• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Midostaurin.
• -Hilfsstoffe: Macrogolglycerol hydroxystearat, Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol, Glyceride, Farbstoffe E171, 172, Konservierungsmittel E307.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weichkapsel.
• -Jede Kapsel enthält 25 mg Midostaurin (die Weichkapsel ist länglich blass-orange und in roter Tinte mit «PKC» und «NVR» bedruckt).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Akute myeloische Leukämie (AML)
• -Rydapt ist in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie zur Induktion und Konsolidierung, dann als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, die eine FLT3-Mutation aufweisen.
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose (fortgeschrittene SM)
• -Rydapt ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (fortgeschrittener SM) indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Rydapt sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• -Dosierung für AML
• -Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1). Rydapt wird an den Tagen 8-21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen gegeben. Danach wird Rydapt zweimal täglich als Monotherapie zur Erhaltung über 12 Monate verabreicht.
• -Tabelle 1: Dosierung für AML
• - Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• -Anwendung Midostaurin An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 1-28, 50 mg zweimal täglich
• +Composition
• +Principe actif: midostaurine.
• +Excipients: hydroxystéarate de macrogolglycérol, gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol, glycérides, colorants E171, 172, conservateur E307.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsule molle.
• +Chaque capsule contient 25 mg de midostaurine (capsule oblongue, orange pâle, portant l'inscription «PKC» et «NVR» à l'encre rouge).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• +Rydapt est indiqué en association avec une chimiothérapie standard pour l'induction et la consolidation, puis en monothérapie pour le traitement d'entretien, chez les adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée.
• +Mastocytose systémique avancée (MS avancée)
• +Rydapt est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique avancée (MS avancée).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Rydapt doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Posologie pour la LMA
• +La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1). Rydapt est administré aux jours 8-21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation. Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
• +Tableau 1: Posologie pour la LMA
• + Chimiothérapie d'induction (1-2 cycles, 21 jours par cycle) Chimiothérapie de consolidation (jusqu'à 4 cycles, 21 jours par cycle) Monothérapie d'entretien (12 cycles, 28 jours par cycle)
• +Utilisation midostaurine Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 8-21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 1-28, 50 mg deux fois par jour
• -Dosisanpassungen bei AML
• -Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit AML sind in Tabelle 2 angegeben.
• -Tabelle 2: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML
• -Kriterien Rydapt-Dosierung
• -Während der Erhaltungstherapie: Grad 4 Neutropenie (ANC <0.5× 109/l) Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.0× 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei anhaltender Neutropenie (ANC <1.0× 109/l) über mehr als 2 Wochen und Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl)
• +Ajustements posologiques dans la LMA
• +Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LMA sont indiquées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Interruption, réduction ou arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de LMA
• +Critères Posologie de Rydapt
• +Pendant le traitement d'entretien: neutropénie de grade 4 (ANC <0,5× 109/l) Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,0× 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de neutropénie (ANC <1,0× 109/l) persistant plus de 2 semaines et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• +ANC: Absolute Neutrophil Count (nombre absolu de neutrophiles)
• -Dosierung für fortgeschrittene SM
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt beträgt zweimal täglich 100 mg. Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassungen bei fortgeschrittener SM
• -Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit fortgeschrittener SM sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Tabelle 3: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM
• -Kriterien Rydapt-Dosierung
• -ANC <1.0× 109/l bei Patienten, die bei Therapiebeginn keine schwere Neutropenie hatten Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.5× 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei guter Verträglichkeit allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen. Bei Wiederauftreten von ANC <1.0× 109/l und bei Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -Grad 3/4 Ãœbelkeit und/oder Erbrechen trotz optimaler antiemetischer Therapie Rydapt für 3 Tage unterbrechen (6 Dosen), dann Behandlung mit Rydapt 50 mg pro Tag wiederaufnehmen und bei guter Verträglichkeit, die Dosis allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen
• -ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl) CTCAE Schweregrad: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, übliche Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen) Grad 1 = leichte Symptome; Grad 2 = mässige Symptome; Grad 3 = schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.
• +Posologie pour la MS avancée
• +La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustements posologiques dans la MS avancée
• +Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de MS avancée sont indiquées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Interruption, réduction ou arrêt de la dose de Rydapt – Recommandations pour les patients atteints de MS avancée
• +Critères Posologie de Rydapt
• +ANC <1,0× 109/l chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie sévère au début du traitement Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que l'ANC soit ≥1,5× 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de bonne tolérance, augmenter progressivement à 100 mg deux fois par jour. En cas de réapparition d'un ANC <1,0× 109/l et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• +Nausées et/ou vomissements de grade 3/4 malgré un traitement antiémétique optimal Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses), puis reprendre le traitement par Rydapt à la dose de 50 mg par jour et, en cas de bonne tolérance, augmenter progressivement la dose à 100 mg deux fois par jour
• +ANC: Absolute Neutrophil Count (nombre absolu de neutrophiles) Grade de sévérité CTCAE: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, critères communs de terminologie pour les effets indésirables) Grade 1 = symptômes légers; grade 2 = symptômes modérés; grade 3 = symptômes sévères; grade 4 = symptômes menaçant le pronostic vital.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Zu Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter oder moderaten (Child-Pugh A oder B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sind keine Studien durchgeführt worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pädiatrie (unter 18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Art der Anwendung
• -Rydapt sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden oral eingenommen werden. Rydapt sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um Ãœbelkeit vorzubeugen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Prophylaktische Antiemetika sollten in Ãœbereinstimmung mit der lokalen medizinischen Praxis und je nach Toleranz des Patienten gegeben werden.
• -Rydapt Kapseln sollten mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden. Rydapt Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder gekaut werden.
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte abwarten und die nächste planmässige Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.
• -Sollte es während der Behandlung zu Erbrechen kommen, darf keine erneute Einnahme durch den Patienten vor der nächsten planmässigen Dosis erfolgen.
• -Kontraindikationen
• -Rydapt ist bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Midostaurin oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Neutropenie/Infektionen
• -Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5× 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
• -Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit Rydapt unterbrochen werden, wie in den Tabellen 2 und 3 empfohlen. Die Behandlung mit Rydapt ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder lange anhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt besteht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle aktiven schweren Infektionen sollten vor Beginn der Rydapt-Monotherapie unter Kontrolle sein.
• -Kardiale Dysfunktion
• -Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren sollte Rydapt mit Vorsicht angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (bei Baseline und während der Behandlung). Bei den Studien zur fortgeschrittenen SM mit Rydapt sind Fälle von kardialer Dysfunktion wie kongestives Herzversagen (congestive heart failure, CHF, Stauungsinsuffizienz) teilweise mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte in diesen Fällen nicht festgestellt werden.
