• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• -Cariprazin (als Cariprazinhydrochlorid)
• -Hilfsstoffe:
• -Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129), Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129), Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (Schellack, Titandioxid (E 171), Propylenglycol, Simeticon).
• -Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF (E 133), Allurarot (E 129), Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:
• -Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln
• -Reagila 1,5 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 1,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Weisses, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 1.5“.
• -Reagila 3 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 3 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Grünes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 3“.
• -Reagila 4,5 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 4,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Grünes, opakes Oberteil und grünes, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 4.5“.
• -Reagila 6 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 6 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Violettes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 6“.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Reagila ist ein atypisches Antipsychotikum, das indiziert ist zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich.
• -Anschliessend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Reagila und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Reagila sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik”).
• -Umstellung von anderen Antipsychotika auf Reagila
• -Bei der Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Reagila ist eine sukzessive Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die Behandlung mit Reagila eingeleitet wird.
• -Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum
• -Bei der Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert, während Reagila gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die verfügbaren Daten zu älteren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die mit Cariprazin behandelt wurden, reichen nicht aus, um bestimmen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten oder nicht. Bei der Wahl der Dosis für ältere Patienten ist erhöhte Vorsicht geboten.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 bis 15) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Reagila ist zum Einnehmen bestimmt und wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss „Zusammensetzung“.
• -Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Suizidalität
• -Die Möglichkeit von Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuch, vollendeter Suizid) gehört zu psychotischen Erkrankungen. Sie wird im Allgemeinen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.
• -Akathisie, Unruhe
• -Eine häufig auftretende Nebenwirkung von Antipsychotika ist Akathisie und Unruhe. Bei Akathisie handelt es sich um eine Bewegungsstörung, die charakterisiert ist durch ein Gefühl innerer Unruhe und ein zwingendes Bedürfnis, ständig in Bewegung zu bleiben, sowie durch Handlungen wie Wippen im Stand oder im Sitzen, Heben der Füsse wie beim Gehen auf der Stelle und das Übereinanderschlagen und wieder Nebeneinanderstellen der Beine im Sitzen. Da Cariprazin Akathisie und Unruhe hervorruft, sollte es bei Patienten, die anfällig für eine Akathisie sind oder bereits Symptome einer Akathisie zeigen, mit Vorsicht angewendet werden. Akathisie tritt frühzeitig während der Behandlung auf. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Überwachung während der ersten Behandlungsphase wichtig. Zu den Präventivmassnahmen gehört eine langsame Auftitrierung; zu den Behandlungsmassnahmen gehört eine langsame Herabtitrierung von Reagila oder Anti-EPS-Arzneimitteln. Die Dosis kann auf der Grundlage des individuellen Ansprechens und der Verträglichkeit verändert werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Tardive Dyskinesie
• -Bei der tardiven Dyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das bei Patienten unter antipsychotischer Behandlung auftreten kann, bei dem es zu potenziell irreversiblen, rhythmischen, unwillkürlichen Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts kommt. Sollten Zeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie bei einem mit Reagila behandelten Patienten auftreten, sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden.
• -Parkinson-Krankheit
• -Bei der Verordnung für Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die zugrundeliegende Erkrankung und die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlechtern. Bei der Verordnung von Reagila für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.
• -Augensymptome/Katarakt
• -In den pr��klinischen Studien zu Cariprazin wurden bei Hunden Linsentrübungen/Katarakte festgestellt. In klinischen Studien mit Cariprazin wurden auch beim Menschen Linsenveränderungen und mehrere Fälle von Katarakt festgestellt (siehe Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinische Daten“). Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Cariprazin und diesen Fällen konnte nicht hergestellt werden. Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, sollten eine ophthalmologische Untersuchung erhalten und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.
• -Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• -Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidit��t, erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel im Serum, Bewusstseinsveränderungen und Anzeichen autonomer Instabilit��t (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Zeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss Cariprazin sofort abgesetzt werden.
• -Krampfanfälle und Konvulsionen
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen, sollte Reagila mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten mit Demenz
• -Reagila wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalit��tsrisikos nicht empfohlen.
• -Schlaganfallrisiko
• -In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Prüfungen zu atypischen Antipsychotika wurde bei der Demenz-Population ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Reagila sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Veränderungen des Blutdrucks
• -Reagila kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Reagila sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.
• -Veränderungen im EKG
• -Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommen.
• -In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sollte Reagila bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Reagila identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.
• -Hyperglykämie und Diabetes mellitus
• -Bei Patienten mit der gesicherten Diagnose Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.B. Adipositas, Diabetes mellitus in der Familienanamnese), bei denen die Behandlung mit atypischen Antipsychotika begonnen wird, sollte der Serumglukosespiegel überwacht werden. In klinischen Prüfungen wurden unter Reagila glukosebezogene unerwünschte Wirkungen beschrieben (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Reagila sowie mindestens 10 Wochen nach dem Behandlungsende äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte „Interaktionen“ und „Schwangerschaft/Stillzeit“). Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -Gewichtszunahme
• -Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika einschliesslich Reagila wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmässig das Gewicht überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Azofarbstoff in Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln
• -Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129). Bei Patienten mit ��berempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln mit Vorsicht angewendet werden.
• -Interaktionen
• -Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Reagila
• -Der Metabolismus von Reagila (Cariprazin) und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Masse durch CYP2D6 vermittelt statt.
• -Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.
• -Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).
• -CYP2D6-Inhibitoren
• -CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur eine geringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.
• -Möglicher Einfluss von Reagila (Cariprazin) auf andere Arzneimittel
• -In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der Enzyme CYP1A2 und CYP2B6 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Eine Induktion von CYP3A4 durch Cariprazin kann hingegen nicht ausgeschlossen werden.
• -In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-Inhibitor ist.
• -P-Glykoprotein(Pgp)-Substrate
• -Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Derzeit ist nicht bekannt, ob Reagila die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• -Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Cariprazin die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• -Die Anwendung von Reagila während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Kontrazeptiva anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen Eliminierung der aktiven Anteile sollte nach dem Absetzen der Cariprazinbehandlung mindestens 10 Wochen lang eine Kontrazeption erfolgen.
• -Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschliesslich Reagila) exponiert waren, besteht das Risiko für unerwünschte Wirkungen, u. a. extrapyramidale Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Diese Komplikationen waren unterschiedlichen Schweregrads. Während die Symptome in manchen Fällen selbstlimitierend waren, mussten die Neugeborenen in anderen Fällen intensivmedizinisch behandelt werden und für längere Zeit stationär bleiben. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Reagila (Cariprazin) oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Reagila unterbrochen werden.
