou 11,1 mmol/l, selon le traitement antidiabétique antérieur.
• +Après la sélection, les patients éligibles (n = 1 018) ont entamé une phase de pré-inclusion de 6 semaines pendant laquelle ils sont restés ou sont passés à l'insuline glargine, lorsqu'ils prenaient une autre insuline basale, et leur dose d'insuline était ajustée/stabilisée tout en poursuivant la metformine (le cas échéant). Tout autre ADO était arrêté.
• +À la fin de la période de pré-inclusion, les patients avec un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10%, une glycémie à jeun ≤7,77 mmol/l et une dose quotidienne d'insuline glargine de 20 à 50 unités, ont été randomisés dans le groupe sous Suliqua (n = 367) ou sous insuline glargine (n = 369).
• +Les diabétiques de type 2 présentaient les caractéristiques suivantes: l'âge moyen était de 60 ans, 46,7% des individus étaient des hommes, l'IMC moyen au moment de la sélection était d'environ 31 kg/m2 et le diabète remontait à environ 12 ans en moyenne.
• +Au bout de la 30ème semaine, Suliqua a produit une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c (valeur p <0,0001) par rapport à l'insuline glargine.
• +Voir le tableau et la figure ci-dessous pour les autres critères d'évaluation de l'étude.
• +Résultats à 30 semaines: étude clinique du diabète de type 2 insuffisamment équilibré sous insuline basale (population en mITT)
• + Suliqua Insuline glargine
• +Nombre de sujets (mITT) 366 365
• -Beim Screening (Mittelwert) 8,5 8,5
• -Ausgangswert (Mittelwert; nach der Run-in-Phase) 8,1 8,1
• -Ende der Behandlung (Mittelwert) 6,9 7,5
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -1,1 -0,6
• -Unterschied vs. Insulin glargin -0,5
• -[95-%-Konfidenzintervall] [-0,6; -0,4]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Patienten [n (%)], die in Woche 30 einen HbA1c-Wert <7% erreichten 201 (54,9%) 108 (29,6%)
• -Nüchternplasmaglukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 7,33 7,32
• -Ende der Studie (Mittelwert) 6,78 6,69
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -0,35 -0,46
• -PPG nach 2 Stunden (mmol/l) [Glykämieschwankung nach 2 Stunden* (mmol/l)]
• -Veränderung zum Ausgangswert in Woche 30 (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -4,72 [-3,90] -1,39 [-0,47]
• -Durchschnittliches Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 87,8 87,1
• -Veränderung zum Ausgangswert (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) -0,7 0,7
• -Unterschied vs. Insulin glargin -1,4
• -[95-%-Konfidenzintervall] [-1,8 bis -0,9]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• +Lors de la sélection (moyenne) 8,5 8,5
• +Valeur initiale (moyenne; après pré-inclusion) 8,1 8,1
• +Fin du traitement (moyenne) 6,9 7,5
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) -1,1 -0,6
• +Différence par rapport à l'insuline glargine -0,5
• +[intervalle de confiance à 95%] [-0,6; -0,4]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Patients [n (%)] parvenant à un taux d'HbA1c <7% au bout de la semaine 30 201 (54,9%) 108 (29,6%)
• +Glucose plasmatique à jeun (mmol/l)
• +Valeur initiale (moyenne) 7,33 7,32
• +Fin d'étude (moyenne) 6,78 6,69
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) -0,35 -0,46
• +GPP 2 heures (mmol/l) [excursion glycémique 2 heures* (mmol/L)]
• +Variation par les moindres carrés de la valeur initiale à la semaine 30 (moyenne) -4,72 [-3,90] -1,39 [-0,47]
• +Poids corporel moyen (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 87,8 87,1
• +Variation par les moindres carrés par rapport à la valeur initiale (moyenne) -0,7 0,7
• +Comparaison versus insuline glargine -1,4