• -Lungentoxizität
• -Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonare Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Midostaurin wird zu einem grossen Teil durch die CYP3A4- Enzyme in der Leber abgebaut, die durch einige gleichzeitig angewendete Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können. Basierend auf in vitro-Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potential zur Hemmung und zur Induktion von CYP Enzymen. Daher ist Rydapt möglicherweise von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo betroffen oder löst diese als Verursacher aus.
• -Einfluss von anderen Substanzen auf Rydapt
• -Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4 möglicherweise beeinträchtigen, können sich auf die Plasmakonzentrationen von Midostaurin auswirken und daher auch auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Rydapt.
• -Starke CYP3A4-Hemmer
• -Starke CYP3A4-Hemmer können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. Basierend auf den Daten aus der pivotalen Studie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (s. «Eigenschaften/Wirkungen») erscheint die klinische Bedeutung der Wechselwirkung starker CYP3A4-Hemmer auf die Midostaurin-Exposition beschränkt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Jedoch sollte zur Vorsicht geraten werden bei gleichzeitiger Anwendung von Midostaurin und starken CYP3A4 Hemmern, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Präparate gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol), bestimme antivirale Präparate (z.B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithomycin) und Nefazodon. Ein Wechsel auf Arzneimittel mit geringem Potenzial zur Hemmung von CYPP3A4 soll in Betracht gezogen werden. In Situationen, für die keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sollten die Patienten auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Starke CYP3A4-Induktoren können die Blutkonzentrationen von Midostaurin verringern. In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady State, bereits nach einer einzigen Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der Midostaurin Cmax um 73% und der AUCinf um 96%. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, zeigten ein ähnliches Verhaltensmuster. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) ist zu vermeiden.
• -Einfluss von Rydapt auf andere Substanzen
• -Die PK von Midazolam (empfindliche CYP3A4-Probe) wurde nach vier Tagen mit Midostaurin Behandlung bei gesunden Probanden nicht beeinträchtigt. Obwohl der Behandlungszeitraum nur die Midostaurin-Peak-Exposition betraf, deuten die Daten darauf hin, dass Midostaurin kein starker CYP3A4-Induktor ist (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, und BCRP und zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2.
• -Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme und/oder Transportsysteme sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Interaktionen mit Nahrungsmitteln
• -Siehe Unterabschnitt Absorption in Sektion «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Rydapt darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Wird Rydapt schwangeren Frauen verabreicht, so kann es zur Schädigung des Fötus kommen.
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizität bewirkt (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen sollten über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potentiellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potentiellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden
• -Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Rydapt einen Schwangerschaftstest durchführen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).
• -Während der Einnahme von Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit Rydapt müssen sexuell aktive, fortpflanzungsfähige Männer beim Geschlechtsverkehr mit fortpflanzungsfähigen oder schwangeren Frauen Kondome verwenden, um eine Empfängnis oder eine embryofötale Schädigung zu vermeiden.
• -Fertilität
• -Rydapt kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Rydapt hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -AML - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase III-Studie. Insgesamt wurden 717 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sequenziell Rydapt bzw. Placebo (an den Tagen 8 bis 21) in Kombination mit Standard Induktions-Chemotherapie (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, Cytarabin 200 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7) und Konsolidierungs-Chemotherapie (hochdosiertes Cytarabin 3 g/m2 an den Tagen 1, 3, 5) zu erhalten. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung zu den Gruppen wurde daraufhin eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Rydapt oder Placebo für bis zu 12 Behandlungszyklen initiiert (28 Tagen/Zyklus). Insgesamt war die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Bereich 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 34 Tage (Bereich 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo + Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie verabreicht bekamen, war die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Behandlungsarmen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelereignisse (UAEs, Auftreten ≥30%) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Ãœbelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAEs (Auftreten ≥10%) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Ãœbelkeit.
• -Schwerwiegende UAEs traten bei 32.3% der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1% im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UAE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2%), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9%).
• -Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliche unerwünschte Wirkung erfolgte bei 9.2% der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2% im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3/4, die zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2%).
• -Todesfälle traten in 4.3% der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3% im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2%), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8%).
• -In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
• - Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeits-kategorie
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Rydapt+ Chemo n=2291 % Placebo+ Chemo n=2261 % Rydapt+ Chemo n=3451 % Placebo+ Chemo n=3351 %
• -Infektionen und Befälle
• -Infektionen bedingt durch Medizingeräte 24 17.3 15.7 9.9 Sehr häufig
• -Infektion der oberen Atemwege 5.2 3.1 0.6 0.9 Häufig
• -Neutropenische Sepsis 0.9 0.4 3.5 0.3 Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Verringertes Hämoglobin3 97.4 98.9 78.6 77.6 Sehr häufig
• -Verringerte absolute Neurophilenzahl3 86.7 88.1 85.8 86.9 Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83. Sehr häufig
• -Petechien 35.8 27 1.2 0.6 Sehr häufig
• -Lymphopenie2 16.6 18.6 20 22.7 Sehr häufig
• -Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit 12.7 8.4 2.6 1.8 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Ãœberempfindlichkeit 15.7 14.2 0.6 1.2 Sehr häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypokaliämie3 61.7 60.9 13.9 14.3 Sehr häufig
• -Hyperglykämie 20.1 16.8 7 5.4 Sehr häufig
• -Hypernatriämie3 20 14.9 1.2 1.8 Sehr häufig
• -Hypercalcämie3 6.7 3.6 0.6 0.3 Häufig
• -Hyperurikämie 8.3 6.2 0.6 0.6 Häufig
• -Gewichtszunahme 6.6 3.1 0.6 0.3 Häufig
• -Psychiatrische Störungen
• -Schlaflosigkeit 12.2 8 0 0.3 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 45.9 38.1 2.6 3 Sehr häufig
• -Synkope 5.2 4.9 4.6 3 Häufig
• -Tremor 3.9 1.8 0 0 Häufig
• -Augenkrankheiten
• -Lidödem 3.1 0.4 0 0 Häufig
• -Herzerkrankungen
• -Hypotonie 14.4 15 5.5 3 Sehr häufig
• -Sinustachykardie 9.6 8 1.2 0 Häufig
• -Hypertonie 7.9 5.8 2.3 0.9 Häufig
