• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Solifenacinum succinas.
• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Povidonum, Crospovidonum, Lactosum anhydricum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Poly alcohol vinylicus, Titanii dioxidum, Macrogoli, Talcum, Color: E120, Color: E172.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Lactab Solifenacin-Mepha 5 mg enthält: 5 mg Solifenacinsuccinat entsprechend 3,8 mg Solifenacin.
• -1 Lactab Solifenacin-Mepha 10 mg enthält: 10 mg Solifenacinsuccinat entsprechend 7,5 mg Solifenacin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Solifenacin-Mepha ist angezeigt zur Behandlung der instabilen (überaktiven) Blase, die mit folgenden Symptomen einhergeht: Harndrang, erhöhte Miktionshäufigkeit und/oder Dranginkontinenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Solifenacin-Mepha wird peroral eingenommen und unzerkleinert mit Flüssigkeit geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Erwachsene, einschliesslich älterer Patienten
• -Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Solifenacin-Mepha wurde bei Kindern nicht untersucht. Solifenacin-Mepha sollte daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min). Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten bei Hämodialyse Patienten vor (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4
• -Die maximale Dosis von Solifenacin-Mepha soll auf 5 mg limitiert werden, wenn gleichzeitig mit Ketoconazol oder therapeutischen Dosen anderer starker CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteaseinhibitoren oder Itraconazol behandelt wird (siehe «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Harnverhaltung
• -·Nicht eingestelltes Engwinkelglaukom
• -·Schwere gastrointestinale Erkrankungen (z.B. toxisches Megakolon)
• -·Myasthenia gravis
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen
• -·Hämodialysepatienten (vgl. «Pharmakokinetik»)
• -·Schwere Niereninsuffizienz oder mittelschwere Leberfunktionsstörung bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (vgl. «Interaktionen») einschliesslich Patienten, bei denen ein Risiko für diese Erkrankungen besteht.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Andere Ursachen für die erhöhte Miktionsfrequenz wie Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen sollten vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
• -Bei Vorliegen einer Harnweginfektion ist eine Behandlung mit einer antibakteriellen Substanz einzuleiten.
• -Zur Vorsicht geraten wird bei Patienten mit:
• -·Erheblicher bzw. dekompensierter obstruktiver Blasenentleerungsstörung, bei denen das Risiko der Harnverhaltung besteht, z.B. bei Prostatahyperplasie (peakflow <15 ml/min);
• -·obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen;
• -·Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität;
• -·schweren Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»);
• -·mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh 7–9, siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»);
• -·autonomer Neuropathie;
• -·Hiatushernie, gastrooesophagealem Reflux oder bei Einnahme von Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können (z.B. Bisphosphonate);
• -·Galaktose-Intoleranz: Patienten mit einer seltenen Erbkrankheit wie Galactoseunverträglichkeit, einem Lapp-Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.
• -·Unter der Behandlung mit Solifenacin-Mepha wurde bei einigen Patienten über ein Angioödem mit Atemwegsobstruktion berichtet. Bei Auftreten eines Angioödems muss die Behandlung mit Solifenacin-Mepha abgebrochen und geeignete Massnahmen ergriffen werden.
• -QT-Verlängerungen und Torsades de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet.
• -Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Solifenacinsuccinat abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Massnahme eingeleitet werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit neurogener Ursache der Blasenentleerungsstörung nicht untersucht.
• -Solifenacin-Mepha erreicht seine maximale Wirksamkeit frühestens nach 4 Wochen.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken.
• -Zwischen dem Ende der Therapie mit Solifenacin-Mepha und der Einleitung einer anderen anticholinergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann sich durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindern.
• -Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln beeinträchtigen, welche die gastrointestinale Motilität anregen (wie Metoclopramid).
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -In-vitro-Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus humanen Lebermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Solifenacin die Clearance anderer Wirkstoffe beeinflusst, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.