• +[intervalle de confiance à 95%] [-1,8 à -0,9]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• - Suliqua Insulin glargin
• -Anzahl Teilnehmer (mITT) 366 365
• -Anzahl Patienten (%), die in Woche 30 einen HbA1c-Wert <7,0% ohne Gewichtszunahme erreichten 125 (34,2%) 49 (13,4%)
• -Prozentualer Unterschied vs. Insulin glargin 20,8
• -[95-%-Konfidenzintervall] [15,0 bis 26,7]
• -(p-Wert) (<0,0001)
• -Tagesdosis Insulin glargin
• -Ausgangswert (Mittelwert) 35,0 35,2
• -Endpunkt (Mittelwert) 46,7 46,7
• -Veränderung der Insulindosis in Woche 30 (Kleinste-Quadrate-Mittelwert) 10,6 10,9
• + Suliqua Insuline glargine
• +Nombre de sujets (mITT) 366 365
• +Nombre de patients (%) parvenant à un taux d'HbA1c <7,0% sans prise de poids à la semaine 30 125 (34,2%) 49 (13,4%)
• +Pourcentage de différence par rapport à l'insuline glargine 20,8
• +[intervalle de confiance à 95%] [15,0 à 26,7]
• +(valeur de p) (<0,0001)
• +Prise quotidienne d'insuline glargine
• +Valeur initiale (moyenne) 35,0 35,2
• +Critère d'évaluation (moyenne) 46,7 46,7
• +Variation par les moindres carrés de la dose d'insuline à la semaine 30 (moyenne) 10,6 10,9
• -* PPG (postprandiale Glukose) nach 2 Stunden abzüglich des Glukosewerts vor der Mahlzeit
• -Mittlerer HbA1c-Wert (%) bei Beginn des Screenings, bei der Randomisierung und zu allen weiteren festgelegten Zeitpunkten (Teilnehmer, die die Studie abgeschlossen haben) und in Woche 30 (LOCF*) – mITT-Population
• +* PPG 2 heures moins la valeur du glucose avant le repas
• +Taux d'HbA1c (%) moyen au début de la sélection, à la randomisation et à chaque point dans le temps (sujets allant au terme de l'étude) et à la semaine 30 (LOCF*) - population en mITT
• -* LOCF = Last Observation Carried Forward (Fortschreibung des letzten gemessenen Werts)
• -Studien zu kardiovaskulären Endpunkten
• -Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin glargin und Lixisenatid wurde in den klinischen Studien ORIGIN bzw. ELIXA nachgewiesen. Zu Suliqua wurde keine gesonderte Studie zu kardiovaskulären Endpunkten durchgeführt.
• -Insulin glargin
• -Die ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) war eine nicht-verblindete, randomisierte Studie mit 12'537 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem (KV) Risiko und Anomalie des Nüchternblutzuckers (NBZ), Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus Typ 2 in einem frühen Stadium. Ziel der Studie war der Vergleich von LANTUS mit der Standardtherapie im Hinblick auf den Zeitpunkt des ersten Auftretens eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE; major adverse cardiovascular event). MACE war definiert als zusammengesetzte Grösse aus Tod kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 6,2 Jahre. Die Häufigkeit von MACE war in der ORIGIN-Studie unter Lantus vergleichbar wie unter Standardtherapie (Hazard Ratio [95-%-KI] für MACE: 1,02 [0,94; 1,11]).
• -Lixisenatid
• -Die ELIXA-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie, in der kardiovaskuläre (KV) Endpunkte unter der Behandlung mit Lixisenatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 6,068) und kurz zurückliegendem akuten Koronarsyndrom untersucht wurden. Der zusammengesetzte primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse, validiert durch den Beurteilungsausschuss für kardiovaskuläre Ereignisse: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder stationäre Behandlung wegen instabiler Angina pectoris. Einer der sekundären kardiovaskulären Endpunkte war eins der Ereignisse des primären Endpunkts oder stationäre Behandlung wegen Herzinsuffizienz oder koronarer Revaskularisierung. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 25,8 Monate in der Lixisenatid-Gruppe und 25,7 Monate in der Placebogruppe.