• -Fertilit��t
• -Die Wirkung von Reagila auf die Fertilit��t beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an Ratten wurde die Fertilit��t bei männlichen Ratten nicht beeinflusst, jedoch in weiblichen Ratten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Reagila hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf sie keinen negativen Einfluss hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Reagila im Dosisbereich (1,5–6 mg) waren Akathisie (19 %) und Parkinsonismus (17,5 %). Die meisten Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrads.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) dargestellt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigste unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Die Häufigkeit ist wie folgt anzugeben: „Sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (< 1/10, ≥ 1/100), „gelegentlich“ (< 1/100, ≥ 1/1‘000), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10‘000), „sehr selten“ (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie, Eosinophilie
• -Selten: Neutropenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Überempfindlichkeit
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Thyreotropin im Blut erniedrigt
• -Selten: Hypothyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, Dyslipid��mie
• -Gelegentlich: Anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut, Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlafstörungen1, Angst
• -Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Delirium, Depression, verminderte Libido, gesteigerte Libido, erektile Dysfunktion
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Akathisie2, Parkinsonismus3
• -Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Dystonie4, sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen5
• -Gelegentlich: Lethargie, Dysästhesie, Dyskinesie6, tardive Dyskinesie
• -Selten: Krampfanfälle/Konvulsion, Amnesie, Aphasie
• -Häufigkeit nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich: Augenreizung, erhöhter intraokulärer Druck, Akkommodationsfehler, verminderte Sehschärfe
• -Selten: Photophobie, Katarakt
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachyarrhythmie
• -Gelegentlich: Erkrankungen des Reizleitungssystems, Bradyarrhythmie, QT-Verlängerung im EKG, anomale T-Welle im EKG
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie
• -Gelegentlich: Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Schluckauf
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit, Obstipation, Erbrechen
• -Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxerkrankung
• -Selten: Dysphagie
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Leberenzyme erhöht
• -Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• -Selten: Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Dysurie, Pollakisurie
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft/Stillzeit”)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ermüdung
• -Gelegentlich: Durst
• -1Schlafstörungen: Schlaflosigkeit, abnorme Träume/Alptraum, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Dyssomnie, Hypersomnie, Einschlafstörung, Durchschlafstörung, Alptraum, Schlafstörungen, Schlafwandeln, vorzeitiges Erwachen
• -2Akathisie: Akathisie, psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe,
• -3Parkinsonismus: Akinesie, Bradykinesie, Bradyphrenie, Negro-Zeichen, extrapyramidale Erkrankung, Gangstörung, Hypokinesie, Gelenksteife, Tremor, Maskengesicht, Muskelrigidit��t, muskuloskelettale Steifigkeit, Nackenrigidit��t, Parkinsonismus
• -4Dystonie: Blepharospasmus, Dystonie, Muskelspannung, oro-mandibuläre Dystonie, Torticollis, Trismus
• -5Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, anomaler Glabellareflex, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine (Rest-less-legs-Syndrom), Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit
• -6Dyskinesie: Choreoathetose, Dyskinesie, Grimassieren, Blickkrampf, Hervorstehen der Zunge
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Linsentrübung/Katarakt
• -In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Reagila beobachtet (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Reagila wurden 16/6850 Kataraktfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,2 % über einen Zeitraum von bis zu 23 Monaten entspricht. Diese Katarakt-Fälle waren durch geringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen weitere beeinflussende Faktoren vor.
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -In gepoolten Studien zu Schizophrenie im therapeutischen Dosisbereich lag die Inzidenz EPS-bedingter Ereignisse bei 30,5 %. Der Anteil an Akathisie betrug 44,4 % aller EPS. Die meisten EPS-Fälle waren leichten bis mittleren Schweregrads und konnten mit den gängigen Anti-EPS-Arzneimitteln bewältigt werden. Die Rate an Abbrüchen aufgrund von EPS-bedingten UAW war gering.
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -Unter der Anwendung von Antipsychotika wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fällen von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, berichtet – Häufigkeit nicht bekannt.
• -Erhöhte Leber-Transaminasen
• -Bei der Behandlung mit Antipsychotika werden häufig erhöhte Leber-Transaminasen (ALT, AST) beobachtet. In den klinischen Studien zu Cariprazin betrug die Inzidenz an unerwünschten Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der ALT- und AST-Werte bei den Patienten unter Cariprazin 2,2 %, unter Risperidon 1,6 % und unter Placebo 0,4 %. Bei keinem der mit Cariprazin behandelten Patienten kam es zu einer Schädigung der Leber.
• -QT-Verlängerung
• -In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/ Wirkungen“). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende Fälle von QT-Verlängerung unter Reagila beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF-Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Reagila und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.
• -Stoffwechselanomalien
• -Serumglukosespiegel
• -In den Placebo kontrollierten Kurz- und Langzeitstudien zu Schizophrenie wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der Nüchternserumglukose zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt (change from baseline to endpoint — CfBE) zwischen mit Cariprazin und Placebo behandelten Patienten festgestellt. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung des Effekts hatten 4,3 % der Placebo-Gruppe und 8,6 % der Cariprazin-Gruppe potenziell klinisch relevante Nüchternglukose-Werte (PCS; definiert als das 1,2-fache der Obergrenze des Normalbereichs).
• -In der Studie zur Negativsymptomatik war der CFBE-Wert in der Cariprazin- und Risperidon-Behandlungsgruppe vergleichbar: Die potenziell klinisch relevanten Werte für Risperidon und Cariprazin im Hinblick auf Nüchternglukose waren 9,6 % bzw. 4,5 %.
• -Serumlipidspiegel
• -In den Placebo kontrollierten, 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie waren die mittlere Veränderung und die eindeutigen Verschiebungen zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt in Hinblick auf Cholesterin und Triglyzeride bei mit Cariprazin behandelten Patienten mit denen der mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung des Effekts wurde in Hinblick auf die Lipidparameter kein klinisch relevanter Unterschied der mittleren Veränderung zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt zwischen Cariprazin und Placebo gemessen.
• -Körpergewicht
• -In den Kurzzeitstudien kam es in der Cariprazin-Gruppe zu einer etwas stärkeren mittleren Zunahme des Körpergewichts (1 kg) als in der Placebo-Gruppe (0,3 kg).
• -In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf die Veränderung des Körpergewichts zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Behandlungsende (0,9 kg unter Placebo und 1,1 kg unter Cariprazin). Insgesamt betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangszeitpunkt bis zum Ende in Hinblick auf das Körpergewicht in der gepoolten Langzeitstudie 1,7 kg nach 26 Wochen und 1 kg nach 54 Wochen.
• -Überdosierung
• -Eine versehentliche akute Überdosierung (48 mg/Tag) wurde bei einem einzigen Patienten berichtet. Bei diesem Patienten kam es zu einem Orthostase-Syndrom und zu Sedierung. Der Patient erholte sich noch am selben Tag vollständig.
• -Behandlung einer Überdosierung
• -Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Massnahmen konzentrieren, einschliesslich Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Behandlung. Es sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen inklusive einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien eingeleitet werden. Beim Vorliegen schwerer extrapyramidaler Symptome sollten anticholinerge Arzneimittel verabreicht werden. Da Cariprazin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist. Die engmaschige ärztliche Überwachung und das Monitoring sollten so lange fortgeführt werden, bis der Patient sich erholt hat.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot zu Cariprazin.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX15
• -Wirkmechanismus
• -Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- (Ki-Werte von 0,085–0,3 nM bzw. 0,49–0,71 nM) und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4–2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58–1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinit��t zu den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinit��t zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC50 > 1.000 nM). Die beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen D3-Rezeptoren in ähnlichem Masse wie D2-Rezeptoren besetzt.
• -Bei Patienten mit Schizophrenie, die Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer dosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in Regionen mit höherer D3-Expression).
• -Die Wirkungen von Cariprazin in Hinblick auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenie oder mit einer schizoaffektiven Störung untersucht. Es wurden Beurteilungen von zwölfstündigen Holter-EKGs bei 129 Patienten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) und im Fliessgleichgewicht (Steady State) durchgeführt. Nach der Anwendung supratherapeutischer Dosen (9 mg/Tag und 18 mg/Tag) wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Bei keinem Patienten kam es unter Anwendung von Cariprazin gegenüber dem Ausgangswert zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 60 ms und bei keinem Patienten der Studie kam es zu einem QTc-Intervall > 500 ms.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Cariprazin wurde im Dosen von 1,5 bis 9 mg/Tag nachgewiesen, wobei höhere Dosen im Vergleich zu niedrigeren Dosisgruppen eine grössere Wirksamkeit zeigten. Eine dosisabhängige Zunahme gewisser unerwünschter Wirkungen, insbesondere oberhalb von 6 mg, war zu beobachten. Daher beträgt die maximale empfohlene Dosis 6 mg/Tag.
• -Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von akuter Schizophrenie wurde in drei multizentrischen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei 711, 604 bzw. 439 Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren nachgewiesen. In zwei Studien wurde ein aktiver Kontrollarm einbezogen (4 mg Risperidon oder 10 mg Aripiprazol), um die Assay-Sensitivität zu untersuchen. In allen drei Studien war Cariprazin dem Placebo hinsichtlich des PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale) (Tabelle 1) und des Scores auf der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity), die als primäre und sekundäre Wirksamkeitsparameter verwendet wurden, überlegen.
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt (CGI) und weitere Endpunkte (einschliesslich der Reduktion des PANSS-Gesamt-Scores um 30 % - Studie 1: PL18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR 3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; Studie 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %; Studie 3: PL 24,8 %) sind im Einklang mit den Ergebnissen des primären Endpunktes.