• -Ketoconazol und CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg/Tag) führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Solifenacin, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer dreifachen Erhöhung der AUC von Solifenacin führte. Aus diesem Grunde soll die maximale Dosis von Solifenacin auf 5 mg beschränkt werden, wenn gleichzeitig mit Ketoconazol oder einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor behandelt wird (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Itraconazol).
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit mittelschwerer Leberfunktionstörung kontraindiziert.
• -Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und seinen Metaboliten sowie die Wirkung von Substraten mit höherer CYP3A4 Affinität auf die Solifenacin-Exposition wurden nicht geprüft.
• -Da Solifenacin durch CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin), CYP3A4-Hemmern und anderen CYP3A4-Substraten (Verapamil, Diltiazem) möglich.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Bei Anwendung von Solifenacin zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel; beides Substrate von CYP3A4).
• -Warfarin
• -Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.
• -Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt. Es wird daher empfohlen, bei Patienten unter solchen Kumarinpräparaten die Gerinnungsparameter beim An- oder Absetzen von Solifenacin häufiger zu kontrollieren.
• -Digoxin
• -Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Digoxin.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Solifenacinsuccinat in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf keine teratogene Wirkung hin.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Verschreibung an Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten vor, aus denen hervorgeht, ob Solifenacin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Solifenacin in der Muttermilch ausgeschieden werden und eine Wachstumsverzögerung bei Neugeborenen verursacht (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Solifenacin-Mepha in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Solifenacin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Da Solifenacin zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel führen kann, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Solifenacin dosisabhängig anticholinerge Nebenwirkungen von in der Regel leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen.
• -Die am häufigsten beschriebene unerwünschte Wirkung von Solifenacin war Mundtrockenheit. Sie trat bei 11% der Patienten, die mit Solifenacin 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22% der Patienten, die mit Solifenacin 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mundtrockenheit leicht ausgeprägt und führte nur in wenigen Fällen zum Therapieabbruch.
• -Die Nebenwirkungen werden gruppiert nach Organklassen (MedDRA-Datenbank) und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «Sehr häufig» ≥1/10, «Häufig» ≥1/100–<1/10, «Gelegentlich» ≥1/1'000–<1/100, «Selten» ≥1/10'000–<1/1'000, «Sehr selten» <1/10'000 und «Einzelfälle» (Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten niedriger als sehr selten abgeschätzt werden).
• -Infektionen
• -Gelegentlich: Infektion der Harnwege.
• -Immunsystem
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Verminderter Appetit, Hyperkaliämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr selten: Verwirrtheitszustand, Halluzinationen, Delirium
• -Nervensystem
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit, Dysgeusie.
• -Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Augen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Augentrockenheit.
• -Sehr selten: Glaukom (Grüner Star)
• -Herz
• -Sehr selten: QT-Verlängerung im EKG, Torsades de Pointes, Vorhofflimmern, Herzklopfen, Tachykardie
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Trockenheit der Nasenschleimhäute.
• -Sehr selten: Dysphonie
• -Gastrointestinales System
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (11% unter 5 mg; 22% unter 10 mg).
• -Häufig: Obstipation, Ãœbelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, trockene Kehle.
• -Selten: Kolonobstruktion, Koprostase.
• -Sehr selten: Erbrechen, Ileus.
• -Leber und Galle
• -Sehr selten: Abnormaler Leberfunktionstest, Lebererkrankungen
• -Haut
• -Gelegentlich: Trockene Haut.
• -Sehr selten: Rash, Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme, Angioödem.
• -Einzelfälle: Exfoliative Dermatitis
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr selten: Muskelschwäche
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Miktionsbeschwerden.
• -Selten: Harnverhaltung.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, periphere Ödeme.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung mit Solifenacinsuccinat kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (wie Mundtrockenheit, Verschwommenes Sehen, Schwindel, Somnolenz) führen. Die höchste einem Patienten verabreichte Dosis betrug 280 mg innerhalb von fünf Stunden und verursachte Veränderungen des mentalen Zustands, die jedoch keine stationäre Behandlung erforderlich machten.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung von Solifenacinsuccinat sollte zur Behandlung Aktivkohle eingesetzt werden. Innerhalb einer Stunde nach der Einnahme kann eine Magenspülung erfolgen. Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.