• -Die Inzidenz des primären Endpunkts war in der Lixisenatid-Gruppe (13,4%) und der Placebogruppe (13,2%) vergleichbar: Die Hazard Ratio (HR) für Lixisenatid vs. Placebo betrug 1,017 bei einem zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervall (KI) von 0,886 bis 1,168. Vergleichbare Prozentwerte für die beiden Gruppen wurden auch bei den sekundären Endpunkten und für jede der einzelnen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte ermittelt. So betrug der Anteil der Patienten, die wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden, 4,0% in der Lixisenatid-Gruppe und 4,2% in der Placebogruppe (HR [95-%-Kl] = 0,96 [0,75; 1,23]).
• -Pharmakokinetik
• -Das Verhältnis von Insulin glargin zu Lixisenatid hat keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Insulin glargin und Lixisenatid in Suliqua.
• -Verglichen mit Lixisenatid allein ist die Cmax niedriger, die AUC (Fläche unter der Kurve) jedoch im Allgemeinen vergleichbar, wenn Lixisenatid in Form von Suliqua verabreicht wird. Die beobachteten pharmakokinetischen Unterschiede je nachdem, ob Lixisenatid allein oder in Form von Suliqua verabreicht wird, werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• +* LOCF = Last observation carried forward, ou dernières observations disponibles
• +Études sur l'évolution cardiovasculaire
• +La sécurité cardiovasculaire de l'insuline glargine et du lixisénatide a été établie respectivement dans les essais cliniques ORIGIN et ELIXA. Aucun essai sur l'évolution cardiovasculaire n'a été conduit avec Suliqua.
• +Insuline glargine
• +L'essai ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) est une étude ouverte, randomisée, conduite chez 12 537 patients à haut risque cardiovasculaire (CV) et présentant une anomalie de la glycémie à jeun (AGJ), une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 à un stade précoce, qui a comparé LANTUS au traitement standard au moment de la première occurrence d'un événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE). Le MACE se définissait comme un critère combiné associant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal. La durée médiane du suivi de l'étude était de 6,2 ans. L'incidence de MACE avec LANTUS et le traitement standard était similaire dans l'essai ORIGIN [hazard ratio (IC à 95%) pour MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].
• +Lixisénatide
• +L'étude ELIXA multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué les résultats cardiovasculaires (CV) pendant le traitement par lixisénatide chez des patients (n = 6068) diabétiques de type 2 ayant récemment présenté un syndrome coronarien aigu. Le critère combiné d'efficacité primaire était le temps écoulé avant la première apparition de l'un des événements suivants validés par le comité d'adjudication des événements cardiovasculaires: décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Parmi les critères secondaires d'évaluation CV figurait l'un des événements du critère d'évaluation principal, ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou pour revascularisation coronarienne. La durée médiane du suivi de l'étude était de 25,8 et 25,7 mois dans le groupe sous lixisénatide et le groupe sous placebo, respectivement.
• +L'incidence du critère d'évaluation primaire dans le groupe sous lixisénatide et le groupe sous placebo était similaire: le hazard ratio (HR) pour le lixisénatide contre placebo était de 1,017, avec un intervalle de confiance (IC) à 95% bilatéral associé de 0,886 à 1,168. Des pourcentages similaires entre les traitements ont aussi été observés pour les critères d'évaluation secondaires, et pour chacune des composantes individuelles des critères d'évaluation combinés. Les pourcentages de patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque étaient de 4,0% et 4,2% dans le groupe sous lixisénatide et le groupe sous placebo, respectivement (HR [IC à 95%] = 0,96 [0,75 – 1,23]).
• +Pharmacocinétique
• +Le rapport insuline glargine/lixisénatide n'avait aucune conséquence pertinente sur la pharmacocinétique de l'insuline glargine et du lixisénatide sous la forme Suliqua.
• +Par rapport au lixisénatide administré seul, la Cmax est inférieure alors que l'AUC (Aire sous la courbe) est généralement comparable quand il est administré sous la forme Suliqua. Les différences pharmacocinétiques du lixisénatide observées, selon qu'il est administré sous la forme Suliqua ou seul, ne sont pas jugées cliniquement significatives.
• -Nach subkutaner Injektion von Insulin-glargin/Lixisenatid-Kombinationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte Insulin glargin keinen ausgeprägten Peak. Die Insulin-glargin-Exposition nach Gabe der Insulin-glargin/Lixisenatid-Kombination betrug 86–101%, verglichen mit gleichzeitig verabreichten separaten Injektionen von Insulin glargin.