• -Perikarderguss 3.5 1.3 0.6 0 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Epistaxis 27.5 23.5 2.6 0.6 Sehr häufig
• -Kehlkopfschmerzen 11.8 9.7 0.6 0.9 Sehr häufig
• -Dyspnoe 10.9 12.4 5.5 3.9 Sehr häufig
• -Pleuraerguss 5.7 3.5 0.9 0.9 Häufig
• -Nasopharyngitis 8.7 6.6 0 0 Häufig
• -Akutes Atemnotsyndrom 2.2 0.4 2.3 0.9 Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit 83.4 70.4 5.8 10.1 Sehr häufig
• -Erbrechen 60.7 52.7 2.9 4.5 Sehr häufig
• -Stomatitis 21.8 14.2 3.5 2.7 Sehr häufig
• -Schmerzen im oberen Bauchbereich 16.6 14.6 0 0.3 Sehr häufig
• -Hämorrhoiden 15.3 10.6 1.4 0 Sehr häufig
• -Anorektales Unbehagen 7 4 0.9 0 Häufig
• -Bauchbeschwerden 3.5 0.9 0 0 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 3 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 3 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Dermatitis exfoliativa 61.6 60.6 13.6 7.5 Sehr häufig
• -Hyperhidrose 14.4 8 0 0 Sehr häufig
• -Trockene Haut 7 5.3 0 0 Häufig
• -Keratitis 6.6 4.9 0.3 0.6 Häufig
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes
• -Rückenschmerzen 21.8 15.5 1.4 0.6 Sehr häufig
• -Arthralgie 14 8 0.3 0.3 Sehr häufig
• -Knochenschmerzen 9.6 9.7 1.4 0.3 Häufig
• -Schmerzen in einer Extremität 9.6 8.8 1.4 0.6 Häufig
• -Nackenschmerzen 7.9 4 0.6 0 Häufig
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Verabreichungsstelle
• -Pyrexie 34.5 35.4 3.2 2.7 Sehr häufig
• -Katheter-bedingte Thrombose 3.5 1.3 2 1.8 Häufig
• -1 Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst. 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Pédiatrie (moins de 18 ans)
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt chez les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés (plus de 65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Mode d'administration
• +Rydapt doit être pris par voie orale deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ. Rydapt doit être pris avec des aliments pour prévenir les nausées (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Une prophylaxie antiémétique doit être donnée conformément à la pratique médicale locale et en fonction de la tolérance du patient.
• +Les capsules de Rydapt doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Les capsules de Rydapt ne doivent pas être ouvertes, broyées ou croquées.
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise, mais doit attendre et prendre la dose suivante au moment prévu.
• +En cas de survenue de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose avant la dose suivante prévue.
• +Contre-indications
• +Rydapt est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la midostaurine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Neutropénie/Infections
• +Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. «Effets indésirables»). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (ANC inférieur à 0,5× 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à récupération ou a été arrêté.
• +Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, le traitement par Rydapt doit être interrompu, comme cela est recommandé dans les tableaux 2 et 3. Le traitement par Rydapt doit être arrêté chez les patients développant une neutropénie sévère récurrente ou persistante, lorsqu'un lien avec Rydapt est suspecté (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toutes les infections évolutives sévères doivent être maîtrisées avant l'instauration de Rydapt en monothérapie.
• +Dysfonction cardiaque
• +Chez les patients à risque cardiaque, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Rydapt et les patients doivent être étroitement surveillés (au début et pendant le traitement). Des cas de dysfonction cardiaque telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (congestive heart failure, CHF), en partie d'issue fatale, sont survenus dans les études sur la MS avancée menées avec Rydapt. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a pas pu être établie dans ces cas.
• +Toxicité pulmonaire
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et Rydapt doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et correspondant à un grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≥3. Au cours du traitement par Rydapt seul ou en association avec une chimiothérapie, une pneumopathie interstitielle (interstitial lung disease, ILD) et une pneumonite sont survenues, dans certains cas avec une issue fatale. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a cependant pas pu être établie.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l'enzyme CYP3A4 qui est susceptible d'être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes du CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d'interactions médicamenteuses in vivo.
• +Influence d'autres substances sur Rydapt
• +Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l'activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de la midostaurine. Sur la base des données de l'étude pivot et compte tenu de la pharmacocinétique temps-dépendante de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l'interaction d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine semble limitée. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de midostaurine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que notamment, mais non exclusivement, des préparations contre les infections mycosiques (p.ex. kétoconazole), certaines préparations antivirales (p.ex. ritonavir), des antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. clarithomycine) et la néfazodone. Le passage à des médicaments présentant un faible potentiel inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé. Dans les situations où il n'existe pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre a déjà entraîné après une dose unique de midostaurine une diminution de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine de 73% et de 96%. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un modèle de comportement similaire. L'administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• +Influence de Rydapt sur d'autres substances
• +La pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible de CYP3A4) n'a pas été affectée après quatre jours de traitement par la midostaurine chez des sujets sains. Bien que la période de traitement n'ait concerné que le pic d'exposition à la midostaurine, les données suggèrent que la midostaurine n'est pas un inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Sur la base de données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites, le CGP62221 et le CGP52421 sont des inhibiteurs potentiels de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP et des inducteurs potentiels de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 et MRP2.
• +Compte tenu des résultats in vitro mentionnés ci-dessus et du fait que l'effet net in vivo n'est pas connu, les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique et qui sont des substrats de ces enzymes et/ou de transporteurs doivent être utilisés avec prudence en cas d'administration concomitante avec la midostaurine. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire pour obtenir une exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Interactions avec des aliments
• +Voir paragraphe Absorption dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fÅ“tus.
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fÅ“totoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +Femmes en âge de procréer et méthodes de contraception
• +Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt.
• +Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fÅ“tus dans les essais chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +Les hommes sexuellement actifs capables de procréer doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels avec des femmes capables de procréer ou enceintes, pendant la prise de Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Rydapt, pour éviter une conception ou une atteinte embryofÅ“tale.