• -Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome einer Ãœberdosierung folgendermassen behandelt werden:
• -·Schwere ZNS-Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägte Erregungszustände: Physostigmin oder Carbachol.
• -·Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine.
• -·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung.
• -·Tachykardie: Betarezeptorenblocker.
• -·Harnverhaltung: Katheterisierung.
• -·Mydriasis: Abdunkeln des Zimmers, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• -Wie bei anderen Antimuskarinergika muss im Falle einer Ãœberdosierung besonderes Augenmerk auf Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Hyperkaliämie, Bradykardie, bei gleichzeitiger Verabreichung von Präparaten, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen) und schweren bestehenden Herzerkrankungen gerichtet werden (z.B. Myokardischämie, Arrhythmie, congestive Herzinsuffizienz).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BD08
• -Wirkungsmechanismus
• -Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cholinerger Rezeptorantagonist.
• -Die Harnblase wird von cholinergen Bahnen des Parasympathikus innerviert. Acetylcholin kontrahiert die glatte Detrusor-Muskulatur über muscarinische Rezeptoren, bei überwiegender Beteiligung des M3-Subtyps. Solifenacin ist ein kompetitiver Inhibitor des Muscarin-Rezeptors vom M3-Subtyp.
• -Klinische Studien
• -Die Therapie mit Solifenacin in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.
• -Es zeigte sich sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo in den primären Endpunkten, insbesondere in der Miktionsfrequenz pro 24 Stunden (p <0,001). Eine Wirksamkeit wurde bereits innerhalb der ersten Woche nach Therapiebeginn beschrieben und blieb innerhalb von 12 Wochen stabil.
• -Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten werden konnte. Es fand sich bei einem Ausgangswert von durchschnittlich 12 Miktionen pro Tag eine Verminderung nach 12 wöchiger Behandlung um 2,3 Miktionen/24 h unter 5 mg Solifenacin, um 2,7 Miktionen/24 h unter 10 mg Solifenacin und unter Placebo von 1,4 Miktionen/24 Stunden.
• -Nach einer Therapiedauer von 12 Wochen waren ca. 50% der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35% der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weniger als 8 Miktionen täglich.
• -Auch in den Sekundärendpunkten (Anzahl an Drangepisoden, Anzahl Inkontinenzepisoden pro 24 Stunden) fand sich eine signifikante Verbesserung.
• -Auch die Untersuchung von Parametern der Lebensqualität (physische und soziale Beeinträchtigung durch die Erkrankung) zeigte eine Verbesserung.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Solifenacinum succinas.
• +Excipients: Cellulosum microcristallinum, Povidonum, Crospovidonum, Lactosum anhydricum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Poly alcohol vinylicus, Titanii dioxidum, Macrogoli, Talcum, Color: E120, Color: E172.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 Lactab de Solifenacin-Mepha 5 mg contient 5 mg de succinate de solifénacine, équivalent à 3,8 mg de solifénacine.
• +1 Lactab de Solifenacin-Mepha 10 mg contient 10 mg de succinate de solifénacine, équivalent à 7,5 mg de solifénacine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Solifenacin-Mepha est indiqué dans le traitement de l'instabilité (hyperactivité) vésicale, avec symptômes de miction impérieuse, de pollakiurie et/ou d'incontinence par impériosité.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Solifenacin-Mepha est administré par voie orale; les Lactab doivent être avalés entiers avec du liquide. Le traitement peut être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• +Adultes, y compris les personnes âgées:
• +La posologie recommandée est de 5 mg une fois par jour. Au besoin, on peut porter la dose à 10 mg une fois par jour.