• -Nach subkutaner Injektion von Insulin-glargin/Lixisenatid-Kombinationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes lag die mediane tmax von Lixisenatid im Bereich von 2,5 bis 3,0 Stunden. Die Cmax von Lixisenatid nahm verglichen mit gleichzeitig verabreichten separaten Injektionen von Insulin glargin und Lixisenatid leicht um 22-34% ab, was wahrscheinlich klinisch nicht relevant ist. Bei subkutaner Gabe von Lixisenatid in Bauchdecke, Oberschenkel oder Deltoid zeigen sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Resorptionsgeschwindigkeit.
• +Après injection sous-cutanée d'associations insuline glargine/lixisénatide à des diabétiques de type 1, l'insuline glargine n'a montré aucun pic prononcé. L'exposition à l'insuline glargine allait de 86% à 101% par rapport à l'administration d'insuline glargine seule.
• +Après injection sous-cutanée d'associations insuline glargine/lixisénatide à des diabétiques de type 1, le tmax médian du lixisénatide était compris entre 2,5 et 3,0 heures. Une petite réduction de la Cmax du lixisénatide de 22 à 34% a été observée par rapport à l'administration simultanée séparée d'insuline glargine et du lixisénatide, ce qui n'est probablement pas cliniquement significatif. Il n'existe aucune différence cliniquement significative de la vitesse d'absorption lorsque le lixisénatide est administré par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le deltoïde.
• -Lixisenatid weist eine mässige Bindung (55%) an Humanproteine auf.
• +Le lixisénatide se lie peu (55%) aux protéines humaines.
• -Eine Metabolismusstudie beim Menschen zur alleinigen Gabe von Insulin glargin zeigte, dass Insulin glargin partiell am Carboxy-Ende der Beta-Kette im subkutanen Depot abgebaut wird, wodurch zwei aktive Metaboliten gebildet werden (M1 [21A-Gly-Insulin] und M2 [21A-Gly-des-30B-Thr-Insulin]), deren Aktivität in vitro mit der von Humaninsulin vergleichbar ist. Sowohl der unveränderte Wirkstoff als auch die beiden Abbauprodukte zirkulieren im Plasma.
• -Elimination
• -Als Peptid wird Lixisenatid über glomeruläre Filtration, gefolgt von tubulärer Rückresorption und anschliessender Proteolyse, eliminiert. Die dadurch entstandenen kleineren Peptide und Aminosäuren werden wieder dem Proteinstoffwechsel zugeführt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In einer nicht-verblindeten Studie wurde die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lixisenatid 5 µg bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Schwere mit der bei Gesunden verglichen (Beurteilung der Schwere anhand der laut Cockcroft-Gault-Formel geschätzten Kreatinin-Clearance [CrCl]).
• -Zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 60–90 ml/min) waren keine relevanten Unterschiede der mittleren Cmax und der AUC von Lixisenatid zu verzeichnen. Bei Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30–60 ml/min) war die AUC von Lixisenatid um 51% erhöht, bei denen mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15–30 ml/min) um 87%.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Da Lixisenatid primär über die Nieren ausgeschieden wird, wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Lixisenatid beeinflusst.
• -Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht
• -Insulin glargin
• -Der Einfluss von Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Insulin glargin wurde nicht untersucht. In kontrollierten klinischen Studien zu Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei Erwachsenen zeigten Subgruppenanalysen nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Geschlecht keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit.
