• -NAN: nombre absolu de neutrophiles Grade de sévérité CTCAE: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, critères communs de terminologie pour les effets indésirables) Grade 1 = symptômes légers; grade 2 = symptômes modérés; grade 3 = symptômes sévères; grade 4 = symptômes menaçant le pronostic vital.
• +NAN: nombre absolu de neutrophiles Grade de sévérité CTCAE: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, critères communs de terminologie pour les événements indésirables) Grade 1 = symptômes légers; grade 2 = symptômes modérés; grade 3 = symptômes sévères; grade 4 = symptômes menaçant le pronostic vital.
• -La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans une étude de phase II, une phase de récupération hématologique prolongée (par exemple, une neutropénie et/ou thrombopénie graves prolongées) a été observée chez les patients pédiatriques après l'association de Rydapt et d'une chimiothérapie intensive ciblant la LAM, comprenant des anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine (cf. «Effets indésirables»).
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans une étude de phase II, une phase de récupération hématologique prolongée (par exemple, une neutropénie et/ou thrombopénie sévères prolongées) a été observée chez les patients pédiatriques après l'association de Rydapt et d'une chimiothérapie intensive ciblant la LAM, comprenant des anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine (cf. «Effets indésirables»).
• -Midazolam (dose unique de 4 mg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Midazolam Cmax: 1,10 (0,95–1,28) AUClast: 0,96 (0,86–1,08) AUCinf: 0,97 (0,86–1,09) (pas d'influence importante sur les substrats du CYP3A4. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A4) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à l'utilisation du midazolam seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du CYP3A4.
• +Midazolam (dose unique de 4 mg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Midazolam Cmax: 1,10 (0,95–1,28) AUClast: 0,96 (0,86–1,08) AUCinf: 0,97 (0,86–1,09) (pas d'influence importante sur les substrats du CYP3A4. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à l'utilisation du midazolam seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du CYP3A.
• -Dextrométhorphane (dose unique de 60 mg) Midostaurine (dose unique de 100 mg) Dextrométhorphane Cmax: 0,716 (0,589–0,871) AUClast: 0,872 (0,711–1,07) AUCinf: 0,869 (0,711–1,06) (aucun effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP3D6) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas entraîné d'augmentation de l'exposition au dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de dextrométhorphane seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont improbables.
• +Dextrométhorphane (dose unique de 60 mg) Midostaurine (dose unique de 100 mg) Dextrométhorphane Cmax: 0,716 (0,589–0,871) AUClast: 0,872 (0,711–1,07) AUCinf: 0,869 (0,711–1,06) (aucun effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas entraîné d'augmentation de l'exposition au dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de dextrométhorphane seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont improbables.
• -Lorsque des contraceptifs hormonaux autres qu'une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel par voie orale sont utilisés, une méthode contraceptive barrière supplémentaire doit être utilisée (cf. «Interactions»).
• +Lorsque des contraceptifs hormonaux autres qu'une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel par voie orale sont utilisés, une méthode contraceptive barrière doit en outre être utilisée (cf. «Interactions»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (EI, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
• -Des EI sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• -Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque effet indésirable. L'effet indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (EIM, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
• +Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• +Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• -Les effets indésirables observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 8 Effets indésirables rapportés dans l'étude clinique sur la LAM
• +Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM
• -Effets indésirables Rydapt+ chimio n = 2291 % Placebo+ chimio n = 2261 % Rydapt+ chimio n = 3451 % Placebo+ chimio n = 3351 %
• +Effets indésirables médicamenteux Rydapt+ chimio n = 2291 % Placebo+ chimio n = 2261 % Rydapt+ chimio n = 3451 % Placebo+ chimio n = 3351 %
• -Affections des systèmes sanguin et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• +Pneumopathie interstitielle* - - - - Fréquence inconnue
• +
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)* - - - - Fréquence inconnue
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -1Dans les centres d'investigation d'Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C'est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d'investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4, par contre, sont résumés pour les patients inclus dans tous les centres d'investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d'entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien». 3 Ces EI ont été observés pendant l'étude clinique de la LAM et intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification. 4 Fréquence sur la base des résultats d'analyse
• +1Dans les centres d'investigation d'Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C'est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d'investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4, par contre, sont résumés pour les patients inclus dans tous les centres d'investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d'entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien». 3 Ces EIM ont été observés pendant l'étude clinique de la LAM et intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification. 4 Fréquence sur la base des résultats d'analyse * Ces EIM dérivent de l'expérience avec Rydapt après mise sur le marché par signalement spontané et cas dans la littérature. La fréquence «inconnue» signifie que «la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles».
• -Le tableau 8 montre la fréquence des EI pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EI. Dans l'ensemble, la fréquence des EI était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• +Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• -Dans l'ensemble, les EI rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont conduit à un arrêt du traitement que dans de très rares cas (1,2% dans le bras Rydapt et 0% dans le bras placebo).
• +Dans l'ensemble, les EIM rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont conduit à un arrêt du traitement que dans de très rares cas (1,2% dans le bras Rydapt et 0% dans le bras placebo).
• -Les EI les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• -Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EI ont été effectuées chez 31 % des patients. Les EI les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) étaient des nausées et des vomissements.
• +Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• +Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
• -Tableau 9: Effets indésirables provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
• +Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
• -Effets indésirables Tous les grades de sévérité, en % Grade 3 % Grade 4 % Catégorie de fréquence
• +Effets indésirables médicamenteux Tous les grades de sévérité, en % Grade 3 % Grade 4 % Catégorie de fréquence
• -Affections des systèmes sanguin et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -*Non à jeun 1 Fréquence sur la base des résultats d'analyse 2 Ces EI ont été observés pendant les études sur les patients présentant une MS avancée et ont été intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification
• +*Non à jeun 1 Fréquence sur la base des résultats d'analyse 2 Ces EIM ont été observés pendant les études sur les patients présentant une MS avancée et ont été intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification
• -Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 2 (1,4%) patients en raison de vomissements et de 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• +Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• -Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase II menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
• -Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Les effets indésirables suivants ont été déduits des expériences avec Rydapt après la mise sur le marché par des rapports spontanés et des cas tirés de la littérature scientifique. Étant donné que ces réactions indésirables sont rapportées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable.
• -Effets indésirables Catégorie de fréquence
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Pneumopathie interstitielle* Fréquence inconnue
• -* Se rapporte uniquement à l'indication LAM
• -
• -
• +Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
• -Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• -La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs avec mutation FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et pas au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Avril 2022
• +Juin 2023