• +Pédiatrie:
• +À ce jour, ni la sécurité d'emploi, ni l'efficacité de Solifenacin-Mepha n'ont été établies chez l'enfant. Solifenacin-Mepha ne devrait par conséquent pas être utilisé dans ce groupe d'âge.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), le traitement sera administré avec prudence et la dose de 5 mg une fois par jour ne devrait pas être dépassée (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée sur l'emploi de Solifenacin-Mepha chez les patients hémodialysés (voir «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère. En cas d'insuffisance hépatique modérée, utiliser le traitement avec prudence et ne pas dépasser la dose de 5 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4
• +La dose maximale de Solifenacin-Mepha doit être limitée à 5 mg, en cas de traitement concomitant avec du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéase ou de l'itraconazole (voir «Interactions»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Rétention urinaire
• +·Glaucome à angle fermé non traité
• +·Maladies gastro-intestinales graves (par exemple un mégacôlon toxique)
• +·Myasthénie grave
• +·Insuffisance hépatique sévère
• +·Patients sous hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»)
• +·Insuffisance rénale grave ou troubles de la fonction hépatique de gravité moyenne avec un traitement concomitant par un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 (voir «Interactions»), y compris les patients à risque pour ces maladies.
• +Mises en garde et précautions
• +Il est nécessaire d'exclure la présence de causes organiques responsables de l'augmentation de la fréquence de miction, telles qu'insuffisance cardiaque ou affections rénales, avant d'instaurer le traitement.
• +Si une infection du tractus urinaire est présente, une thérapie antibactérienne appropriée devrait être instaurée.
• +Il est conseillé d'utiliser Solifenacin-Mepha avec prudence dans les situations suivantes:
• +·obstruction significative et décompensée de la vessie avec risque de rétention urinaire, p.ex. hyperplasie de la prostate (peakflow <15 ml/min)
• +·maladies obstructives du tractus gastro-intestinal
• +·risque de diminution de la motilité gastro-intestinale
• +·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• +·insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9; voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• +·Neuropathie autonome
• +·Hernie hiatale, reflux gastro-Å“sophagien ou lors de la prise de médicaments (tels que les bisphosphonates) pouvant provoquer ou renforcer une Å“sophagite
• +·Intolérance au galactose: les patients atteints du problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose-galactose, ne devraient pas prendre ce médicament
• +·Un angio-oedème avec obstruction des voies aériennes a été rapporté chez certains patients sous traitement par Solifenacin-Mepha. En cas de survenue d'un angio-oedème, le traitement par Solifenacin-Mepha doit être suspendu et on appliquera les mesures appropriées.
• +Des allongements de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque, par ex. syndrome du QT long préexistant ou hypokaliémie.
• +Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez certains patients traités par succinate de solifénacine. En cas de réaction anaphylactique, le succinate de solifénacine doit être interrompu et on appliquera la thérapie et/ou les mesures appropriés.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été examinées chez des patients atteints de troubles de la miction d'origine neurogène.
• +L'effet thérapeutique maximal de Solifenacin-Mepha est atteint au plus tôt à partir de la 4ème semaine.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'utilisation concomitante d'autres médicaments dotés de propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables.
• +Il faut respecter un intervalle d'environ une semaine après la fin du traitement par Solifenacin-Mepha avant d'entreprendre un autre traitement anticholinergique. L'effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques.
• +La solifénacine peut réduire l'effet des médicaments qui stimulent la motilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Des études menées in vitro montrent qu'aux concentrations thérapeutiques, la solifénacine n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peu probable que la solifénacine modifie la clairance d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP.
• +Kétoconazole et inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4
• +L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg/jour) et de solifénacine a augmenté de 2 fois l'aire sous la courbe de la solifénacine (AUC) alors qu'à la dose de 400 mg de kétoconazole, la surface est triplée. C'est pourquoi la dose maximale de solifénacine doit être réduite à 5 mg lors de l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par ex. ritonavir, nelfinavir, itraconazole).
• +Chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale ou de troubles de moyenne importance de la fonction hépatique, l'administration concomitante de solifénacine avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est contre-indiquée.
• +Les effets d'induction enzymatique sur la pharmacocinétique de la solifénacine et de ses métabolites ainsi que les effets des substrats CYP3A4 à haute affinité sur l'administration de la solifénacine n'ont pas été étudiés.