• -Tabelle 1. Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores vom Ausgangswert bis Woche 6 in Studien zu akuten Exazerbationen der Schizophrenie – ITT-Population
• - Ausgangswert Mittelwert ± SD Veränderung Methode der kleinsten Quadrate (SE) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95%-KI) p-Wert
• -PANSS gesamt (MMRM)
• -RGH-MD-16 (n=711)
• +Composition
• +Principe actif:
• +Cariprazine (chlorhydrate de cariprazine)
• +Excipients:
• +Reagila 1,5 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
• +Reagila 3 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, rouge allura (E 129), bleu brillant FCF (E 133), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer (E 172), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
• +Reagila 4,5 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, rouge allura (E 129), bleu brillant FCF (E 133), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), gélatine, encre blanche (gomme-laque, dioxyde de titane [E 171], propylène-glycol, siméticone).
• +Reagila 6 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, bleu brillant FCF (E 133), rouge allura (E 129), dioxyde de titane (E 171), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
• +Excipient à effet notoire:
• +Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules contient du colorant azoïque rouge allura (E 129).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules
• +Reagila 1,5 mg gélules:
• +Chaque gélule contient 1,5 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
• +Coiffe de couleur blanc opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 1.5».
• +Reagila 3 mg gélules:
• +Chaque gélule contient 3 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
• +Coiffe de couleur vert opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 3».
• +Reagila 4,5 mg gélules:
• +Chaque gélule contient 4,5 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
• +Coiffe de couleur vert opaque et corps de couleur vert opaque portant la mention «GR 4.5».
• +Reagila 6 mg gélules:
• +Chaque gélule contient 6 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
• +Coiffe de couleur violet opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 6».
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Reagila est un antipsychotique atypique indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée de cariprazine est de 1,5 mg une fois par jour.
• +Par la suite, la dose peut être augmentée progressivement si besoin, par paliers de 1,5 mg jusqu’à une dose maximale de 6 mg/jour. La dose efficace la plus basse doit être maintenue, selon l’avis clinique du médecin traitant. En raison de la longue demi-vie de Reagila et de ses métabolites actifs, les modifications posologiques ne seront pas clairement visibles dans les dosages plasmatiques pendant plusieurs semaines. Il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables chez le patient, ainsi que la réponse au traitement, pendant plusieurs semaines après le début du traitement par Reagila et après toute modification de la posologie (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Relais d’un autre antipsychotique par Reagila
• +Lors du relais d’un autre antipsychotique par Reagila, un ajustement croisé progressif de la posologie doit être envisagé, avec un arrêt progressif du traitement antérieur pendant l’instauration du traitement par Reagila.
• +Relais de Reagila par un autre antipsychotique
• +Lors du relais de Reagila par un autre antipsychotique, aucun ajustement croisé progressif de la posologie n’est nécessaire, le nouvel antipsychotique devant être instauré à sa dose la plus faible tandis que le traitement par Reagila est arrêté. Il convient de tenir compte du fait que la concentration plasmatique de la cariprazine et de ses métabolites actifs diminuera de 50 % en une semaine environ (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Populations spéciales
• +Patients âgés
• +Les données disponibles chez les personnes âgées de ≥ 65 ans traitées par cariprazine ne sont pas suffisantes pour déterminer si celles-ci répondent différemment des patients plus jeunes. Le choix de la dose pour un patient âgé doit se faire avec prudence.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Clcr] ≥ 30 ml/min et < 89 ml/min). La sécurité et l’efficacité de Reagila n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). L’utilisation de Reagila n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh compris entre 5 et 9). La sécurité et l’efficacité de Reagila n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh compris entre 10 et 15). L’utilisation de Reagila n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Reagila chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Reagila est à prendre par voie orale, une fois par jour, à la même heure de la journée, avec ou sans nourriture.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +Administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»).
• +Administration concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Idées et comportements suicidaires
• +La survenue d’un comportement suicidaire (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) est inhérente aux psychoses et, en règle générale, a été rapportée rapidement après l’instauration ou le changement d’un traitement antipsychotique. Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.
• +Akathisie, impatiences
• +L’akathisie et les impatiences sont une réaction indésirable fréquente aux antipsychotiques. L’akathisie est un trouble du mouvement caractérisé par une sensation intérieure d’impatience et un besoin impérieux d’être constamment en mouvement, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement et des actions comme se balancer, soulever le pied comme pour faire du surplace et croiser et décroiser les jambes en position assise. Dans la mesure où la cariprazine provoque une akathisie et des impatiences, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients qui y sont sujets ou présentant déjà des symptômes d’akathisie. L’akathisie apparaît rapidement au cours du traitement. Par conséquent, il est important de prendre des mesures pour surveiller le patient au cours de la première phase du traitement. Les mesures de prévention incluent l’augmentation progressive de la posologie et les mesures de traitement sont la baisse progressive de la posologie de Reagila ou des médicaments contre les symptômes extrapyramidaux. La dose pourra être modifiée en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque individu (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dyskinésie tardive
• +La dyskinésie tardive est un syndrome caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires, potentiellement irréversibles, surtout au niveau de la langue et/ou du visage, pouvant survenir chez les patients traités par antipsychotiques. En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par Reagila, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Maladie de Parkinson
• +Prescrits à des patients atteints de la maladie de Parkinson, les antipsychotiques peuvent exacerber la pathologie sous-jacente et aggraver les symptômes de la maladie de Parkinson. Les médecins doivent donc évaluer le rapport bénéfice/risque lors de la prescription de Reagila à des patients atteints de la maladie de Parkinson.
• +Symptômes oculaires/cataracte
• +Dans les études pr��cliniques de la cariprazine, une opacité du cristallin/de la cataracte a été détectée chez des chiens. Dans les études cliniques de la cariprazine, des changements du cristallin et plusieurs cas de cataracte ont également été détectés chez l’homme (voir rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»). Toutefois, aucune relation de cause à effet n’a été établie ente ces changements observés dans les études sur l’homme et l’utilisation de la cariprazine. Néanmoins, les patients qui développeraient des symptômes potentiellement liés à la cataracte doivent passer un examen ophtalmologique, et leur état doit être réévalué pour savoir s’ils peuvent continuer le traitement.
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été décrit, en association aux traitements antipsychotiques. Les signes cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidit�� musculaire, une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, l’altération des facultés mentales et des signes d’instabilit�� neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes cliniques de SMN, la cariprazine doit être arrêtée immédiatement.
• +Crises d’épilepsie et convulsions
• +Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises d’épilepsie ou d’autres situations cliniques susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène.
• +Patients âgés atteints de démence
• +Reagila n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence, et il n’est pas recommandé de traiter les patients âgés atteints de démence en raison du risque accru de mortalit�� globale.
• +Risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC)
• +Une augmentation d’un facteur trois environ du risque d’AVC a été observée dans des essais cliniques randomisés, contrôlés contre placebo, réalisés avec certains antipsychotiques atypiques chez les patients atteints de démence. Le mécanisme d’une telle augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue avec d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.
• +Effets cardiovasculaires
• +Variations de la pression artérielle
• +Reagila peut provoquer une hypotension orthostatique ainsi qu’une hypertension (voir rubrique «Effets indésirables»). Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue prédisposant aux variations de la pression artérielle. La pression artérielle doit être surveillée.
• +Modifications de l’électrocardiogramme (ECG)
• +Un allongement de l’intervalle QT peut se produire chez les patients traités par des antipsychotiques.
• +Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé avec Reagila comparé au placebo lors d’une étude clinique conçue pour évaluer l’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»). Dans les essais cliniques, seuls quelques allongements non graves de l’intervalle QT ont été signalés avec la cariprazine (voir rubrique «Effets indésirables»). Par conséquent, Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ou en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»).
• +Thrombo-embolie veineuse (TEV)
• +Des cas de thrombo-embolie veineuse ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Reagila et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.
• +Hyperglycémie et diabète
• +La glycémie doit être surveillée chez les patients commençant un traitement par des antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic établi de diabète ou des facteurs de risque de diabète (par ex. obésité, antécédents familiaux de diabète). Lors des études cliniques, des effets indésirables associés au glucose ont été rapportés avec Reagila (voir rubrique «Propriétés / Effets»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant leur traitement par Reagila et pendant au moins 10 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse / Allaitement»). Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière comme mesure additionnelle de contraception.
