• -Principe actif: midostaurine.
• -Excipients: hydroxystéarate de macrogolglycérol, gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol, glycérides, colorants E171, 172, conservateur E307.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsule molle.
• -Chaque capsule contient 25 mg de midostaurine (capsule oblongue, orange pâle, portant l'inscription «PKC» et «NVR» à l'encre rouge).
• +Principes actifs
• +Midostaurine.
• +Excipients
• +Hydroxystéarate de macrogolglycérol, gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol, glycérides, colorants E171, 172, conservateur E307.
• -Rydapt est indiqué en association avec une chimiothérapie standard pour l'induction et la consolidation, puis en monothérapie pour le traitement d'entretien, chez les adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée.
• +Rydapt est indiqué en association avec une chimiothérapie standard pour l'induction et la consolidation, puis en monothérapie pour le traitement d'entretien, chez les adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée.
• -La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1). Rydapt est administré aux jours 8-21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation. Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
• -Tableau 1: Posologie pour la LMA
• - Chimiothérapie d'induction (1-2 cycles, 21 jours par cycle) Chimiothérapie de consolidation (jusqu'à 4 cycles, 21 jours par cycle) Monothérapie d'entretien (12 cycles, 28 jours par cycle)
• -Utilisation midostaurine Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 1-28, 50 mg deux fois par jour
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1).
• +Instauration du traitement
• +Rydapt est administré aux jours 8-21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation.
• +Traitement d'entretien
• +Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
• +Tableau 1 Posologie pour la LMA
• + Chimiothérapie d'induction (1-2 cycles, 21 jours par cycle) Chimiothérapie de consolidation (jusqu'à 4 cycles, 21 jours par cycle) Monothérapie d'entretien (12 cycles, 28 jours par cycle)
• +Utilisation de midostaurine Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 1-28, 50 mg deux fois par jour
• -Ajustements posologiques dans la LMA
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Tableau 2: Interruption, réduction ou arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de LMA
• +Tableau 2 Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de LMA
• -Pendant le traitement d'entretien: neutropénie de grade 4 (ANC <0,5× 109/l) Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,0× 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de neutropénie (ANC <1,0× 109/l) persistant plus de 2 semaines et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• +Pendant le traitement d'entretien: neutropénie de grade 4 (ANC < 0,5 x 109/l) Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,0 x 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de neutropénie (ANC < 1,0 x 109/l) persistant plus de 2 semaines et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• -La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Ajustements posologiques dans la MS avancée
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour.
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Tableau 3: Interruption, réduction ou arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de MS avancée
• +Tableau 3 Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de MS avancée
• -ANC <1,0× 109/l chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie sévère au début du traitement Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,5× 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de bonne tolérance, augmenter progressivement à 100 mg deux fois par jour. En cas de réapparition d'un ANC <1,0× 109/l et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• +ANC < 1,0 x 109/l chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie sévère au début du traitement Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,5 x 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de bonne tolérance, augmenter progressivement à 100 mg deux fois par jour. En cas de réapparition d'un ANC < 1,0 x 109/l et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• -Groupes de patients particuliers
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Pédiatrie (moins de 18 ans)
• -La sécurité et l'efficacité de Rydapt chez les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Patients âgés (plus de 65 ans)
• -
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt chez les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. «Effets indésirables»). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (ANC inférieur à 0,5× 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à récupération ou a été arrêté.
• +Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. «Effets indésirables»). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (ANC inférieur à 0,5 x 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à la récupération ou a été arrêté.
• -Chez les patients à risque cardiaque, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Rydapt et les patients doivent être étroitement surveillés (au début et pendant le traitement). Des cas de dysfonction cardiaque telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (congestive heart failure, CHF), en partie d'issue fatale, sont survenus dans les études sur la MS avancée menées avec Rydapt. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a pas pu être établie dans ces cas.
• +Chez les patients à risque cardiaque, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Rydapt et les patients doivent être étroitement surveillés (au début et pendant le traitement). Des cas de dysfonction cardiaque telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (congestive heart failure, CHF), en partie avec issue fatale, sont survenus dans les études sur la MS avancée menées avec Rydapt. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a pas pu être établie dans ces cas.