• +La solifénacine étant métabolisée par le CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques avec des inducteurs de CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine), avec des inhibiteurs de CYP3A4 et avec d'autres substrats du CYP3A4 (vérapamil, diltiazem), sont possibles.
• +Contraceptifs oraux
• +Lors de l'administration de solifénacine, il n'a pas été constaté d'interaction pharmacocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol et lévonorgestrel; tous deux substrats du CYP3A4).
• +Warfarine
• +La prise de solifénacine ne modifie pas le profil pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine et n'influence pas leur activité sur le temps de prothrombine.
• +Des expériences avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone n'ont pas été effectuées. Il est donc recommandé de contrôler plus régulièrement les paramètres de la crase chez les patients sous dérivés de la coumarine au commencement ou à l'arrêt du traitement par solifénacine.
• +Digoxine
• +La prise de solifénacine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la digoxine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du succinate de solifénacine chez les femmes enceintes.
• +L'expérimentation animale n'a pas révélé d'action tératogène.
• +Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. L'administration chez les femmes enceintes impose la prudence.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas d'informations concernant l'excrétion de la solifénacine dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal montrent que la solifénacine est excrétée dans le lait maternel et provoque des retards de croissance chez les nouveau-nés (voir «Données précliniques»). Il faut donc éviter l'usage de Solifenacin-Mepha pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet de la solifénacine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Toutefois, la solifénacine pouvant entraîner des effets secondaires, tels que vision floue, fatigue, somnolence ou vertige, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être réduite.
• +Effets indésirables
• +En raison de l'action pharmacologique de solifénacine, la solifénacine peut provoquer des effets indésirables anticholinergiques dose-dépendants dont le degré de sévérité est généralement léger à modéré.
• +L'effet indésirable le plus fréquemment signalé sous traitement par solifénacine est la sécheresse buccale. Elle a été observée chez 11% des patients traités par 5 mg une fois par jour, 22% des patients traités par 10 mg une fois par jour et 4% des patients recevant un placebo. La sécheresse de la bouche était généralement légère et n'a qu'occasionnellement abouti à l'interruption du traitement.
• +La classification regroupe les effets indésirables selon un système d'organes (système MeDRA) et selon leur fréquence: «très fréquents» ≥1/10, «fréquents» ≥1/100-<1/10, «occasionnels» ≥1/1'000-<1/100, «rares» ≥1/10'000-<1/000, «très rares» <1/10'000 et «cas isolés» (sur la base des données disponibles, la fréquence peut être estimée comme étant inférieure à très rare).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infection urinaire
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: inappétence, hyperkaliémie
• +Affections psychiatriques
• +Très rares: état confusionnel, hallucinations, délire
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: somnolence, dysgueusie
• +Très rares: maux de tête, vertiges
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue
• +Occasionnels: yeux secs
• +Très rares: glaucome
• +Affections cardiaques
• +Très rares: allongement du QT à l'ECG, torsades de pointes, fibrillation auriculaire, palpitations, tachycardie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: sécheresse des muqueuses nasales
• +Très rares: dysphonie
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: sécheresse de la bouche (11% avec 5 mg; 22% avec 10 mg)
• +Fréquents: constipation, nausées, dyspepsie, douleurs abdominales
• +Occasionnels: reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse de la gorge
• +Rares: obstruction du côlon, impaction fécale
• +Très rares: vomissements, iléus
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: anomalies des tests de la fonction hépatique, hépatopathies
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: sécheresse de la peau
• +Très rares: éruption cutanée, prurit, urticaire, érythème multiforme, angio-Å“dème.
• +Cas isolés: dermatite exfoliative
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: faiblesse musculaire
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles mictionnels
• +Rares: rétention urinaire
• +Très rares: insuffisance rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: fatigue, oedèmes périphériques.