• -Lixisenatid
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zu Suliqua bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination aus Insulin glargin und Lixisenatid zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Kanzerogenität, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Insulin glargin
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten für Insulin glargin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Lixisenatid
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In zweijährigen subkutanen Karzinogenitätsstudien wurden C-Zell-Karzinome an der Schilddrüse bei Ratten beobachtet, nicht jedoch bei Mäusen. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) im Hinblick auf C-Zell-Karzinome betrug 40 µg/kg zweimal täglich (BID) bei Ratten, was einer systemischen Exposition (AUC) entspricht, die 913-fach über der humantherapeutischen Dosis von 20 µg (QD) liegt. Bei extrem hohen wiederholten Gaben (≥913-fache bzw. ≥272-fache Exposition über der humantherapeutischen Dosis) zeigten sich bei Ratten und Mäusen Proliferationswirkungen auf die C-Zellen der Schilddrüse (Hyperplasien und Adenome). Wahrscheinlich sind diese Ergebnisse auf einen nicht genotoxischen GLP-1-Rezeptor-vermittelten Mechanismus zurückzuführen, auf den Nager besonders empfindlich reagieren. Die zweijährige subkutane Karzinogenitätsstudie bei Mäusen ergab zudem eine höhere Inzidenz von Adenokarzinomen des Endometriums bei einer Dosis, die das 97-fache der klinischen Exposition bei der therapeutischen Dosis überstieg.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten bei Ratten keine direkte schädigende Wirkung hinsichtlich der männlichen und weiblichen Fertilität. Bei mit Lixisenatid behandelten Hunden wurden reversible Läsionen in Hoden und Nebenhoden beobachtet. Die Dosis ohne beobachtbare toxische Wirkung (NOAEL) betrug 2 µg/kg zweimal täglich (BID), was einer Exposition entspricht, die nur das 17-fache der humantherapeutischen Dosis beträgt. In einer Toxizitätsstudie an jungen Hunden wurden ähnliche Wirkungen bei allen getesteten Dosen (NOAEL <5 µg/kg BID) beobachtet.
• -In embryofetalen Entwicklungsstudien wurden bei allen Dosierungen ab 2,5 µg/kg BID (Ratten: 0,5-fach höhere systemische Exposition als bei der humantherapeutischen Dosis, Kaninchen: 3,8-fach höhere Exposition) Fehlbildungen, verzögertes Wachstum, verzögerte Ossifikation und Auswirkungen auf das Skelett beobachtet. In beiden Spezies zeigten die Muttertiere Anzeichen von Toxizität wie geringe Nahrungsaufnahme und reduziertes Körpergewicht. Lixisenatid im letzten Abschnitt der Tragzeit und während der Stillzeit reduzierte bei Ratten das neonatale Wachstum, wobei eine leicht erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere beobachtet wurde.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dauer der Haltbarkeit nach der ersten Anwendung des Pens: 14 Tage
• -Lagerungshinweise
• -SoloStar-Fertigpen bis zur ersten Anwendung
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren oder in der Nähe des Gefrierfachs oder eines Kühlelements aufbewahren. Den Fertigpen in der Umverpackung aufbewahren, um ihn vor Licht zu schützen.
• -Angebrochener SoloStar-Fertigpen
• -Bei Zimmertemperatur nicht über 30 °C aufbewahren, für höchstens 14 Tage. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
• -Fertigpen nicht mit aufgesteckter Nadel aufbewahren.
• -Den Fertigpen vor direkter Hitzeeinwirkung und Licht geschützt aufbewahren. Die Penkappe muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen gesetzt werden, um ihn vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor der ersten Anwendung muss der Pen unbedingt 1-2 Stunden bei Raumtemperatur liegen.
• -Die Patrone muss vor Gebrauch sichtgeprüft werden. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und farblos ist, keine sichtbaren Partikel enthält und von wasserähnlicher Konsistenz ist. Suliqua ist eine Lösung und muss somit vor der Injektion nicht zusätzlich gelöst werden.
• -Die Suliqua-Lösung darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann das Zeit-/Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.
• -Für jede Anwendung muss eine neue Nadel aufgesteckt werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.
• -Wenn die Nadel verstopft ist, sind die Anweisungen zu befolgen, die in der Bedienungsanleitung des Pens, die Bestandteil der Packungsbeilage ist, beschrieben sind.
• -Leere Pens dürfen nicht wiederverwendet werden und müssen vorschriftsgemäss entsorgt werden.
• -Zur Vermeidung einer möglichen Ãœbertragung von Krankheiten darf jeder Pen immer nur von ein- und demselben Patienten verwendet werden.