• -Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et Rydapt doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et correspondant à un grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≥3. Au cours du traitement par Rydapt seul ou en association avec une chimiothérapie, une pneumopathie interstitielle (interstitial lung disease, ILD) et une pneumonite sont survenues, dans certains cas avec une issue fatale. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a cependant pas pu être établie.
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et Rydapt doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite sans étiologie infectieuse et correspondant à un grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≥3. Au cours du traitement par Rydapt seul ou en association avec une chimiothérapie, une pneumopathie interstitielle (interstitial lung disease, ILD) et une pneumonite sont survenues, dans certains cas avec une issue fatale. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a cependant pas pu être établie.
• +Surveillance pendant le traitement avec Rydapt
• +Des mesures de l'intervalle QT au moyen de l'ECG devraient être envisagées lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT.
• +
• -La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l’enzyme CYP3A4 qui est susceptible d’être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes du CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d’interactions médicamenteuses in vivo.
• -Influence d’autres substances sur Rydapt
• -Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l’activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l’efficacité de Rydapt.
• +La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l'enzyme CYP3A4 qui est susceptible d'être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes du CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d'interactions médicamenteuses in vivo.
• +Influence d'autres substances sur Rydapt
• +Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l'activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
• -Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de la midostaurine. Sur la base des données de l’étude pivot et compte tenu de la pharmacocinétique temps-dépendante de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l’interaction d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l’exposition à la midostaurine semble limitée. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de midostaurine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que notamment, mais non exclusivement, des préparations contre les infections mycosiques (p. ex. kétoconazole), certaines préparations antivirales (p. ex. ritonavir), des antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithomycine) et la néfazodone. Le passage à des médicaments présentant un faible potentiel inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé. Dans les situations où il n’existe pas d’autres options thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de la midostaurine. Sur la base des données de l'étude pivot et compte tenu de la pharmacocinétique temps-dépendante de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l'interaction d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine semble limitée. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de midostaurine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que notamment, mais non exclusivement, des préparations contre les infections mycosiques (p.ex. kétoconazole), certaines préparations antivirales (p.ex. ritonavir), des antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithomycine) et la néfazodone. Le passage à des médicaments présentant un faible potentiel inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé. Dans les situations où il n'existe pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• -Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l’administration concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, à l’état d’équilibre a déjà entraîné après une dose unique de midostaurine une diminution de la Cmax et de l’AUCinf de la midostaurine de 73% et de 96%. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un modèle de comportement similaire. L’administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• -Influence de Rydapt sur d’autres substances
• -La pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible de CYP3A4) n’a pas été affectée après quatre jours de traitement par la midostaurine chez des sujets sains. Bien que la période de traitement n’ait concerné que le pic d’exposition à la midostaurine, les données suggèrent que la midostaurine n’est pas un inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Sur la base de données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites, le CGP62221 et le CGP52421 sont des inhibiteurs potentiels de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP et des inducteurs potentiels de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 et MRP2. Sur la base de données in vitro, la midostaurine peut inhiber la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP [bile salt export pump]), ce qui peut conduire à une hépatotoxicité plus élevée.
• -Compte tenu des résultats in vitro mentionnés ci-dessus et du fait que l’effet net in vivo n’est pas connu, les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique et qui sont des substrats de ces enzymes et/ou de transporteurs (p.ex. le paclitaxel, l’atorvastatine et la digoxine) doivent être utilisés avec prudence en cas d’administration concomitante avec la midostaurine. Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire pour obtenir une exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre a déjà entraîné après une dose unique de midostaurine une diminution de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine de 73 % et de 96 %. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un modèle de comportement similaire. L'administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• +Influence de Rydapt sur d'autres substances
• +La pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible de CYP3A4) n'a pas été affectée après quatre jours de traitement par la midostaurine chez des sujets sains. Bien que la période de traitement n'ait concerné que le pic d'exposition à la midostaurine, les données suggèrent que la midostaurine n'est pas un inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Sur la base de données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites, le CGP62221 et le CGP52421 sont des inhibiteurs potentiels de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP et des inducteurs potentiels de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 et MRP2. Sur la base de données in vitro, la midostaurine peut inhiber la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP [bile salt export pump]), ce qui peut conduire à une hépatotoxicité plus élevée.