• +Prise de poids
• +Une prise de poids a été observée avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, y compris avec Reagila. Le poids des patients doit être surveillé régulièrement (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés / Effets»).
• +Colorant azoïque dans Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules
• +Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules contient du colorant azoïque rouge allura (E 129). Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules doit ��tre utilisé avec prudence chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines.
• +Interactions
• +Influence d’autres médicaments sur Reagila
• +Le métabolisme de Reagila (cariprazine) et de ses principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), est médié principalement par le CYP3A4, avec une contribution minime du CYP2D6.
• +La cariprazine et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1 et OATP1B3) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Ceci suggère qu’une interaction entre la cariprazine et les inhibiteurs de la P-gp, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 et de la BCRP est peu probable.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a multiplié par deux l’exposition plasmatique à la cariprazine totale (somme de la cariprazine et de ses métabolites actifs) lors d’une administration concomitante à court terme (4 jours), qu’il s’agisse des fractions non liées seulement ou non liées + liées.
• +En raison de la demi-vie longue des fractions actives de la cariprazine, on peut s’attendre à une augmentation additionnelle de l’exposition plasmatique à la cariprazine totale lors d’une administration concomitante d’une durée plus longue. Par conséquent, l’administration concomitante de cariprazine et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. bocéprévir, clarithromycine, cobicistat, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, diltiazem, érythromycine, fluconazole, vérapamil) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L’administration concomitante de cariprazine et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une diminution significative de l’exposition à la cariprazine totale. Par conséquent, l’administration concomitante de cariprazine et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum), bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs du CYP2D6
• +La voie du CYP2D6 joue un rôle mineur dans le métabolisme de la cariprazine; la voie métabolique principale passe par le CYP3A4. Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2D6 aient un effet clinique pertinent sur le métabolisme de la cariprazine.
• +Effet de Reagila (cariprazine) sur d’autres médicaments
• +La cariprazine et ses principaux métabolites actifs n’ont pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2 et CYP2B6 et n’ont pas eu d’effet inhibiteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro. Par contre, il n’est pas exclu que la cariprazine ait un effet inducteur sur l’enzyme CYP3A4.
• +La cariprazine et ses principaux métabolites actifs n’ont pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, la protéine BCRP, le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et les transporteurs d’anions organiques 1 et 3 (OAT1 et OAT3) in vitro. DCAR et DDCAR n’ont pas eu d’effet inhibiteur sur le transporteur P-gp, bien que la cariprazine soit un inhibiteur de la P-gp, dans l’intestin.
• +Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
• +La cariprazine est un inhibiteur de la P-gp in vitro à sa concentration intestinale maximale théorique. Les conséquences cliniques de cet effet ne sont pas entièrement élucidées. Cependant, l’utilisation de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite, tels que le dabigatran et la digoxine, pourrait nécessiter une surveillance supplémentaire et un ajustement de la posologie.
• +Contraceptifs hormonaux
• +À l’heure actuelle, il n’y a pas de données sur une éventuelle diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques avec Reagila. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent employer en plus une méthode contraceptive dite de barrière.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Étant donné que la cariprazine agit principalement sur le système nerveux central, Reagila doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec d’autres médicaments d’action centrale ou avec de l’alcool.
• +Grossesse / Allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant leur traitement par Reagila. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la dernière dose de Reagila. À ce jour, on ignore si la cariprazine peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière (voir rubrique «Interactions»).
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la cariprazine chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Reagila n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 10 semaines après l’arrêt du traitement par cariprazine, en raison de l’élimination lente des fractions actives.
• +Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris Reagila) pendant le troisième trimestre de grossesse sont exposés à un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage dont l’intensité et la durée après l’accouchement sont variables. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. Ces complications variaient en intensité. Alors que dans certains cas les symptômes étaient spontanément résolutifs, dans d’autres cas, les nouveau-nés ont nécessité des soins intensifs et une hospitalisation prolongée. Les nouveau-nés doivent donc être surveillés attentivement.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si Reagila (cariprazine) ou ses principaux métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Chez la rate, la cariprazine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel lors de la lactation (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Reagila.
• +Fertilit��
• +L’effet de Reagila sur la fertilit�� humaine n’a pas été évalué. Dans les études réalisées chez le rat, la cariprazine n’avait pas d’influence sur la fertilit�� chez les mâles; cependant, des indices plus faibles de fertilité et de conception ont été observés chez les femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Reagila a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être mis en garde quant à l’utilisation de machines dangereuses, y compris la conduite de véhicules à moteur, et ce, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement par Reagila n’altère pas leurs capacités.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Reagila dans la fourchette de doses (1,5 à 6 mg) étaient une akathisie (19%) et un syndrome parkinsonien (17,5%). La plupart des événements étaient d’intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables sont issus de données regroupées provenant d’études portant sur la cariprazine dans le cadre de la schizophrénie et sont présentés par classe de systèmes d’organes et par terme préférentiel (Preferred Term).
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. La fréquence doit être indiquée comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1 000), rares (< 1/1 000, ≥ 1/10 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: anémie, éosinophilie
• +Rares: neutropénie
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: hypersensibilité
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: baisse de la TSH (thyréostimuline) sanguine
• +Rares: hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids, perte d’appétit, augmentation de l’appétit, dyslipid��mie
• +Occasionnels: natrémie anormale, élévation de la glycémie, diabète
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: troubles du sommeil1, anxiété
• +Occasionnels: comportement suicidaire, délire, dépression, baisse de la libido, augmentation de la libido, dysfonction érectile
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: akathisie2, parkinsonisme3
• +Fréquents: sédation, sensation vertigineuse, dystonie4, autres syndromes extrapyramidaux et mouvements anormaux5
• +Occasionnels: léthargie, dysesthésie, dyskinésie6, dyskinésie tardive
• +Rares: crises d’épilepsie, convulsions, amnésie, aphasie
• +Fréquence indéterminée: syndrome malin des neuroleptiques
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision trouble
• +Occasionnels: irritation oculaire, élévation de la pression intraoculaire, troubles de l’accommodation, baisse de l’acuité visuelle
• +Rares: photophobie, cataracte
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertige
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachyarythmie
• +Occasionnels: troubles de la conduction cardiaque, bradyarythmie, intervalle QT prolongé à l’ECG, onde T anormale à l’ECG
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension
• +Occasionnels: hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: hoquet
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, constipation, vomissements
• +Occasionnels: reflux gastro-œsophagien
• +Rares: dysphagie
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des enzymes hépatiques
• +Occasionnels: élévation de la bilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: prurit, rash
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase
• +Rares: rhabdomyolyse
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: dysurie, pollakiurie
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né (voir rubrique «Grossesse / Allaitement»)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: fatigue
• +Occasionnels: soif
• +1Troubles du sommeil: insomnie, rêves anormaux/cauchemars, troubles du rythme circadien veille/sommeil, dyssomnie, hypersomnie, insomnie d’endormissement, insomnie de milieu de nuit, cauchemars, trouble du sommeil, somnambulisme, insomnie du petit matin
• +2Akathisie: akathisie, hyperactivité psychomotrice, impatiences
• +3Parkinsonisme: akinésie, bradykinésie, bradyphrénie, phénomène de la roue dentée, trouble extrapyramidal, troubles de la marche, hypokinésie, raideur articulaire, tremblement, faciès figé, rigidit�� musculaire, raideur musculo-squelettique, rigidit�� de la nuque, parkinsonisme
• +4Dystonie: blépharospasme, dystonie, tension musculaire, dystonie oromandibulaire, torticolis, trismus
• +5Autres syndromes extrapyramidaux et mouvements anormaux: trouble de l’équilibre, bruxisme, bave, dysarthrie, déviation de la marche, réflexe de la glabelle anormal, hyporéflexie, trouble des mouvements, syndrome des jambes sans repos, hypersalivation, troubles des mouvements de la langue
• +6Dyskinésie: choréoathétose, dyskinésie, faciès grimaçant, crise oculogyre, protrusion de la langue
• +Description de certains effets indésirables
• +Opacité du cristallin/Cataracte
• +Le développement d’une cataracte a été observé lors d’études non cliniques portant sur Reagila (voir rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, la formation d’une cataracte a été étroitement surveillée par des examens à la lampe à fente lors des études cliniques, et les patients présentant des cataractes ont été exclus. Pendant le programme de développement clinique de Reagila, 16/6 850 cas de cataracte ont été rapportés, ce qui correspond à une incidence de 0,2 % pendant une période de 23 mois. Ces cas de cataracte étaient caractérisés par des opacités du cristallin mineures sans altération de la vision. Certains de ces patients avaient des facteurs de confusion.