• +Fertilité
• +Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. Une étude chez l'animal sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rydapt n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +LMA – Résumé du profil de sécurité
• +L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LMA à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée, repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 206 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition a été de 11 mois (de 16 à 520 jours).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (EI, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liés à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
• +Des EI sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• +Un arrêt du traitement lié à un quelconque effet indésirable a été réalisé chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo. L'effet indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• +Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
• +Les effets indésirables observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMA à FLT3 muté, nouvellement diagnostiquée, sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4: Effets indésirables rapportés dans l'étude clinique sur la LMA
• + Tous les grades de sévérité Grade 3/4 Catégorie de fréquence
• +Effets indésirables Rydapt+ chimio n=2291 % Placebo+ chimio n=2261 % Rydapt+ chimio n=3451 % Placebo+ chimio n=3351 %
• +Infections et infestations
• +Infections liées à des dispositifs médicaux 24 17,3 15,7 9,9 Très fréquents
• +Infection des voies aériennes supérieures 5,2 3,1 0,6 0,9 Fréquents
• +Sepsis neutropénique 0,9 0,4 3,5 0,3 Occasionnels
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Diminution de l'hémoglobine3 97,3 98,8 78,5 77,6 Très fréquents
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles3 86,7 88,1 85,8 86,9 Très fréquents
• +Neutropénie fébrile 83,4 80,5 83,5 83, Très fréquents
• +Pétéchies 35,8 27 1,2 0,6 Très fréquents
• +Lymphopénie2 16,6 18,6 20 22,7 Très fréquents
• +Allongement du temps de céphaline activée 12,7 8,4 2,6 1,8 Très fréquents
• +Affections du système immunitaire
• +Hypersensibilité 15,7 14,2 0,6 1,2 Très fréquents
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypokaliémie3 61,7 60,9 13,9 14,3 Très fréquents
• +Hyperglycémie 20,1 16,8 7 5,4 Très fréquents
• +Hypernatrémie3 20 14,9 1,2 1,8 Très fréquents
• +Hypercalcémie3 6,7 3,6 0,6 0,3 Fréquents
• +Hyperuricémie 8,3 6,2 0,6 0,6 Fréquents
• +Prise de poids 6,6 3,1 0,6 0,3 Fréquents
• +Affections psychiatriques
• +Insomnie 12,2 8 0 0,3 Très fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 45,9 38,1 2,6 3 Très fréquents
• +Syncope 5,2 4,9 4,6 3 Fréquents
• +Tremblements 3,9 1,8 0 0 Fréquents
• +Affections oculaires
• +Å’dème palpébral 3,1 0,4 0 0 Fréquents
• +Affections cardiaques
• +Hypotension 14,4 15 5,5 3 Très fréquents
• +Tachycardie sinusale 9,6 8 1,2 0 Fréquents
• +Hypertension 7,9 5,8 2,3 0,9 Fréquents
• +Épanchement péricardique 3,5 1,3 0,6 0 Fréquents
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Épistaxis 27,5 23,5 2,6 0,6 Très fréquents
• +Douleurs laryngées 11,8 9,7 0,6 0,9 Très fréquents
• +Dyspnée 10,9 12,4 5,5 3,9 Très fréquents
• +Épanchement pleural 5,7 3,5 0,9 0,9 Fréquents
• +Rhinopharyngite 8,7 6,6 0 0 Fréquents
• +Syndrome de détresse respiratoire aiguë 2,2 0,4 2,3 0,9 Fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées 83,4 70,4 5,8 10,1 Très fréquents
• +Vomissements 60,7 52,7 2,9 4,5 Très fréquents
• +Stomatite 21,8 14,2 3,5 2,7 Très fréquents
• +Douleurs abdominales hautes 16,6 14,6 0 0,3 Très fréquents
• +Hémorroïdes 15,3 10,6 1,4 0 Très fréquents
• +Gêne anorectale 7 4 0.9 0 Fréquents
• +Troubles abdominaux 3,5 0,9 0 0 Fréquents
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)3 84,2 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)3 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Dermatite exfoliative 61,6 60,6 13,6 7,5 Très fréquents
• +Hyperhidrose 14,4 8 0 0 Très fréquents
• +Sécheresse cutanée 7 5,3 0 0 Fréquents
• +Kératite 6,6 4,9 0,3 0,6 Fréquents
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Dorsalgies 21,8 15,5 1,4 0,6 Très fréquents
• +Arthralgie 14 8 0,3 0,3 Très fréquents
• +Douleurs osseuses 9,6 9,7 1,4 0,3 Fréquents
• +Douleurs dans un membre 9,6 8,8 1,4 0,6 Fréquents
• +Douleurs cervicales 7,9 4 0,6 0 Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Pyrexie 34,5 35,4 3,2 2,7 Très fréquents
• +Thrombose sur cathéter 3,5 1,3 2 1,8 Fréquents
• +1Dans les centres d'investigation d'Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C'est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d'investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4 sont par contre résumés pour les patients inclus dans tous les centres d'investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d'entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien». 3 Fréquence sur la base des valeurs biologiques
• -Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie
• -Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5% zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Ãœbelkeit (46.4% vs. 17.9%), Hyperglykämie (20.2% vs. 12.5%), Erbrechen (19% vs. 5.4%) und Lymphopenie (16.7% vs. 8.9%).
• -Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions-und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8% vs. 18.9%) und Leukopenie (7.5% vs. 5.9%).
• -Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAEs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0% für den Placebo-Arm).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bei AML-Patienten wurden in der Phase der Erhaltungstherapie geringfügige Ãœbelkeit und Erbrechen beobachtet. Diese Ereignisse konnten mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut behandelt werden und führten nur bei 2 Patienten zum Abbruch der Behandlung, einer in jeder Behandlungsgruppe.
• -Fortgeschrittene SM - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener SM wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen offenen Multizenterstudien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11.4 Monate (Bereich: 0 bis 81 Monate).
• -Die häufigsten UAEs (Häufigkeit ≥30%) waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6%) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30%) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25%) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10%) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• -Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAEs erfolgten bei 31% der Patienten. Die häufigsten UAEs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5%), waren Ãœbelkeit und Erbrechen.