• -Das Etikett muss vor jeder Injektion überprüft werden, um Medikationsfehler und Verwechslungen zwischen den beiden Dosisstärken/Fertipen-Typen von Suliqua oder zwischen Suliqua und anderen injizierbaren Antidiabetika zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor der Anwendung von Suliqua muss die Bedienungsanleitung des Pens sorgfältig durchgelesen werden.
• -Zulassungsnummer
• +Une étude sur le métabolisme chez l'homme recevant de l'insuline glargine en monothérapie indique que l'insuline glargine est partiellement métabolisée au niveau de l'extrémité carboxyle de la chaîne B dans le dépôt sous-cutané pour former deux métabolites actifs ayant une activité in vitro similaire à celle de l'insuline humaine, M1 (21A-Gly-insuline) et M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insuline). Le médicament intact et ces produits de dégradation sont aussi présents dans la circulation.
• +Élimination
• +En tant que peptide, le lixisénatide est éliminé par filtration glomérulaire, réabsorption tubulaire et dégradation métabolique ce qui produit des peptides plus petits ainsi que des acides aminés qui sont réintroduits dans le métabolisme des protéines.
• +Populations particulières
• +Insuffisance rénale
• +Une étude ouverte à dose unique a évalué la pharmacocinétique du lixisénatide 5 µg chez des sujets ayant différents degrés d'insuffisance rénale (classement selon la formule de Cockcroft & Gault estimant la clairance de la créatinine (CLcr)) par rapport à des sujets sains.
• +Aucune différence pertinente de la Cmax moyenne et de l'AUC du lixisénatide n'était observée entre les sujets à fonction rénale normale et les sujets avec insuffisance rénale légère (CLcr 60 à 90 ml/min). Chez les sujets avec insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à 60 ml/min), l'AUC a augmenté d'environ 51% et chez les sujets avec insuffisance rénale sévère (CLcr 15-30 ml/min), l'AUC a augmenté d'environ 87%.
• +Insuffisance hépatique
• +Le lixisénatide étant éliminé principalement par les reins, aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique aiguë ou chronique. Un dysfonctionnement hépatique ne doit normalement pas influer sur la pharmacocinétique du lixisénatide.
• +Age, race, sexe et poids corporel
• +Insuline glargine
• +L'influence de l'âge, de la race et du sexe sur la pharmacocinétique de l'insuline glargine n'a pas été évaluée. Dans les essais cliniques comparatifs conduits chez l'adulte avec l'insuline glargine (100 unités/ml), les analyses de sous-groupes basées sur l'âge, la race et le sexe n'ont pas montré de différences en matière de sécurité et d'efficacité.
• +Lixisénatide
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, l'âge, le poids corporel, le sexe et la race n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du lixisénatide.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude sur Suliqua n'a été conduite chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Données précliniques
• +Aucune étude sur l'association insuline glargine et lixisénatide n'a été conduite chez l'animal pour évaluer la toxicité des doses répétées, la carcinogénicité, la génotoxicité ou la toxicité sur la reproduction.
• +Insuline glargine
• +Les données non cliniques sur l'insuline glargine issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité des doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Lixisénatide
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Dans des études de carcinogénicité en administration sous-cutanée sur 2 ans, des carcinomes à cellules C de la throïde ont été observés chez le rat mais pas chez la souris. La dose sans effet toxique observable (NOAEL) pour les carcinomes à cellules C a été de 40 µg/kg deux fois par jour (BID) chez le rat, correspondant à une exposition systémique (AUC) 913 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique de 20 µg (QD). Des effets de prolifération sur les cellules C de la thyroïde (hyperplasies et adénomes) ont été observés chez le rat et la souris à des multiples d'exposition très élevés (respectivement ≥913 fois et ≥272 fois) comparativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques. On estime que ces résultats sont dus à un mécanisme non génotoxique médié par le récepteur du GLP-1 auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. L'étude de carcinogénicité sur 2 ans a révélé en outre chez la souris une augmentation de l'incidence d'adénocarcinomes de l'endomètre à une dose correspondant à une exposition 97 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose thérapeutique.