• +Symptômes extrapyramidaux
• +Dans des études sur la schizophrénie dans la fourchette de doses, les données regroupées ont montré que l’incidence des effets indésirables associés à des symptômes pyramidaux était de 30,5 %. Les cas d’akathisie correspondaient à 44,4 % de tous les symptômes extrapyramidaux. La plupart des cas de symptômes extrapyramidaux étaient d’intensité légère à modérée et ont pu être traités par les médicaments habituels pour les symptômes extrapyramidaux. Le taux d’arrêt du traitement dû aux effets indésirables associés aux symptômes extrapyramidaux était faible.
• +Thrombo-embolie veineuse (TEV)
• +Des cas de thrombo-embolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec les antipsychotiques; leur fréquence est indéterminée.
• +Élévation des transaminases hépatiques
• +L’élévation des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est fréquemment observée avec les traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques sur la cariprazine, l’incidence des élévations de l’ALAT ou de l’ASAT était de 2,2 % avec la cariprazine, 1,6 % avec la rispéridone et 0,4 % avec le placebo. Aucun patient traité par cariprazine ne présentait de lésion hépatique.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé avec Reagila comparé au placebo lors d’une étude clinique conçue pour évaluer l’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»). Dans d’autres essais cliniques, seuls quelques allongements de l’intervalle QT non graves ont été rapportés avec Reagila. Pendant la période de traitement en ouvert à long terme, 3 patients (0,4 %) présentaient une valeur QTcB > 500 ms, dont un présentait également une valeur QTcF > 500 ms. Une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion a été observée chez 7 patients (1 %) pour QTcB et chez 2 patients (0,3 %) pour QTcF. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, pendant la phase en ouvert, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion a été observée chez 12 patients (1,6 %) pour QTcB et chez 4 patients (0,5 %) pour QTcF. Pendant la période de traitement en double aveugle, des augmentations de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion pour QTcB ont été observées chez 3 patients sous Reagila (3,1 %) et chez 2 patients sous placebo (2 %).
• +Anomalies du métabolisme
• +Glycémie
• +Dans les études à court et à long terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie, aucune différence clinique significative n’a été observée entre l’inclusion et la fin du traitement en ce qui concerne la variation moyenne de la glycémie à jeun (change from baseline to endpoint — CfBE) entre les patients traités par cariprazine et ceux ayant reçu un placebo. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, 4,3 % des patients du groupe placebo et 8,6 % des patients du groupe cariprazine présentaient des valeurs de glycémie à jeun potentiellement cliniquement significatives (PCS, défini comme 1,2 fois supérieures à la limite supérieure de la normale).
• +Dans l’étude sur les symptômes négatifs, la valeur CFBE était comparable dans les groupes traités par cariprazine et rispéridone: les valeurs de glycémie à jeun potentiellement cliniquement significatives pour la rispéridone et la cariprazine étaient respectivement de 9,6 % et 4,5 %.
• +Lipides plasmatiques
• +Dans les études de 6 semaines contrôlées contre placebo sur la schizophrénie, la variation moyenne et les décalages marqués entre l’inclusion et la fin du traitement en ce qui concerne le cholestérol et les triglycérides étaient comparables chez les patients traités par cariprazine et chez ceux ayant reçu un placebo. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, en ce qui concerne les paramètres lipidiques, aucune différence cliniquement significative de la variation moyenne entre l’inclusion et la fin du traitement n’a été mesurée entre la cariprazine et le placebo.
• +Prise de poids
• +Dans les études à court terme, des prises de poids moyennes légèrement supérieures ont été observées dans le groupe cariprazine par rapport au groupe placebo, de 1 kg et de 0,3 kg, respectivement.
• +Dans l’étude sur le maintien de l’effet à long terme, il n’y a pas eu de différence cliniquement significative de la variation du poids entre l’inclusion et la fin du traitement (1,1 kg pour la cariprazine et 0,9 kg pour le placebo). Globalement, dans cette étude à long terme, les données regroupées ont montré que la variation moyenne de poids entre l’inclusion et la fin du traitement était de 1,7 kg après 26 semaines et de 1 kg après 54 semaines.
• +Surdosage
• +Un cas de surdosage aigu accidentel (48 mg/jour) a été rapporté chez un seul patient. Ce patient a présenté une hypotension orthostatique et une sédation. Le patient s’est entièrement rétabli le jour même.
• +Prise en charge du surdosage
• +La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, incluant le maintien de la fonction respiratoire, d’une oxygénation et d’une ventilation, ainsi que le traitement des symptômes. Une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre une surveillance électrocardiographique en continu afin de déceler toute arythmie éventuelle. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré. Dans la mesure où la cariprazine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une hémodialyse s’avère utile dans la prise en charge du surdosage. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à son rétablissement.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la cariprazine.
• +Propriétés / Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, autres antipsychotiques, Code ATC: N05AX15
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action de la cariprazine n’est pas totalement connu. Cependant, l’effet thérapeutique de la cariprazine pourrait être dû à l’association de son activité agoniste partielle au niveau des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 (valeurs de Ki de 0,085 à 0,3 nM contre 0,49 à 0,71 nM, respectivement) et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (valeurs de Ki de 1,4 à 2,6 nM) et de son activité antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B et 5-HT2A et des récepteurs de l’histamine H1 (valeurs de Ki de 0,58 à 1,1 nM, de 18,8 nM et de 23,3 nM, respectivement). La cariprazine possède une faible affinit�� pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C et les récepteurs adrénergiques α1 (valeurs de Ki de 134 nM et 155 nM, respectivement). La cariprazine ne possède pas d’affinit�� quantifiable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (CI50 > 1 000 nM). Les deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, possèdent un profil de liaison aux récepteurs et d’activité fonctionnelle in vitro comparable à celui de la molécule mère.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Des études non cliniques in vivo ont mis en évidence un taux d’occupation des récepteurs D3 et D2 par la cariprazine du même ordre de grandeur, aux doses efficaces pharmacologiquement.
• +Une occupation dose-dépendante des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 du cerveau (avec occupation préférentielle dans les régions de plus forte expression des récepteurs D3) a été observée chez les patients atteints de schizophrénie dans la fourchette des doses thérapeutiques de la cariprazine pendant 15 jours.
• +Les effets de la cariprazine sur l’intervalle QT ont été évalués chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Des évaluations électrocardiographiques ont été obtenues par Holter chez 129 patients sur une durée de 12 heures à l’inclusion et à l’état d’équilibre. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été mis en évidence après l’administration de doses suprathérapeutiques (9 mg/jour ou 18 mg/jour). Aucun patient traité par cariprazine n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport à l’inclusion et aucun patient n’a présenté d’intervalle QTc ≥ 500 ms au cours de l’étude.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de la cariprazine a été prouvée avec des doses de 1,5 à 9 mg/jour, avec une efficacité plus grande si les doses sont plus élevées par rapport aux groupes ayant eu des doses plus faibles. On a pu observer une augmentation dose-dépendante de certains effets indésirables, en particulier au-dessus de 6 mg. C’est pourquoi la dose maximale recommandée est de 6 mg/jour.
• +L’efficacité de la cariprazine dans le traitement de la schizophrénie aiguë a été prouvée dans trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, de 6 semaines ayant inclus 711, 604 et 439 patients, âgés de 18 à 60 ans. Dans deux études, un bras de contrôle actif a été intégré (4 mg de rispéridone ou 10 mg d’aripiprazole) pour tester la sensibilité. Dans les trois études, l’efficacité de la cariprazine a été supérieure à celle du placebo, au niveau du score total PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (tableau 1) et du score de l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity), qui ont été utilisés comme critères d’évaluation principal et secondaire.