• -Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
• -Todesfälle wurden in 18.3% der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
• -In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
• - Rydapt (100 mg zweimal täglich) N=142
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade, in % Grad 3 % Grad 4 % Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und Befälle
• -Harnwegsinfektion 13 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Infektion der oberen Atemwege 11 1.4 0 Sehr häufig
• -Pneumonie 8.5 7.0 0 Häufig
• -Sepsis 7.7 2.1 5.6 Häufig
• -Bronchitis 5.6 0 0 Häufig
• -Herpes simplex labialis 4.9 0 0 Häufig
• -Zystitis 4.2 0 0 Häufig
• -Sinusitis 4.2 0.7 0 Häufig
• -Erysipel 3.5 1.4 0 Häufig
• -Herpes zoster 3.5 0.7 0 Häufig
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Absolute Lymphozytenzahl verringert1 73.2 38.7 7 Sehr häufig
• -Absolute Neutrophilenzahl verringert1 58.5 15.5 11.3 Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 7.7 6.3 0.7 Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Ãœberempfindlichkeit 2.1 0 0 Häufig
• -Anaphylaktischer Schock 0.7 0 0.7 Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Erhöhte Glucose*1 93.7 18.3 0.7 Sehr häufig
• -Gewichtszunahme 5.6 2.8 0 Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 26 1.4 0 Sehr häufig
• -Schwindelgefühl 13 0 0 Sehr häufig
• -Störungen der Aufmerksamkeit 7 0 0 Häufig
• -Tremor 6.3 0 0 Häufig
• -Erkrankungen des Ohres und Labyrinths
• -Vertigo 4.9 0 0 Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie 9.2 2.1 0 Häufig
• -Hämatom 6.3 0.7 0 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe 18 4.2 1.4 Sehr häufig
• -Husten 16 0.7 0 Sehr häufig
• -Pleuraerguss 13 4.2 0 Sehr häufig
• -Epistaxis 12 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Oropharyngealschmerz 4.2 0 0 Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit 82 4.9 0.7 Sehr häufig
• -Erbrechen 68 4.9 0.7 Sehr häufig
• -Diarrhö 51 6.3 0 Sehr häufig
• -Lipase erhöht1 39.4 14.8 2.8 Sehr häufig
• -Verstopfung 29 0.7 0 Sehr häufig
• -Amylase erhöht1 20.4 4.2 2.8 Sehr häufig
• -Dyspepsie 5.6 0 0 Häufig
• -Gastrointestinalblutung 4.2 2.8 0.7 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gesamtbilirubin erhöht1 40.1 4.9 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Verabreichungsstelle
• -Peripheres Ödem 35 3.5 0 Sehr häufig
• -Fatigue 31 7.0 1.4 Sehr häufig
• -Pyrexie 27 4.2 0 Sehr häufig
• -Asthenie 4.9 0 0.7 Häufig
• -Schüttelfrost 4.9 0 0 Häufig
• -Ödem 4.2 0.7 0 Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und Komplikationen des Verfahrens
• -Quetschung 6.3 0 0 Häufig
• -Sturz 4.2 0.7 0 Häufig
• -* Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien
• +Le tableau 4 montre la fréquence des EI pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EI. Dans l'ensemble, la fréquence des EI était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• +Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
• +Dans l'ensemble, les EI rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont provoqué un arrêt du traitement que dans de très rares cas (0,8% dans le bras Rydapt et 1,2% dans le bras placebo).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Affections gastro-intestinales
• +Chez les patients atteints de LMA, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont provoqué un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
• +MS avancée – Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
• +Les EI les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, Å“dème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• +Des modifications posologiques (interruption ou ajustement) liées à des EI ont été réalisées chez 56,3% des patients. Les EI qui ont entraîné le plus fréquemment une modification posologique (fréquence ≥5%) étaient des nausées et des vomissements.
• +Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9% des patients. Les événements indésirables qui ont entraîné le plus fréquemment un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6%).
• +Des décès ont été observés chez 18,3% des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
• +Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 5. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 5 Effets indésirables provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
• + Rydapt (100 mg deux fois par jour) N=142
• +Effets indésirables Tous les grades de sévérité, en % Grade 3 % Grade 4 % Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations
• +Infection urinaire 13 2,1 0,7 Très fréquents
• +Infection des voies aériennes supérieures 11 1,4 0 Très fréquents
• +Pneumonie 8,5 7,0 0 Fréquents
• +Sepsis 7,7 2,1 5,6 Fréquents
• +Bronchite 5,6 0 0 Fréquents
• +Herpès labial 4,9 0 0 Fréquents
• +Cystite 4,2 0 0 Fréquents
• +Sinusite 4,2 0,7 0 Fréquents
• +Erysipèle 3,5 1,4 0 Fréquents
• +Zona 3,5 0,7 0 Fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Diminution du nombre absolu de lymphocytes1 73,2 38,7 7 Très fréquents
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles1 58,5 15,5 11,3 Très fréquents
• +Neutropénie fébrile 7,7 6,3 0,7 Fréquents
• +Affections du système immunitaire
• +Hypersensibilité 2,1 0 0 Fréquents
• +Choc anaphylactique 0,7 0 0,7 Occasionnels
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Augmentation du glucose*1 93,7 18,3 0,7 Très fréquents
• +Prise de poids 5,6 2,8 0 Fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 26 1,4 0 Très fréquents
• +Sensation de vertige 13 0 0 Très fréquents
• +Troubles de l'attention 7 0 0 Fréquents
• +Tremblements 6,3 0 0 Fréquents
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Vertiges 4,9 0 0 Fréquents
• +Affections vasculaires
• +Hypotension 9,2 2,1 0 Fréquents
• +Hématome 6,3 0,7 0 Fréquents
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Dyspnée 18 4,2 1,4 Très fréquents
• +Toux 16 0,7 0 Très fréquents
• +Épanchement pleural 13 4.2 0 Très fréquents
• +Épistaxis 12 2,1 0,7 Très fréquents
• +Douleur buccopharyngée 4,2 0 0 Fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées 82 4,9 0,7 Très fréquents
• +Vomissements 68 4,9 0,7 Très fréquents
• +Diarrhée 51 6,3 0 Très fréquents
• +Augmentation de la lipase1 39,5 14,8 2,8 Très fréquents
• +Constipation 29 0,7 0 Très fréquents
• +Augmentation de l'amylase1 20,4 4,2 2,8 Très fréquents
• +Dyspepsie 5,6 0 0 Fréquents
• +Hémorragie gastro-intestinale 4,2 2,8 0,7 Fréquents
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation de la bilirubine totale1 40,1 4,9 0 Très fréquents
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)1 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)1 33,1 3,5 0 Très fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Å’dème périphérique 35 4.2 0 Très fréquents
• +Fatigue 31 7,0 1,4 Très fréquents
• +Pyrexie 26 4,2 0 Très fréquents
• +Asthénie 4,9 0 0,7 Fréquents
• +Frissons 4,9 0 0 Fréquents
• +Å’dème 4,2 0,7 0 Fréquents
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Contusion 63 0 0 Fréquents
• +Chute 4,2 0,7 0 Fréquents
• +* Non à jeun 1 Fréquence sur la base des valeurs biologiques
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12%) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Ãœbelkeit, bei 13 (9.2%) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9%) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4%) Patienten wegen Ãœbelkeit, 3 (2.1%) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7%) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
• -Ãœberdosierung
• -Berichte über eine Ãœberdosierung beim Menschen liegen nur in begrenztem Ausmass vor. Einzeldosen von bis zu 600 mg sind mit akzeptabler akuter Verträglichkeit verabreicht worden.