• +Surdosage
• +Le surdosage en succinate de solifénacine peut potentiellement résulter en des effets anticholinergiques sévères (p.ex. sécheresse de la bouche, vision floue, vertiges, somnolence). La dose la plus élevée de succinate de solifénacine administrée accidentellement à un seul patient était de 280 mg durant une période de 5 heures et elle a provoqué une modification de l'état mental ne nécessitant cependant pas d'hospitalisation.
• +En cas de surdosage en succinate de solifénacine, il faut traiter le patient par du charbon actif. On peut effectuer un lavage d'estomac dans l'heure qui suit, mais il ne faut pas provoquer de vomissements.
• +Comme dans le cas d'autres anticholinergiques, il convient de traiter les symptômes d'un surdosage de la façon suivante:
• +·Effets anticholinergiques centraux sévères, tels qu'hallucinations ou excitation sévère: physostigmine ou carbachol
• +·Convulsions ou excitation importante: benzodiazépines
• +·Insuffisance respiratoire: ventilation artificielle
• +·Tachycardie: bêtabloquants
• +·Rétention urinaire: sondage
• +·Mydriase: placer le patient dans une pièce sombre et, le cas échéant, traiter par un collyre de pilocarpine.
• +Comme avec d'autres antimuscariniques, en cas de surdosage, une surveillance particulière sera exercée chez les patients avec un risque avéré d'une prolongation de l'intervalle QT (p.ex. hyperkaliémie, bradycardie, lors d'administration concomitante de préparations dont on sait qu'elles conduisent à une prolongation de l'intervalle QT) et de maladies cardiaques sévères existantes (p.ex. ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BD08
• +Mécanisme d'action
• +La solifénacine est un antagoniste compétitif et spécifique des récepteurs cholinergiques.
• +La vessie est innervée par des voies cholinergiques du système nerveux parasympathique. L'acétylcholine contracte la musculature lisse du détrusor par les récepteurs muscariniques, lors de forte participation du sous-type M3. La solifénacine est un inhibiteur compétitif du récepteur muscarinique appartenant au sous-type M3.
• +Efficacité clinique
• +Plusieurs essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo, menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrant d'instabilité vésicale, ont permis d'évaluer les effets d'un traitement par solifénacine aux doses de 5 mg et 10 mg par jour.
• +Les doses de 5 mg et 10 mg de solifénacine ont induit des améliorations statistiquement significatives des principaux critères d'évaluation dont principalement la fréquence des mictions au cours de 24 heures, comparativement au placebo (p<0.001). L'efficacité de la solifénacine s'est établie en l'espace d'une semaine après le début du traitement et s'est maintenue durant les 12 semaines de l'essai.
• +Une étude à long terme en ouvert a démontré que l'efficacité pouvait être maintenue pendant au-moins 12 mois. Après un traitement de 12 semaines et, à l'origine, 12 mictions par 24 heures, on a observé une réduction de 2,3 mictions par 24 heures avec solifénacine 5 mg, de 2,7 mictions par 24 heures avec solifénacine 10 mg alors que la réduction a été de 1,4 mictions par 24 heures avec le placebo.
• +Après un traitement de 12 semaines, environ 50% des patients atteints d'incontinence urinaire au début du traitement furent exempts d'épisodes d'incontinence. De plus, 35% des patients ont présenté une fréquence des mictions journalières réduite à moins de 8 mictions par jour.
• +Une amélioration significative a aussi été constatée dans les paramètres secondaires (nombre d'épisodes de besoins, nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures).
• +L'étude des paramètres de qualité de vie (gêne physique et sociale due à la maladie) a montré une amélioration.
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Solifenacin.
• -Die Cmax von Solifenacin wird 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme der Solifenacin-Filmtabletten erreicht. Dabei ist tmax dosisunabhängig. Cmax und AUC nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu.
• +La biodisponibilité absolue est d'environ 90%. La prise d'aliments n'affecte ni la concentration plasmatique maximale (Cmax) ni l'aire sous la courbe (AUC) de la solifénacine.