• +Les résultats du principal critère d’évaluation sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats du critère d’évaluation secondaire (CGI) et les critères d’évaluation supplémentaires (y compris la diminution du score total PANSS de 30 %; étude 1: PL 18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR 3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; étude 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %; étude 3: PL 24,8 %) soutiennent le critère principal d’évaluation.
• +Tableau 1. Changement entre l’inclusion et la semaine 6 au niveau du score total PANSS dans les études sur les exacerbations aiguës de la schizophrénie – Population ITT
• + Référence Moyenne ± ET Changement Moyenne des MC (SE) Différence de traitement par rapport au placebo (IC à 95 %) Valeur P
• +PANSS total (MMMR)
• +RGH-MD-16 (n = 711)
• -Cariprazin 1,5 mg/Tag 97,1 ± 9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94, –3,01) 0,0017
• -Cariprazin 3 mg/Tag 97,2 ± 8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09, –3,22) 0,0013
• -Cariprazin 4,5 mg/Tag 96,7 ± 9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41, –5,55) < 0,0001
• -RGH-MD-04 (n=604)
• +Cariprazine 1,5 mg/jour 97,1 ± 9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94, –3,01) 0,0017
• +Cariprazine 3 mg/jour 97,2 ± 8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09, –3,22) 0,0013
• +Cariprazine 4,5 mg/jour 96,7 ± 9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41, –5,55) < 0,0001
• +RGH-MD-04 (n = 604)
• -Cariprazin 3 mg/Tag 96,1 ± 8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1, –1,9) 0,0044
• -Cariprazin 6 mg/Tag 95,7 ± 9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9, –4,7) < 0,0001
• -RGH-MD-05 (n=439)
• +Cariprazine 3 mg/jour 96,1 ± 8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1, –1,9) 0,0044
• +Cariprazine 6 mg/jour 95,7 ± 9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9, –4,7) < 0,0001
• +RGH-MD-05 (n = 439)
• -Cariprazin 3 bis 6 mg/Tag 96,3 ± 9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3, –2,4) 0,0029
• -Cariprazin 6 bis 9 mg/Tag 96,3 ± 9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5, –5,3) < 0,0001
• +Cariprazine 3 à 6 mg/jour 96,3 ± 9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3, –2,4) 0,0029
• +Cariprazine 6 à 9 mg/jour 96,3 ± 9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5, –5,3) < 0,0001
• -KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-To-Treat; PANSS =Positive and Negative Syndrome Scale
• -Wirksamkeit bei Langzeitanwendung
• -In einer klinischen Langzeitstudie wurde die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts untersucht. Bei allen Patienten (n = 751) der Intent-to-treat-Population kam es zu einer akuten Exazerbation der Schizophrenie und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen mit Cariprazin (3–9 mg) behandelt. Sie wurden dann während weiterer 12 Wochen mit der gleichen Dosis des Arzneimittels stabilisiert. Die Patienten, die dann in doppelblinder Weise randomisiert wurden (n = 200), setzten die Behandlung mit Cariprazin entweder fort oder erhielten ein Placebo, bis bei ihnen Anzeichen oder Symptome, die einem Rezidiv entsprechen, auftraten. Die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase (DBP) war variabel, mit einem Maximum von 72 Wochen und einem Minimum von 26 Wochen oder bis zur vorzeitigen Beendigung, einschliesslich eines Rezidiv-Ereignisses. Bis zum Ende der Studie kam es bei 47,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 24,8 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,001).
• -Wirksamkeit bei Schizophrenie-Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik
• -Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, Risperidon-kontrollierten klinischen Studie untersucht. In die Studie wurden Patienten mit anhaltender (über mindestens 6 Monate) überwiegender Negativsymptomatik (überwiegend Negativsymptome und geringe Positivsymptome) eingeschlossen. Patienten mit sekundärer Negativsymptomatik, wie mittelschwere bis schwere depressive Symptome oder klinisch relevante Parkinsonismus wurden ausgeschlossen.
• -Es wurde eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,002) zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon ab der 14. Woche in Hinblick auf die Veränderung des primären Wirksamkeitsparameters, nämlich des PANSS-Faktor score für Negativsymptome (PANSS-FNS), beobachtet. Die mittleren Änderungen im PANSS-FNS gegenüber Baseline in Woche 26 waren -8,9 und -7,4 für Cariprazin bzw. Risperidon. Die paarweise Differenz war -1,5 (95 % KI: -2,4; -0,5).
• -Statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon wurden auch in sekundären Wirksamkeitsparametern wie dem Personal and Social Performance (PSP)-Gesamt-Score, der CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) und der CGI-I Skala (Clinical Global Impression – Improvement) festgestellt.
• -Pharmakokinetik
• -Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen. Die Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher Anwendung in ~1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des Steady-State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCAR etwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin; die Exposition gegenüber DCAR beträgt etwa 30 % der Cariprazin-Exposition.
• +IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale, échelle d’évaluation des symptômes positifs et négatifs
• +Efficacité lors d’une utilisation à long terme
• +L’efficacité de la cariprazine à maintenir l’effet antipsychotique a été évaluée lors d’une étude clinique à long terme. Tous les patients (n = 751) de la population en intention de traiter présentaient une exacerbation aiguë de la schizophrénie et ont reçu la cariprazine (3–9 mg) pendant une période de 8 semaines. Ils ont ensuite été stabilisés avec la même dose de médicament pendant 12 semaines supplémentaires. Les patients qui ont ensuite été randomisés en double insu (n = 200) ont soit continué le traitement par cariprazine, soit reçu un placebo jusqu’à la survenue des signes ou des symptômes d’une rechute. La durée de la phase de traitement en double insu était variable, au maximum 72 semaines et au minimum 26 semaines ou bien elle a été interrompue précocement, y compris lors d’une rechute. À la fin de l’étude, 47,5 % des patients ayant reçu le placebo contre 24,8 % des patients traités par cariprazine avaient développé des symptômes de rechute. Le délai avant rechute était donc significativement plus long dans le groupe cariprazine que dans le groupe placebo (p = 0,001).
• +Efficacité sur les symptômes négatifs prédominants de schizophrénie
• +L’efficacité de la cariprazine dans le traitement des symptômes négatifs de schizophrénie a été évaluée dans une étude clinique de 26 semaines, en double insu, et contrôlée contre rispéridone. Des patients présentant des symptômes négatifs prédominants et persistants de schizophrénie (pendant une durée d’au moins 6 mois et avec un faible degré de symptômes positifs) ont été inclus dans l’étude. Les patients présentant des symptômes négatifs secondaires, tels que des symptômes dépressifs modérés à sévères et des symptômes de parkinsonisme cliniquement pertinents ont été exclus.
• +Une différence statistiquement significative (p = 0,002) en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone a été observée à partir de la semaine 14 pour la variation par rapport à l’inclusion du critère principal d’efficacité, à savoir le score de la dimension des symptômes négatifs de l’échelle (PANSS-FSNS). Les variations moyennes du PANSS-FNS par rapport à l’inclusion étaient à la semaine 26 de -8,9 et -7,4 respectivement pour la cariprazine et la rispéridone. La différence par paires était de -1,5 (IC à 95 %: -2,4; -0,5).
• +Des différences statistiquement significatives en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone ont également été observées par rapport aux critères secondaires d’efficacité comme le score total PSP (Personal and Social Performance), le CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) et l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement).
• +Pharmacocinétique
• +La cariprazine possède deux métabolites pharmacologiquement actifs ayant une activité similaire à la cariprazine, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR). L’exposition à la cariprazine totale (cariprazine + DCAR + DDCAR) avoisine les 50 % de l’exposition à l’état d’équilibre en une semaine environ d’administration quotidienne tandis qu’elle atteint les 90 % en 3 semaines. À l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite DDCAR est environ deux à trois fois plus élevée qu’à la cariprazine tandis que l’exposition au métabolite DCAR correspond à environ 30 % de l’exposition à la cariprazine.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist nicht bekannt. Cariprazin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Nach der Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und den aktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen 3–8 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.