• -Allgemeine Massnahmen zur Unterstützung sollten in allen Fällen von Ãœberdosierung ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE39
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Midostaurin hemmt multiple Rezeptortyrosinkinasen einschliesslich FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 und Proteinkinase C. Es hat eine hohe Affinität für FLT3 (Kd von 11 nM) und ist gleichermassen wirksam gegen ITD-und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren. Midostaurin hemmt den FLT3 rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die ITD- und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren exprimieren oder Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. Midostaurin hemmt sowohl die Wildtyp als auch die D816V-mutierte KIT Kinase, was zu einer Interferenz mit dem anormalen KIT-Signalweges führt und die Mastzellproliferation und das Ãœberleben der Mastzellen, sowie die Histaminfreisetzung hemmt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Akute myeloische Leukämie (AML)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie versus Placebo plus Standard-Chemotherapie, gefolgt von einer Monotherapie zur Erhaltung wurde bei 717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten doppelblinden Phase III-Studie untersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studie eine FLT3 Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Rydapt 50 mg zweimal täglich zu erhalten (n = 360) oder Placebo (n = 357), sequentiell in Kombination mit Standard-Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin (200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertes Cytarabin (3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung wurde die Behandlung mit Rydapt oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu 12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde, erhielten keine Studienmedikation mehr. Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen unter Berücksichtigung der Demographie der Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen.
• -Die Gesamtrate von SCT war 59.4% (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2% (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
• -Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (sieheTabelle 6).
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Ãœberleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024, und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten) (siehe Tabelle 6).
• -Sensitivitätsanalysen sowohl für OS als auch EFS, wenn zum Zeitpunkt der SCT zensiert, unterstützten ebenfalls den besseren klinischen Nutzen von Rydapt plus Standard-Chemotherapie gegenüber Placebo.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von Rydapt bei AML
• -Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95%-KI) P-WertÂ¥
• -Gesamtüberleben (OS)1 Monate
• -(95% KI) 74.7 (31.5; NE) 25.6 (18.6; 42.9) 0.77 (0.63; 0.95) <0.0078
• -% OS basierend auf Kaplan-Meier Schätzungena (95% KI)
• -nach 12 Monaten 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• -nach 36 Monaten 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• -nach 60 Monaten 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• -Ereignisfreies Ãœberleben (EFS)2 Monate
• -Komplette Remission (CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung (95% KI) 8.2 (5.4; 10.7) 3.0 (1.9; 5.9) 0.78 (0.66; 0.93) 0.002
• -1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell. stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung. Â¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test. stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Affections gastro-intestinales
• +Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 2 (1,4%) patients en raison de vomissements et de 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• +Surdosage
• +Il n'existe que des rapports limités d'un surdosage chez l'être humain. Des doses uniques atteignant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable.
• +Des mesures générales de soutien doivent être mises en Å“uvre dans tous les cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE39
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
• +Efficacité clinique
• +Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• +L'efficacité et la sécurité de Rydapt en association avec une chimiothérapie standard versus placebo plus chimiothérapie standard, suivi d'une monothérapie d'entretien, ont été évaluées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée et en double aveugle. Des patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée, chez lesquels une mutation de FLT3 avait été confirmée dans le cadre de l'étude clinique, ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir soit Rydapt 50 mg deux fois par jour (n = 355) soit un placebo (n = 354), de manière séquentielle en association avec une chimiothérapie standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3)/cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) en induction et par la cytarabine à fortes doses (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5) en consolidation. Conformément à la répartition initiale, le traitement par Rydapt ou le placebo a été poursuivi en monothérapie d'entretien pendant jusqu'à 12 cycles supplémentaires (28 jours/cycle). Les patients qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n'ont plus été traités par la médication de l'étude.
• +De manière générale, les deux groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion.
• +Le taux global de greffes de CSH était de 59,4% (214/360) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 55,2% (197/357) dans le bras placebo plus chimiothérapie standard.
• +L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS) avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir Tableau 6).
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événements (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024, et une EFS médiane respectivement de 8,2 et 3,0 mois) (voir Tableau 6).
• +Des analyses de sensibilité aussi bien pour l'OS que pour l'EFS, avec censure éventuelle au moment de la greffe de CSH, ont également étayé le meilleur bénéfice clinique de Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo.
• +Tableau 6: Efficacité de Rydapt dans la LMA
• +Paramètres d'efficacité Rydapt n = 355 Placebo n = 357 HR* (IC à 95%) Valeur de pÂ¥
• +Survie globale (OS)1 mois
• +(IC à 95%) 74,7 (31,5. NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63. 0,95) <0,0078
• +% OS selon les estimations de Kaplan Meiera (IC à 95%)
• +Après 12 mois 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• +Après 36 mois 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• +Après 60 mois 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• +Survie sans événement (EFS)2 mois
• +Rémission complète (CR) dans les 60 jours à partir du début du traitement (IC à 95%) 8,2 (5,4–10,7) 3,0 (1,9–5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,002
• +1 Critère d'évaluation principal. 2 Principal critère d'évaluation secondaire (un événement EFS est défini par la non-obtention d'une CR dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole d'étude ou par une récidive ou le décès de toute cause). * Hazard Ratio (HR) estimé avec le modèle de régression de Cox. Stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation. Â¥ Valeur de p unilatérale calculée avec le test du log-rank. Stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation a Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose (ASM)
• -Die Wirksamkeit von Rydapt bei Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM) oder Mastzellleukämie (MCL), mit oder ohne assoziierte hämatologische Nicht-Mastzelllinienerkrankung (associated hematologic non-mast cell lineage disorder. AHNMD), zusammen als fortgeschrittene SM bezeichnet, wurde in zwei offenen einarmigen Multizenterstudien untersucht (insgesamt 142 Patienten).
• -Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36%) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82% der Patienten festgestellt.
• -Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate. ORR). Die Ansprechraten wurden basierend auf den modifizierten Valent und Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechen von einem Lenkungsausschuss für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben ein. Das Ansprechen auf Rydapt ist in Tabelle 7 gezeigt. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 0.3 Monate (Bereich: 0.1 bis 3.7 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war bis zu 43 Monate.
• -In der Gesamtgruppe (Full Analysis Set) (n=116) wurde ein medianes OS von 29 Monaten (95% KI: 20, 38) und eine Wahrscheinlichkeitsschätzung für das OS von 75% (95% KI: 66, 82) nach 12 Monaten und von 53% (43, 61) nach 24 Monaten beobachtet.