• +Les études sur l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct sur la fertilité mâle et femelle chez le rat. Des lésions testiculaires et épididymaires réversibles ont été observées chez le chien suite à un traitement par le lixisénatide. La dose sans effet toxique observable (NOAEL) a été de 2 µg/kg BID, correspondant à une exposition seulement 17 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique. Des effets similaires ont été observés à toutes les doses testées (NOAEL <5 µg/kg BID) dans une étude de toxicité sur des chiens juvéniles.
• +Au cours des études sur le développement embryofoetal, des malformations, des retards de croissance, des retards d'ossification et des effets sur le squelette ont été observés chez le rat et le lapin à toutes les posologies à partir de 2.5 µg/kg BID, correspondant chez le rat à une exposition systémique égale à 0.5 fois l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique et 3.8 fois chez le lapin. Dans les deux espèces, une légère toxicité maternelle s'est manifestée par une consommation alimentaire faible et une réduction du poids corporel. La croissance néo-natale a été réduite chez les rats exposés au lixisénatide en fin de gestation et pendant la lactation, et une légère augmentation de la mortalité des petits a été observée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage et figurant après la mention «EXP».
• +Durée de conservation après la première utilisation du stylo: 14 jours
• +Remarques concernant le stockage
• +Stylo pré-rempli SoloStar avant première utilisation
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Ne pas congeler ou placer près du compartiment de congélation ou d'une poche de congélation. Conserver le stylo pré-rempli dans son emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
• +Stylo pré-rempli SoloStar en cours d'utilisation
• +A conserver à une température de dépassant pas 30 °C, pendant 14 jours maximum. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• +Ne pas conserver le stylo pré-rempli avec l'aiguille fixée dessus.
• +Conserver le stylo pré-rempli à l'abri de la chaleur directe ou de la lumière. Remettez le capuchon sur le stylo après chaque injection afin de le protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant sa première utilisation, le stylo doit impérativement être conservé à température ambiante pendant 1 à 2 heures.
• +Examiner la cartouche avant de l'utiliser. Celle-ci ne doit être utilisée que si la solution est limpide, incolore, sans particules visibles et si la consistance ressemble à celle de l'eau. Suliqua est une solution, elle ne nécessite donc pas d'être mise en suspension avant d'être injectée.
• +La solution Suliqua ne doit pas être mélangée avec une autre insuline, ni être diluée. Le mélange ou la dilution peuvent modifier son profil d'action dans le temps et le mélange peut entraîner la précipitation.
• +Une aiguille neuve doit toujours être insérée avant chaque utilisation. Une aiguille ne doit jamais être réutilisée. Le patient doit jeter l'aiguille après chaque injection.
• +En cas d'aiguille obstruée, suivre les explications décrites dans les instructions d'utilisation du stylo accompagnant l'information Patient, présentes dans les boîtes de Suliqua.
• +Un stylo vide ne doit jamais être réutilisé et doit être jeté conformément aux règles d'usage.
• +Pour éviter toute transmission possible de maladie, chaque stylo doit être utilisé par un seul patient.
• +L'étiquette du stylo doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter toute confusion entre les deux dosages /stylos pré-remplis différents de Suliqua et/ou d'autres antidiabétiques injectables (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Avant d'injecter Suliqua, lire attentivement les instructions d'utilisation du stylo.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Fertigpen SoloStar® mit 3 ml Injektionslösung.
• -Suliqua 100/50 (gelber SoloStar®-Fertigpen für 10-40 Dosisschritte): Packung mit 3 Pens (B).
• -Suliqua 100/33 (grüner SoloStar® -Fertigpen für 30-60 Dosisschritte): Packung mit 3 Pens (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Stand der Information
• -Februar 2017.
• +Présentation
• +Stylos pré-remplis SoloStar® de 3 ml de solution injectable.
• +Suliqua 100/50 (Stylo pré-rempli SoloStar® jaune pour 10 - 40 doses unitaires): boîtes de 3 stylos (B).
• +Suliqua 100/33 (Stylo pré-rempli SoloStar® vert pour 30 - 60 doses unitaires): boîtes de 3 stylos (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2017.