• +Compte tenu des résultats in vitro mentionnés ci-dessus et du fait que l'effet net in vivo n'est pas connu, les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique et qui sont des substrats de ces enzymes et/ou de transporteurs (p.ex. le paclitaxel, l'atorvastatine et la digoxine) doivent être utilisés avec prudence en cas d'administration concomitante avec la midostaurine. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire pour obtenir une exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L’administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus.
• -Il n’existe pas d’études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études chez l’animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• +Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus.
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n’existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études chez l’animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l’utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l’enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• -Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais chez l’animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement. On ignore actuellement si la midostaurine peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux, c’est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant de façon systémique doivent utiliser en plus une méthode de barrière comme contraception.
• +Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1 %) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement. On ignore actuellement si la midostaurine peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux, c'est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant de façon systémique doivent utiliser en plus une méthode de barrière comme contraception.
• -Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l’être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude chez l’animal sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• +Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude chez l'animal sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (EI, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liés à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
• -Des EI sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• -Un arrêt du traitement lié à un quelconque effet indésirable a été réalisé chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo. L'effet indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• -Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
• -Les effets indésirables observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMA à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée, sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 4: Effets indésirables rapportés dans l'étude clinique sur la LMA
• - Tous les grades de sévérité Grade 3/4 Catégorie de fréquence
• -Effets indésirables Rydapt+ chimio n=2291 % Placebo+ chimio n=2261 % Rydapt+ chimio n=3451 % Placebo+ chimio n=3351 %
• +Les effets indésirables les plus fréquents (EI, incidence ≥30 %) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10 %) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
• +Des EI sévères sont survenus chez 32,3 % des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1 % des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2 %) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9 %).
• +Un arrêt du traitement lié à un quelconque effet indésirable a été réalisé chez 9,2 % des patients du bras Rydapt versus 6,2 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2 %).
• +Des décès sont survenus chez 4,3 % des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3 % des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2 %) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8 %).
• +Les effets indésirables observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMA à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée, sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥ 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans l'étude clinique sur la LMA
• + Tous les grades de sévérité Grade 3/4 Catégorie de fréquence
• +Effets indésirables Rydapt+ chimio n=2291 % Placebo+ chimio n=2261 % Rydapt+ chimio n=3451 % Placebo+ chimio n=3351 %
• -Affections psychiatriques
• +Troubles psychiatriques
• +Allongement de l'intervalle QT par l'ECG³ 19,7 16,8 5,8 5,4 Très fréquents
• +Pneumonie³ 11,4 12,8 4,9 6,6 Très fréquents
• +
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)3 84,2 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)3 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)4 84,2 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)4 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
• -1Dans les centres d'investigation d'Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C'est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d'investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4 sont par contre résumés pour les patients inclus dans tous les centres d'investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d'entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien». 3 Fréquence sur la base des valeurs biologiques
• +1Dans les centres d’investigation d’Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C’est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d’investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4 sont par contre résumés pour les patients inclus dans tous les centres d’investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d’entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d’entretien». 3 Ces EI ont été observés pendant l’étude clinique de la LMA et intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification. 4 Fréquence sur la base des valeurs biologiques
• -Le tableau 4 montre la fréquence des EI pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EI. Dans l'ensemble, la fréquence des EI était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• -Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
• -Dans l'ensemble, les EI rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont provoqué un arrêt du traitement que dans de très rares cas (0,8% dans le bras Rydapt et 1,2% dans le bras placebo).
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Le tableau 4 montre la fréquence des EI pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EI. Dans l'ensemble, la fréquence des EI était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5 % entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4 % vs 17,9 %), hyperglycémie (20,2 % vs 12,5 %), vomissements (19 % vs 5,4 %) et lymphopénie (16,7 % vs 8,9 %).
• +Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8 % vs 18,9 %) et une leucopénie (7,5 % vs 5,9 %).