• -Tabelle 7: Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulationa
• - Alle N = 89
• -Primärer Endpunkt
• -Gesamtansprechen. n (%) (95% KI) 53 (59.6) (48.6; 69.8)
• -Stärkstes Ansprechen. n (%) 40 (44.9)
• -Partielles Ansprechen 13 (14.6)
• -Sekundärer Endpunkt
• -Mediane Dauer des Ansprechens. Monate (95% KI) 31.4 (10.8; NG)
• -Medianes Gesamtüberleben. Monate (95% KI) 26.8 (17.6; 34.7)
• -% OS basierend auf Kaplan-Meier Schätzungenb (95% KI):
• -6 Monate 89.6% [81.0, 94.5]
• -12 Monate 70.2% [59.2, 78.8]
• -18 Monate 59.1% [47.8, 68.8]
• -24 Monate 50.5% [39.3, 60.7]
• -NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached) a Die PEP (89 Patienten) schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline ein b Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +Mastocytose systémique avancée (MSA)
• +L'efficacité de Rydapt chez les patients atteints de mastocytose systémique agressive (MSA) ou de leucémie à mastocytes (LM), avec ou sans hémopathie clonale non mastocytaire associée (associated hematologic non-mast cell lineage disorder, AHNMD), regroupées sous le terme de MS avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques ouvertes, à un bras (au total 142 patients).
• +L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme évaluables pour la réponse et ont formé la population évaluable pour le principal critère d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au minimum un critère C à l'inclusion. 73 de ces patients avaient une MSA (57 avec un AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec un AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 6. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée jusqu'à 43 mois.
• +Une survie globale médiane de 29 mois (95% KI: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (95%KI: 66, 82) après de 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS):
• +Tableau 7: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population évaluable pour le principal critère d'efficacitéa
• + Tous N = 89
• +Critère d'évaluation principal
• +Réponse globale. n (%) (IC à 95%) 53 (59,6) (48,6. 69,8)
• +Réponse la plus importante. n (%) 40 (44,9)
• +Réponse partielle 13 (14,6)
• +Critère d'évaluation secondaire
• +Durée médiane de la réponse. Mois (IC à 95%) 31,4 (10,8; NE)
• +Survie globale médiane. Mois (IC à 95%) 26,8 (17,4. 34,7)
• +% OS selon les évaluations de Kaplan-Meierb (IC à 95%):
• +6 mois 89,6% [81,0 94,5]
• +12 mois 70,2% [59,2, 78,8]
• +18 mois 59,1% [47,8, 68,8]
• +24 mois 50,5% [39,3, 60,7]
• +NE: non estimé; NR: non atteint (not reached) a La PEP (89 patients) n'inclut que des patients avec des critères C à l'inclusion bProportion de patients encore vivants au moment correspondant
• -Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9%) der Patienten hatten ASM (17 [85%] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1%) hatten MCL (2 [33.3%] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1%; 95% KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Ãœberleben nachbeobachtet).
• -Pharmakokinetik
• +L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. 19 patients (73,1%; IC à 95% = [52,2. 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).
• +Pharmacocinétique
• -Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22% erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59%, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20% verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27%, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potentielle Ereignisse wie Ãœbelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• +Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% avec un repas standard et de 27% avec un repas riche en graisses, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé avec un repas standard ou très riche en graisses (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger, pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
• -Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro-Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98% an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• -Metabolismus
• -Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7% und 37.97 ± 6.6% der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
• -Elimination
• -Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.5, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78% der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73% der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3% der Dosis beträgt. Nur 4% der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine grösseren Abweichungen von der Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis im Bereich von 25 mg bis 100 mg. Jedoch war die Erhöhung der Exposition nach mehrfachen Dosen im Bereich von 50 mg bis 225 mg täglich geringer als die Dosisproportionalität.
• -Nach mehrfachen oralen Dosen zeigte Midostaurin eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit einer anfänglichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen in der ersten Woche (Peak Cmin), gefolgt von einer Verringerung bis zum Steady-State nach ungefähr 28 Tagen. Der genaue Mechanismus für die Verringerung der Konzentration von Midostaurin ist unklar, könnte jedoch durch eine CYP3A4-Enzymautoinduktion bedingt sein. Die Pharmakokinetik des CGP62221-Metaboliten zeigte eine ähnliche Tendenz. Die CGP52421-Konzentrationen erhöhten sich jedoch bis auf das 2.5-fache bei fortgeschrittener SM und bis auf das 9-fache bei AML, verglichen mit Midostaurin nach einmonatiger Behandlung.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrie (unter 18 Jahre)
• -Zu pädiatrischen Patienten liegen nur wenige Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt sind bei dieser Patientengruppe nicht ausreichend bekannt. Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase-1 mit 22 Patienten (Alter 3 Monate bis 18 Jahre) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei eine für diese Patientenpopulation geeignete PK-Methode angewendet. Nach Anpassungen für das Körpergewicht fielen die Expositionen gegenüber Midostaurin und seinen beiden Metaboliten bei pädiatrischen Patienten in die von Erwachsenen abgeleiteten vorhergesehenen Modellbereiche.
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Alters auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener SM oder AML ist keine Dosisanpassung von Midostaurin aufgrund des Alters erforderlich.
• -Geschlecht
• -Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Geschlechts auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
• -Rasse/Ethnische Zugehörigkeit
• -Es bestehen keine Unterschiede im pharmakokinetischen Profil zwischen kaukasischen (weissen) und afroamerikanischen (schwarzen) Probanden. Basierend auf einer Phase I-Studie bei gesunden japanischen Probanden sind die pharmakokinetischen Profile von Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Vergleich zu den in anderen PK-Studien an Kaukasiern (Weissen) und Afroamerikanern (Schwarzen) ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Es zeigte sich keine relevante Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin im Plasma bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich. Die Pharmakokinetik von Midostaurin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline nicht untersucht worden (Child-Pugh Klasse C).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113). mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] <90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL>90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren
• -In einer Studie an 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol im Steady State mit einer einzelnen Rydapt Dosis zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1.8-fache Cmax-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase 2 Studie in AML Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin Cmin im Steady State um das 2.09-Fache erhöhte. In der Induktionsphase der pivotalen AML-Studie (A2301) wo 62% der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starke CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1.44-fache Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Das Potential zur QT Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei Mehrfachdosierung
• -Sicherheitstoxikologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Das Risiko einer mit hERG verbundenen Verlängerung der QT-Zeit erscheint gering. In Studien mit wiederholten Dosen bei Hunden wurde eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Verlängerung der PQ-Zeit bei einzelnen Tieren nach Dosen von 10 und 30 mg/kg festgestellt (ohne morphologische Veränderungen im Herzen).