• +Après la prise des comprimés filmés de solifénacine, la Cmax est atteinte au bout de 3 à 8 heures. La valeur du tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax et celle de l'AUC augmentent proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 5 à 40 mg.
• -Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Grossteil (zu etwa 98%) an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha1-Glykoprotein.
• -Metabolismus
• -Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, dort in erster Linie vom Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Es können jedoch auch andere Stoffwechselwege an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h. Die Eliminations-Halbwertzeit von Solifenacin beträgt 45–68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R-Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N-Glukoronid, N-Oxid und 4R-Hydroxy-N-Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.
• +Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la solifénacine est d'environ 600 litres. La solifénacine est fortement liée aux protéines plasmatiques (environ 98%), essentiellement à l'α1-glycoprotéine acide.
• +Métabolisme
• +La solifénacine est en grande partie métabolisée dans le foie, essentiellement par l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependant d'autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d'environ 9,5 l/h et la demi-vie d'élimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Après administration orale, un métabolite exerçant un effet pharmacologique (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glucuronide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, en plus de la molécule de solifénacine.
• -Nach der Applikation einer Einzeldosis von 10 mg 14C-Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70% der Radioaktivität im Urin und 23% im Stuhl nachgewiesen. Im Urin liegen ungefähr 11% der Radioaktivität als unveränderter Wirkstoff vor, ca. 18% als N-Oxid, ca. 9% als 4R-Hydroxy-N-Oxid und ca. 8% in Form des aktiven Metaboliten 4R-Hydroxysolifenacin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Lebensalter der Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Lebensalter ist nicht erforderlich. Studien zeigten bei gesunden älteren Probanden (65-80 Jahre) nach Applikation von Solifenacinsuccinat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) eine vergleichbare Bioverfügbarkeit (AUC) wie bei gesunden jüngeren Probanden (<55 Jahre). Die durchschnittliche Absorptionsgeschwindigkeit (gemessen an der tmax) war bei den älteren Probanden leicht verzögert, die Eliminationshalbwertszeit um ca. 20% verlängert. Diese geringen Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant erachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird weder durch das Geschlecht noch durch die ethnische Zugehörigkeit beeinflusst.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Werte für AUC und Cmax von Solifenacin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die Bioverfügbarkeit von Solifenacin signifikant höher als bei der Kontrollgruppe. Die Cmax lag um etwa 30%, die AUC um >100% und die t½ um >60% höher als bei Nierengesunden. Zwischen der Kreatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation.
• -Für Hämodialyse-Patienten wurde das pharmakokinetische Profil nicht bestimmt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax unbeeinflusst, während die AUC um 60% zunahm und sich die Eliminationshalbwertszeit verdoppelte. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Solifenacin nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Beurteilung der Sicherheit, der Toxizität bei Mehrfachdosisapplikation, der Genotoxizität, des kanzerogenen Potenzials sowie der reproduktiven Toxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
• -Das Toxizitätsprofil so wie alle anderen pharmakologischen Effekte für Solifenacin wurden an der Ratte, der Maus und am Hund untersucht, und dabei vor allem supra-pharmakologische Effekte beobachtet.
• -In präklinischen Studien über die Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenizität und Unbedenklichkeit sind neben der pharmakologischen Wirkung der Verbindung keine relevanten Wirkungen beobachtet worden. Beim Hund waren keine signifikanten EKG-Veränderungen (einschl. QT/QTc) festzustellen. In vitro Untersuchungen zeigten eine hERG-Kanalhemmung bei Konzentrationen, die 80-fach über therapeutischen Konzentrationen lagen.
• -Experimentelle Studien an Ratten und Kaninchen weisen auf keine direkte schädliche Wirkung auf die Reproduktionsfunktion, die Fertilität, die embryonale/fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf oder die postnatale Entwicklung hin. Bei der Maus werden Solifenacin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden und verursachen bei neugeborenen Tieren eine dosisabhängige Wachstumsverzögerung. Bei juvenilen Mäusen hatte die Verabreichung ab dem 10. Tag nach Geburt eine höhere Exposition und Toxizität zur Folge als bei erwachsenen Mäusen.