• +Dans l'ensemble, les EI rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont provoqué un arrêt du traitement que dans de très rares cas (0,8 % dans le bras Rydapt et 1,2 % dans le bras placebo).
• +Description d'effets secondaires sélectionnés
• -Les EI les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• -Des modifications posologiques (interruption ou ajustement) liées à des EI ont été réalisées chez 56,3% des patients. Les EI qui ont entraîné le plus fréquemment une modification posologique (fréquence ≥5%) étaient des nausées et des vomissements.
• -Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9% des patients. Les événements indésirables qui ont entraîné le plus fréquemment un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6%).
• -Des décès ont été observés chez 18,3% des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
• -Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 5. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Les EI les plus fréquents (fréquence ≥30 %) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6 %) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30 %) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25 %) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10 %) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• +Des modifications posologiques (interruption ou ajustement) liées à des EI ont été réalisées chez 56,3 % des patients. Les EI qui ont entraîné le plus fréquemment une modification posologique (fréquence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements.
• +Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9 % des patients. Les événements indésirables qui ont entraîné le plus fréquemment un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6 %).
• +Des décès ont été observés chez 18,3 % des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
• +Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 5. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥ 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• - Rydapt (100 mg deux fois par jour) N=142
• + Rydapt (100 mg deux fois par jour) N=142
• +Pneumopathie interstitielle 2 1,4 0 0 Fréquents
• +Pneumonie 2 0,7 0 0 Occasionnels
• +Affections cardiaques
• +Allongement de l'intervalle QT par l'ECG2 10,6 0,7 0 Très fréquents
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)1 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)1 33,1 3,5 0 Très fréquents
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) 1 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) 1 33,1 3,5 0 Très fréquents
• -* Non à jeun 1 Fréquence sur la base des valeurs biologiques
• +*Non à jeun 1 Fréquence sur la base des valeurs biologiques 2 Ces EI ont été observés pendant l'étude clinique de la LMA et intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description d'effets secondaires sélectionnés
• -Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 2 (1,4%) patients en raison de vomissements et de 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• +Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12 %) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2 %) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9 %) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4 %) patients en raison de nausées, 2 (1,4 %) patients en raison de vomissements et de 1 (0,7 %) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les effets indésirables suivants ont été déduits des expériences avec Rydapt après la mise sur le marché par des rapports spontanés et des cas tirés de la littérature scientifique. Étant donné que ces réactions indésirables sont rapportées volontairement à partir d'une population dont la grandeur est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable.
• +Effets indésirables Catégorie de fréquence
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Pneumopathie interstitielle* Inconnue
• +* Se rapporte uniquement à l'indication LMA
• +
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XE39
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XE39
• +Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• -Le taux global de greffes de CSH était de 59,4% (214/360) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 55,2% (197/357) dans le bras placebo plus chimiothérapie standard.
• -L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS) avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir Tableau 6).
• +Le taux global de greffes de CSH était de 59,4 % (214/360) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 55,2 % (197/357) dans le bras placebo plus chimiothérapie standard.
• +L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS) avec une diminution de 23 % du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir Tableau 6).
• -Tableau 6: Efficacité de Rydapt dans la LMA
• +Tableau 6 Efficacité de Rydapt dans la LMA
• -Après 12 mois 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• -Après 36 mois 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• -Après 60 mois 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• +Après 12 mois 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• +Après 36 mois 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• +Après 60 mois 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• -L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme évaluables pour la réponse et ont formé la population évaluable pour le principal critère d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au minimum un critère C à l'inclusion. 73 de ces patients avaient une MSA (57 avec un AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec un AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 6. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée jusqu'à 43 mois.
• -Une survie globale médiane de 29 mois (95% KI: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (95% KI: 66, 82) après de 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l’échantillon complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS):
• -Tableau 7: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population évaluable pour le principal critère d'efficacitéa
• - Tous N = 89
• +L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme évaluables pour la réponse et ont formé la population évaluable pour le principal critère d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au minimum un critère C à l'inclusion. 73 de ces patients avaient une MSA (57 avec un AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec un AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36 %) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82 % des patients.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont été étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 6. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée jusqu'à 43 mois.
