• -La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l'enzyme CYP3A4 qui est susceptible d'être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes du CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d'interactions médicamenteuses in vivo.
• -Influence d'autres substances sur Rydapt
• -Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l'activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
• +La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l’enzyme CYP3A4 qui est susceptible d’être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes du CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d’interactions médicamenteuses in vivo.
• +Influence d’autres substances sur Rydapt
• +Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l’activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l’efficacité de Rydapt.
• -Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de la midostaurine. Sur la base des données de l'étude pivot et compte tenu de la pharmacocinétique temps-dépendante de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l'interaction d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine semble limitée. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de midostaurine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que notamment, mais non exclusivement, des préparations contre les infections mycosiques (p.ex. kétoconazole), certaines préparations antivirales (p.ex. ritonavir), des antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithomycine) et la néfazodone. Le passage à des médicaments présentant un faible potentiel inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé. Dans les situations où il n'existe pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de la midostaurine. Sur la base des données de l’étude pivot et compte tenu de la pharmacocinétique temps-dépendante de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l’interaction d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l’exposition à la midostaurine semble limitée. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de midostaurine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que notamment, mais non exclusivement, des préparations contre les infections mycosiques (p. ex. kétoconazole), certaines préparations antivirales (p. ex. ritonavir), des antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithomycine) et la néfazodone. Le passage à des médicaments présentant un faible potentiel inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé. Dans les situations où il n’existe pas d’autres options thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• -Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre a déjà entraîné après une dose unique de midostaurine une diminution de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine de 73% et de 96%. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un modèle de comportement similaire. L'administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• -Influence de Rydapt sur d'autres substances
• -La pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible de CYP3A4) n'a pas été affectée après quatre jours de traitement par la midostaurine chez des sujets sains. Bien que la période de traitement n'ait concerné que le pic d'exposition à la midostaurine, les données suggèrent que la midostaurine n'est pas un inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Sur la base de données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites, le CGP62221 et le CGP52421 sont des inhibiteurs potentiels de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP et des inducteurs potentiels de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 et MRP2.
• -Compte tenu des résultats in vitro mentionnés ci-dessus et du fait que l'effet net in vivo n'est pas connu, les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique et qui sont des substrats de ces enzymes et/ou de transporteurs doivent être utilisés avec prudence en cas d'administration concomitante avec la midostaurine. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire pour obtenir une exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l’administration concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, à l’état d’équilibre a déjà entraîné après une dose unique de midostaurine une diminution de la Cmax et de l’AUCinf de la midostaurine de 73% et de 96%. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un modèle de comportement similaire. L’administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• +Influence de Rydapt sur d’autres substances
• +La pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible de CYP3A4) n’a pas été affectée après quatre jours de traitement par la midostaurine chez des sujets sains. Bien que la période de traitement n’ait concerné que le pic d’exposition à la midostaurine, les données suggèrent que la midostaurine n’est pas un inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Sur la base de données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites, le CGP62221 et le CGP52421 sont des inhibiteurs potentiels de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP et des inducteurs potentiels de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 et MRP2. Sur la base de données in vitro, la midostaurine peut inhiber la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP [bile salt export pump]), ce qui peut conduire à une hépatotoxicité plus élevée.
• +Compte tenu des résultats in vitro mentionnés ci-dessus et du fait que l’effet net in vivo n’est pas connu, les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique et qui sont des substrats de ces enzymes et/ou de transporteurs (p.ex. le paclitaxel, l’atorvastatine et la digoxine) doivent être utilisés avec prudence en cas d’administration concomitante avec la midostaurine. Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire pour obtenir une exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus.
• -Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• +Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L’administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus.
• +Il n’existe pas d’études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études chez l’animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n’existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études chez l’animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l’utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l’enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• -Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt.
• -Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse dans un délai de 7 jours avant le début du traitement par Rydapt.
• +Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais chez l’animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement. On ignore actuellement si la midostaurine peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux, c’est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant de façon systémique doivent utiliser en plus une méthode de barrière comme contraception.
• -Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. Une étude chez l'animal sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• +Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l’être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude chez l’animal sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• -Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événements (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024, et une EFS médiane respectivement de 8,2 et 3,0 mois) (voir Tableau 6).
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événements (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024), et une EFS médiane respectivement de 8,2 et 3,0 mois (voir Tableau 6).
• -1 Critère d'évaluation principal. 2 Principal critère d'évaluation secondaire (un événement EFS est défini par la non-obtention d'une CR dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole d'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause). * Hazard Ratio (HR) estimé avec le modèle de régression de Cox. Stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation. ¥ Valeur de p unilatérale calculée avec le test du log-rank. Stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation a Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• +1 Critère d'évaluation principal. 2 Principal critère d'évaluation secondaire (un événement EFS est défini par la non-obtention d'une CR dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole d'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause) * Hazard Ratio (HR) estimé avec le modèle de régression de Cox. stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation. ¥ Valeur de p unilatérale calculée avec le test du log-rank. stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation a Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• -Une survie globale médiane de 29 mois (95% KI: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (95%KI: 66, 82) après de 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS):
• +Une survie globale médiane de 29 mois (95% KI: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (95% KI: 66, 82) après de 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l’échantillon complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS):
• -Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,5, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• +Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• -Mai 2017.
• +Juillet 2018.