• -Die Gabe einer Einzeldosis Cariprazin 1,5 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900–1.000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin (postprandiale Zunahme der AUC0–∞ um 12 % und Abnahme der Cmax um < 5 %, jeweils im Vergleich zum Nüchternzustand). Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber den Metaboliten DCAR und DDCAR waren ebenfalls minimal.
• -Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
• +La biodisponibilité absolue de la cariprazine n’est pas connue. La cariprazine est bien absorbée après administration orale. Après l’administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques maximales de la cariprazine et des principaux métabolites actifs sont obtenues généralement 3 à 8 heures après la prise.
• +L’administration d’une dose unique de 1,5 mg de cariprazine avec un repas riche en graisses (900 à 1 000 calories) n’a pas modifié significativement la Cmax ou l’ASC de la cariprazine (ASC0-∞ augmentée de 12 %, Cmax diminuée de < 5 % en présence de nourriture par rapport aux conditions de jeûne). L’effet de la nourriture sur l’exposition aux métabolites DCAR et DDCAR a également été minime.
• +La cariprazine peut être administrée avec ou sans nourriture.
• -Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1.568 l, was auf eine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten hindeutet. Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten weisen eine hohe Plasmaproteinbindung (CAR 96 bis 97 %, DCAR 94 bis 97 % und DDCAR 92 bis 97 %) auf.
• -Metabolismus
• -Beim Metabolismus von Cariprazin kommt es zur Demethylierung (DCAR und DDCAR), Hydroxylierung (Hydroxycariprazin, HCAR) und einer Kombination aus Demethylierung und Hydroxylierung (Hydroxydesmethylcariprazin, HDCAR und Hydroxydidesmethylcariprazin, HDDCAR). Die Metaboliten von HCAR, HDCAR und HDDCAR werden anschliessend in ihre entsprechenden Sulfat- und Glucuronid-Konjugate biotransformiert. Ein weiterer Metabolit, Desdichlorophenylpiperazincariprazin(DDCPPCAR)-Säure wird mittels Dealkylierung und anschliessender Oxidierung von Cariprazin gebildet.
• -Cariprazin wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 zu DCAR und HCAR metabolisiert. DCAR wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 weiter zu DDCAR und HDCAR metabolisiert. DDCAR wird von CYP3A4 weiter zu HDDCAR metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Elimination von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel. Es werden 1,2 % der Dosis als unverändertes Cariprazin über den Urin und 3,7 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (1–3 Tage bei Cariprazin und DCAR und 13–19 Tage bei DDCAR) ist kein Prädiktor der Zeit bis zum Erreichen des Steady-State oder der Senkung der Plasmakonzentration nach Absetzen der Behandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit Cariprazin ist die effektive Halbwertszeit relevanter als die terminale Halbwertszeit. Die effektive (funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ~2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für Gesamt-Cariprazin ~1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem Absetzen oder Unterbrechen der Behandlung allmählich ab. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~1 Woche um 50 % ab und die Konzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~3 Wochen um mehr als 90 % ab.
• -Linearit��t
• -Nach der wiederholten Gabe steigt die Plasmaexposition von Cariprazin und seinen beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), proportional über den therapeutischen Dosisbereich von 1,5–6 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden, einschliesslich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60–89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt. Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.
• -Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung”).
• -Leberinsuffizienz
• -Es wurde eine 2-teilige Studie (eine Einzeldosis Cariprazin 1 mg [Teil A] und eine tägliche Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage [Teil B]) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Schweregrads (Child-Pugh-Klassen A und B) durchgeführt. Im Vergleich mit den gesunden Probanden wiesen die Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach der Einnahme einer Einzeldosis Cariprazin 1 mg oder einer täglichen Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage eine bis zu ca. 25 % höhere Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Cariprazin und eine bis zu ca. 45 % geringere Exposition gegenüber den aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, auf.
• -Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• -Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten) in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2.844 Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den 2.844 Patienten waren 933 weiblich (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.
• -Raucherstatus
• -Da es sich bei Cariprazin nicht um ein Substrat von CYP1A2 handelt, hat das Rauchen voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin.
• -Präklinische Daten
• -Cariprazin rief nach täglicher oraler Verabreichung über 13 Wochen und/oder 1 Jahr beim Hund beidseitigen Katarakt und sekundäre Veränderungen der Netzhaut (Netzhautablösung und zystische Degeneration) hervor. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die okuläre Toxizität beim Hund beträgt 2 mg/kg/Tag mit einer Exposition (AUC von Gesamt-Cariprazin), die das 4,2-fache der klinischen AUC-Exposition unter der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximal recommended human dose, MRHD) von 6 mg/Tag beträgt. Die Evidenz deutet darauf hin, dass die Kataraktentwicklung beim Hund sekundär zu signifikanten Abnahmen von Cholesterin und Triglyzerid im Blut stehen. Im Hinblick auf die mögliche Relevanz dieser Befunde im Menschen sollte berücksichtigt werden, dass in den klinischen Studien am Menschen keine signifikanten Reduktionen des Blutcholesterins und der Triglyzeride festgestellt wurden.
• -Bei Albino-Ratten wurde in der 2-jährigen Studie bei 0,75-7,5 mg/kg/Tag, unter klinisch relevanten Expositionen eine erhöhte Inzidenz an Netzhautdegeneration/-atrophie beobachtet. Dieser Befund ist eine Exazerbation von üblichen Hintergrundläsionen, die mit Verhaltensänderungen und/oder einer erhöhten Überlebensrate verbunden sind, die die Lichtexposition beeinflussen. Dieser Befund ist eine Albino-Ratten spezifische Reaktion, aus der sich kein Risiko für den Menschen ableiten lässt.
• -Unter klinisch relevanten Expositionen wurde bei Ratten, Hunden und Mäusen eine Phospholipidose (mit oder ohne Entzündung) in der Lunge, und bei Hunden zusätzlich auch in der Nebennierenrinde beschrieben. Bei Hunden, die 1 Jahr lang eine NOAEL-Dosis von 1 mg/kg/Tag erhielten, die dem 2,7-fachen (m��nnlich) und dem 1,7-fachen (weiblich) der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde eine Entzündung der Lunge beobachtet. Am Ende eines 2-monatigen behandlungsfreien Zeitraums, nach Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die dem 4,2-fachen der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde keine Entzündung beobachtet; unter höheren Dosen war die Entzündung jedoch nach wie vor vorhanden. Phospholipidose wird oft mit kationisch-amphiphilen Wirkstoffen wie Cariprazin assoziiert. Phospholipidose-assoziierte entzündliche Veränderungen als Folge einer verlängerten Phospholipidose werden oft in chronischen Toxizitätsstudien beobachtet. Die Phospholipidose in den toxikologischen Studien mit Cariprazin war nicht mit einer offensichtlichen Toxizität des Zielorgans assoziiert, und die Veränderungen wie sie bei den Tieren gesehen worden sind, stellen wahrscheinlich kein signifikantes Risiko für Menschen dar.
• -Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1jährigen Studie bei einem NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet. Der Mechanismus der adrenokortikalen Veränderungen ist vermutlich multifaktoriell und die Faktoren, die am wahrscheinlichsten dazu beitragen, sind generalisierter Stress (Ratten, Hunde), die pharmakologische Wirkung über den 5HT1A-Agonismus (Nagetiere) und/oder die Wirkung auf die Prolaktinregulation (Nagetiere) sowie die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel (alle Tierarten). Die Daten weisen nicht auf eine direkte Toxizität von Cariprazin auf die Nebenniere hin, und die in nichtklinischen Studien beobachteten Nebennierenveränderungen sind für den Menschen wahrscheinlich von geringer Relevanz. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren.
• -Cariprazin war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay weder mutagen noch im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest oder im In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay klastogen. Im In-vitro-Maus-Lymphom-Test wurde bei zytotoxischen Konzentrationen unter den Bedingungen der metabolischen Aktivierung eine erhöhte Mutationsfrequenz beobachtet. Der wichtigste humane Metabolit DDCAR war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay nicht mutagen. Im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest wurde bei der höchsten Konzentration und vorhandener metabolischer Aktivierung eine erhöhte Inzidenz von strukturellen Chromosomenaberrationen beobachtet. Diese Konzentration war zytotoxisch, da DDCAR den Mitoseindex um 54 % reduzierte. Diese Nachweise deuten auf ein vernachlässigbares, mutagenes Potential sowohl von Cariprazin als auch von DDCAR hin.