• +Une survie globale médiane de 29 mois (95% KI: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (95% KI: 66, 82) après de 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS):
• +Tableau 7 Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population évaluable pour le principal critère d'efficacitéa
• + Tous N = 89
• -Critère d'évaluation secondaire
• +Critère d'évaluation secondaire
• -NE: non estimé; NR: non atteint (not reached) a La PEP (89 patients) n'inclut que des patients avec des critères C à l'inclusion bProportion de patients encore vivants au moment correspondant
• +NE: non estimé; NR: non atteint (not reached) a La PEP (89 patients) n'inclut que des patients avec des critères C à l'inclusion b Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• -L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. 19 patients (73,1%; IC à 95% = [52,2. 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).
• +L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec AHNMD) et 6 patients (23,1 %) avaient une LM (2 [33,3 %] avec AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. 19 patients (73,1 %; IC à 95 % = [52,2. 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).
• -Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% avec un repas standard et de 27% avec un repas riche en graisses, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé avec un repas standard ou très riche en graisses (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger, pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
• +Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22 % en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59 % en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20 % avec un repas standard et de 27 % avec un repas riche en graisses, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé avec un repas standard ou très riche en graisses (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger, pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
• -La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites se distribuent essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
• +La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites se distribuent essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
• -La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
• +La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYPP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7 % et 37,97 ± 6,6 % de l'exposition plasmatique totale.
• -Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• -Linéarité/Non linéarité
• +Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78 % de la dose) et se fait essentiellement sous forme de métabolites (73 % de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3 % de la dose. Seuls 4 % de la dose sont retrouvés dans les urines.
• +Linéarité/non-linéarité
• -Pédiatrie (moins de 18 ans)
• -Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âge de 3 mois à 18 ans) atteints de LMA ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée à cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
• -Patients âgés (plus de 65 ans)
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (classe A ou B de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. Aucune augmentation importante de l'exposition plasmatique (AUC) à la midostaurine n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. La pharmacocinétique de la midostaurine n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PCpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LMA (n = 180) et de MS avancée (n = 141). 177 des 321 patients inclus présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr> 90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par une altération de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• +Patients âgés
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âge de 3 mois à 18 ans) atteints de LMA ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée à cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (classe A ou B de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. Aucune augmentation importante de l'exposition plasmatique (AUC) à la midostaurine n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. La pharmacocinétique de la midostaurine n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh).
• -Patients insuffisants rénaux
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PCpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LMA (n = 180) et de MS avancée (n = 141). 177 des 321 patients inclus présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr>90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par une altération de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• -Dans une étude menée chez 36 sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre avec une dose unique de Rydapt a entraîné une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d'un facteur 1,8 et augmentation de l'AUCinf d'un facteur 10). Une étude de phase II menée chez des patients atteints de LMA a montré que l'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (N = 7), et de midostaurine a augmenté la Cmin à l'état d'équilibre d'un facteur 2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la LMA (A2301) dans laquelle 62% des patients ont reçu la midostaurine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a provoqué une augmentation de l'exposition à la midostaurine (Cmin) d'un facteur 1,44.
• +Dans une étude menée chez 36 sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre avec une dose unique de Rydapt a entraîné une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d'un facteur 1,8 et augmentation de l'AUCinf d'un facteur 10). Une étude de phase II menée chez des patients atteints de LMA a montré que l'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (N = 7), et de midostaurine a augmenté la Cmin à l'état d'équilibre d'un facteur 2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la LMA (A2301) dans laquelle 62 % des patients ont reçu la midostaurine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a provoqué une augmentation de l'exposition à la midostaurine (Cmin) d'un facteur 1,44.
• -Dans des études de toxicité à doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et modification des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée >3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
• -Toxicité de reproduction
• +Dans des études de toxicité à doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et modification des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée > 3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après la dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était plus de 200 fois inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après la dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique maternelle à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
• -Non pertinent.
• +Non pertinent
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• -66310 (Swissmedic).
• +66310 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Juillet 2018.
• +Avril 2021