• -Solifenacin hat kein genotoxisches oder karzinogenes Potenzial.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après une administration unique de 10 mg de 14C-solifénacine, on a retrouvé environ 70% de la radioactivité dans les urines et 23% dans les fèces sur une période de 26 jours. Dans les urines, environ 11% de la radioactivité se trouvait sous forme non métabolisée, environ 18% sous forme de métabolite N-oxyde, 9% sous forme de métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8% sous forme de métabolite actif 4R-hydroxy solifénacine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge des patients
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. Des études montrent qu'après l'administration de succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg une fois par jour), la biodisponibilité (AUC) est comparable chez les sujets âgés en bonne santé (entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans). Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d'absorption, exprimée par le tmax, est un peu plus lente et la demi-vie d'élimination est augmentée d'environ 20%. Ces différences, minimes, sont considérées comme cliniquement non significatives.
• +La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez l'enfant ni l'adolescent.
• +Sexe et origines ethniques
• +Le profil pharmacocinétique de la solifénacine n'est influencé ni par le sexe ni par l'origine ethnique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée, l'AUC et la Cmax de la solifénacine ne diffèrent pas significativement de celles observées chez des sujets sains.
• +Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), la biodisponibilité de la solifénacine est significativement plus importante que dans le groupe de contrôle, avec des augmentations de Cmax d'environ 30%, de l'AUC de plus de 100% et de t1/2 de plus de 60% par rapport aux patients sains. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.
• +La pharmacocinétique chez des patients hémodialysés n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique modérée, la valeur de Cmax est inchangée, l'AUC augmente de 60% et le t1/2 est doublé. La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
• +Données précliniques
• +Les études précliniques - études conventionnelles d'innocuité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction – ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Le profil toxicologique ainsi que tout autre effet pharmacologique de la solifénacine a été examiné chez le rat, la souris et le chien, des effets supra-pharmacologiques ayant principalement été observés.
• +Au cours des études précliniques de toxicité, de génotoxicité, de carcinogénicité et d'innocuité, aucun effet pharmacologique significatif en plus de l'effet thérapeutique n'a été observé. Aucune modification cliniquement significative du tracé ECG (y compris QT/QTc) n'a été constatée chez le chien. Des essais in vitro réalisés avec des concentrations 80 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques ont mis en évidence un effet inhibiteur sur le canal hERG.
• +Des études expérimentales sur des rats et des lapins n'ont pas permis de conclure à un effet nocif direct sur la fonction reproductrice, la fertilité, le développement de l'embryon/du fÅ“tus, l'évolution de la naissance ou le développement postnatal. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites, excrétés dans le lait maternel, peuvent causer des retards de croissance dose-dépendants chez les animaux nouveau-nés. L'administration de la substance à partir du 10e jour après la naissance à de jeunes souris a entraîné une exposition et une toxicité plus importantes que chez les souris adultes.
• +La solifénacine n'a pas de potentiel génotoxique ou carcinogénique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune connue.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Solifenacin-Mepha 5 mg: Packungen zu 30 und 90 Lactab (Blister) (B)
• -Solifenacin-Mepha 10 mg: Packungen zu 30 und 90 Lactab (Blister) (B)
• -Solifenacin-Mepha 5 mg: Packungen zu 100 Lactab (HDPE Flasche) (B)
• -Solifenacin-Mepha 10 mg: Packungen zu 100 Lactab (HDPE Flasche) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Solifenacin-Mepha 5 mg: Boîtes de 30 et 90 Lactab (blister) (B)
• +Solifenacin-Mepha 10 mg: Boîtes de 30 et 90 Lactab (blister) (B)
• +Solifenacin-Mepha 5 mg: Boîtes de 100 Lactab (flacons HDPE) (B)
• +Solifenacin-Mepha 10 mg: Boîtes de 100 Lactab (flacons HDPE) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2013.
• -Interne Versionsnummer: 1.2
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2013.
• +Numéro de version interne: 1.2