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die >3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Untersuchung der Fertilität und der frühembryonalen Entwicklung führte die orale Verabreichung von 10, 30 und 60 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten zu Reproduktionstoxizität. Bei männlichen Tieren wurden Hodendegeneration und –atrophie, veränderte Spermienmotilität, Verringerung der Spermienzahl und Gewichtsabnahme der Geschlechtsorgane beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden vermehrte Resorption, eine verringerte Trächtigkeitsrate und eine verringerte Zahl von Implantationen und lebenden Embryos bei 60 mg/kg/Tag beobachtet. Hodendegeneration und –atrophie wurden bis zur tiefsten Dosis von 10 mg/kg/Tag beobachtet. Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden nach Dosen von ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Basierend auf der AUC sind Dosierungen von 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 3 mg/kg/Tag bei Hunden 8- bis 100-fach unter der therapeutischen Humanexposition bei den empfohlenen Dosen von 50 oder 100 mg zweimal täglich.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Midostaurin Dosen von 3, 10, und 30 mg/kg/Tag bzw. 2, 10 und 20 mg/kg/Tag. Bei allen Dosierungen wurde eine Erhöhung der Anzahl später Resorptionen beobachtet, ebenso eine Verringerung des Gewichts des Fötus und eine geringere Skelettknochenbildung bei Ratten nach Gabe der hohen Dosis von 30 mg/kg/Tag; es wurde keine Toxizität beim Muttertier beobachtet. Bei Kaninchen wurde Toxizität beim Muttertier nach allen Dosierungen beobachtet. Mortalität weiblicher Tiere, verringertes Gewicht des Fötus und verzögerte Knochenbildung wurden nach 10 und 20 mg/kg/Tag beobachtet. Die Dosierungen, bei denen Toxizität für das Muttertier und den Fötus bei beiden Tierarten beobachtet wurden, entsprachen systemischen Expositionen, die mehr als 50-fach unter der Humanexposition nach den empfohlenen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich waren, basierend auf der AUC.
• -In einer Studie zur prä-und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war mehr als 200-fach niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
• -Genotoxizität
• -In vitro und in vivo Genotoxizitätsstudien zeigten keinen Nachweis von mutagener oder clastogener Aktivität.
• -Karzinogenität
• -Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt worden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites se distribuent essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
• +Métabolisme
• +La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
• +Élimination
• +Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,5, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• +Linéarité/Non linéarité
• +De manière générale, la midostaurine et ses métabolites ne présentent pas de déviation majeure de la proportionnalité à la dose après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, l'augmentation de l'exposition après des doses multiples comprises entre 50 mg et 225 mg par jour était moins que proportionnelle à la dose.
• +Après des doses orales multiples, la midostaurine a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante avec une augmentation initiale des concentrations plasmatiques dans la première semaine (Peak Cmin), suivie d'une diminution jusqu'à l'état d'équilibre après environ 28 jours. Le mécanisme exact de la diminution de la concentration de midostaurine n'est pas élucidé, mais pourrait être dû à une auto-induction enzymatique par le CYP3A4. La pharmacocinétique du métabolite CGP62221 a présenté une tendance similaire. Les concentrations de CGP52421 ont cependant augmenté d'un facteur allant jusqu'à 2,5 dans la MS avancée et allant jusqu'à 9 dans la LMA, par rapport à la midostaurine, après un mois de traitement.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Pédiatrie (moins de 18 ans)
• +Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âge de 3 mois à 18 ans) atteints de LMA ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée à cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
• +Patients âgés (plus de 65 ans)
• +Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet de l'âge sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients adultes atteints de MS avancée ou de LMA, aucun ajustement de la dose de midostaurine n'est nécessaire en raison de l'âge.
• +Sexe
• +Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet du sexe sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n'est nécessaire en raison du sexe.
• +Race/Appartenance ethnique
• +Il n'existe aucune différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Une étude de phase I menée chez des sujets japonais sains a montré que les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) étaient similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques chez des sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison de l'appartenance ethnique.
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (classe A ou B de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. Aucune augmentation importante de l'exposition plasmatique (AUC) à la midostaurine n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. La pharmacocinétique de la midostaurine n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh).
• +Patients insuffisants rénaux
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PCpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LMA (n = 180) et de MS avancée (n = 141). 177 des 321 patients inclus présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr>90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par une altération de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• +Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +Dans une étude menée chez 36 sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à l'état d'équilibre avec une dose unique de Rydapt a entraîné une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d'un facteur 1,8 et augmentation de l'AUCinf d'un facteur 10). Une étude de phase II menée chez des patients atteints de LMA a montré que l'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (N = 7), et de midostaurine a augmenté la Cmin à l'état d'équilibre d'un facteur 2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la LMA (A2301) dans laquelle 62% des patients ont reçu la midostaurine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a provoqué une augmentation de l'exposition à la midostaurine (Cmin) d'un facteur 1,44.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase II menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité à doses répétées
• +Des études toxicologiques pertinentes pour la sécurité indiquent qu'il est peu probable que la midostaurine altère les fonctions vitales du système nerveux central. Le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à hERG semble faible. Dans des études à doses répétées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PQ ont été observés chez des animaux isolés après des doses de 10 et 30 mg/kg (sans indice de modification de la morphologie cardiaque pertinente pour la sécurité).
• +Dans des études de toxicité à doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et modification des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée >3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
• +Toxicité de reproduction
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l'administration par voie orale de 10, 30 et 60 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles a entraîné une toxicité de reproduction. Chez les mâles, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution du poids des organes sexuels ont été observées. Chez les femelles, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de gestation et un plus faible nombre d'implantations et d'embryons vivants ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour. La dégénérescence et l'atrophie testiculaires ont été observées jusqu'à la dose la plus faible de 10 mg/kg/jour. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien après des doses ≥3 mg/kg/jour. Sur la base de l'AUC, des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 3 mg/kg/jour chez le chien sont 8 à 100 fois inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 ou 100 mg deux fois par jour.
• +Dans les études sur le développement embryofÅ“tal menées chez le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant la période de l'organogenèse des doses orales de midostaurine respectivement de 3, 10, et 30 mg/kg/jour et. de 2, 10 et 20 mg/kg/jour. À toutes les posologies, une augmentation du nombre de résorptions tardives ainsi qu'une diminution du poids du fÅ“tus et une plus faible ossification du squelette ont été observés chez le rat après l'administration de la dose élevée de 30 mg/kg/jour; aucune toxicité maternelle n'a été observée. Chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée à toutes les posologies. Une mortalité des femelles, une diminution du poids du fÅ“tus et un retard d'ossification ont été observés après les doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Les doses auxquelles une toxicité maternelle et fÅ“tale a été observée dans les deux espèces animales ont correspondu à des expositions systémiques plus de 50 fois inférieures à l'exposition humaine après les doses recommandées de 50 et 100 mg deux fois par jour, sur la base de l'AUC.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après la dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était plus de 200 fois inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
• +Génotoxicité
• +Des études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Weichkapseln zu 25 mg: 56, 112 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Capsules molles à 25 mg: 56, 112 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information