• -Bei weiblichen Ratten wurde unter klinisch relevanten Expositionen gemäß mg/m2 Körperoberfläche, ein negativer Effekt auf Fertilit��ts- und Konzeptionsindizes beobachtet. Unter Expositionen bis zum 4,8-fachen der klinischen Expositionen unter der MRHD wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt.
• -Die Gabe von Cariprazin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten in geringeren Expositionen als die Exposition unter der MRHD von 6 mg/Tag führte zu Missbildungen, zu einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere und zu Verzögerungen bei der Entwicklung. Bei Kaninchen rief Cariprazin in 5,8-mal so hohen Expositionen wie die klinische Exposition unter der MRHD eine Toxizität bei den Muttertieren, jedoch keine Fetotoxizität hervor.
• -Die Gabe von Cariprazin in klinisch relevanten Expositionen bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese, während der Trächtigkeit und während der Säugezeit verringerte die postnatale Überlebensrate, das Geburtsgewicht und das Körpergewicht nach der Entwöhnung bei den Jungtieren der ersten Generation. Darüber hinaus wurden bei Nichtvorliegen einer Toxizität bei den Muttertieren Körperblässe und -kälte sowie Verzögerungen bei der Entwicklung (keine Entwicklung bzw. Unterentwicklung der renalen Papillen und verringerte auditive Schreckreflexe bei männlichen Tieren) beobachtet. Bei den Jungtieren der ersten Generation war die Reproduktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt; die Jungtiere der zweiten Generation wiesen jedoch ebenfalls ähnliche klinische Befunde sowie ein niedrigeres Körpergewicht auf.
• -Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Sonstige Hinweise
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent (V/F) était de 916 L pour la cariprazine, de 475 L pour le métabolite DCAR et de 1568 L pour le métabolite DDCAR, ce qui indique une distribution considérable de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs. La cariprazine et ses principaux métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (96 à 97 % pour CAR, 94 à 97 % pour DCAR et 92 à 97 % pour DDCAR).
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de la cariprazine implique une déméthylation (DCAR et DDCAR), une hydroxylation (hydroxy-cariprazine, HCAR) et l’association d’une déméthylation et d’une hydroxylation (hydroxydesméthyle cariprazine, HDCAR et hydroxy-didesméthyle cariprazine, HDDCAR). Les métabolites HCAR, HDCAR et HDDCAR sont ensuite transformés en leur sulfoconjugués et glucuroconjugués correspondants. Un autre métabolite, l’acide desdichlorophényle pipérazine cariprazine (DDCPPCAR), est obtenu par désalkylation de la cariprazine suivie d’une oxydation.
• +La cariprazine est métabolisée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DCAR et HCAR. Le métabolite DCAR est ensuite métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DDCAR et HDCAR. Le métabolite DDCAR est ensuite métabolisé en HDDCAR par le CYP3A4.
• +Élimination
• +L’élimination de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs se fait essentiellement par métabolisme hépatique. La cariprazine sous forme inchangée est excrétée à hauteur de 1,2 % de la dose dans l’urine et de 3,7 % de la dose dans les fèces.
• +La demi-vie terminale moyenne (1 à 3 jours pour la cariprazine et le métabolite DCAR et 13 à 19 jours pour le métabolite DDCAR) ne permet pas de prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre ou le déclin de la concentration plasmatique après l’arrêt du traitement. Pour la prise en charge des patients traités par cariprazine, la demi-vie effective est plus pertinente que la demi-vie terminale. La demi-vie effective (fonctionnelle) est de 2 jours environ pour la cariprazine et le métabolite DCAR, de 8 jours pour le métabolite DDCAR et d’environ une semaine pour la cariprazine totale. La concentration plasmatique de la cariprazine totale décline progressivement après une interruption ou l’arrêt du traitement. La concentration plasmatique de la cariprazine totale diminue de 50 % en une semaine environ et la diminution de plus de 90 % de la concentration de la cariprazine totale survient en 3 semaines environ.
• +Linéarit��
• +Après des administrations répétées, l’exposition plasmatique à la cariprazine et à ses deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), augmente proportionnellement dans la fourchette de doses thérapeutiques comprise entre 1,5 et 6 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Une modélisation pharmacocinétique de population a été effectuée à l’aide des données provenant de patients inclus dans le programme clinique de la cariprazine dans la schizophrénie, avec différents degrés de fonction rénale, incluant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 90 ml/min), ainsi qu’une insuffisance rénale légère (Clcr comprise entre 60 et 89 ml/min) et modérée (Clcr comprise entre 30 et 59 ml/min). Aucun lien significatif n’a été observé entre la clairance plasmatique de la cariprazine et la clairance de la créatinine.
• +La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Une étude en deux parties (dose unique de 1 mg de cariprazine [partie A] et dose quotidienne de 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours [partie B]) a été menée chez des patients présentant des atteintes hépatiques à différents stades (score de Child-Pugh de classes A et B). Comparée à celle observée chez les sujets sains, l’exposition à la cariprazine (Cmax et ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée pouvait être jusqu’à 25 % plus élevée environ, tandis que l’exposition aux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, pouvait être jusqu’à 45 % plus faible environ après une dose unique de 1 mg de cariprazine ou 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours.
• +La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de classe C) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax de la somme de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs) en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique n’a été observée. Cette analyse comprenait 2 844 patients d’origines ethniques différentes, dont 536 patients âgés de 50 à 65 ans. Parmi les 2 844 patients, 933 étaient des femmes (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»). Les données sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Fumeurs
• +La cariprazine n’étant pas un substrat du CYP1A2, le tabagisme ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la cariprazine.
• +Données précliniques
• +La cariprazine administrée par voie orale quotidiennement pendant 13 semaines et/ou pendant 1 an a provoqué une cataracte bilatérale et des altérations rétiniennes secondaires (décollement de la rétine et dégénérescence kystique) chez le chien. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité oculaire chez le chien est de 2 mg/kg/jour, soit une exposition (ASC de la cariprazine totale) 4,2 fois plus élevée que l’exposition clinique ASC à la dose maximale recommandée (DMR) de 6 mg/jour chez l’homme. Les données suggèrent que cette cataracte chez le chien était secondaire à une diminution significative du cholestérol et des triglycérides dans le sang. Concernant la pertinence éventuelle de ces résultats chez l’homme, il faut prendre en compte le fait que dans les études cliniques menée chez l’homme, aucune diminution significative du taux de cholestérol sanguin et des triglycérides n’a été constatée.
• +Une incidence accrue des dégénérescences/atrophies rétiniennes a été observée chez des rats albinos lors d’une étude de 2 ans à des expositions cliniquement pertinentes avec 0,75-7,5 mg/kg/jour. Ce résultat est dû à une exacerbation des lésions secondaires habituelles liées à des modifications de comportement et/ou une survie plus longue qui ont influencé l’exposition à la lumière. Ce résultat est une réaction spécifique des rats albinos qui ne permet pas d’en déduire un risque pour l’homme.
• +Une phospholipidose a été observée dans les poumons de rats, de chiens et de souris (avec ou sans inflammation) et dans le cortex surrénalien des chiens à des expositions cliniquement pertinentes. Une inflammation a été observée dans les poumons de chiens ayant reçu pendant un an une DSENO de 1 mg/kg/jour à des expositions ASC de 2,7 fois (m��les) et 1,7 fois (femelles) l’exposition clinique à la DMR chez l’homme. Aucune inflammation n’a été observée à l’issue d’une période de 2 mois sans médicament après administration d’une dose de 2 mg/kg/jour avec une exposition de 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme; cependant, l’inflammation demeurait présente aux doses plus fortes. La phospholipidose est souvent associée à des principes actifs amphiphiles cationiques comme la cariprazine. Des modifications inflammatoires associées à la phospholipidose ont été fréquemment observées dans des études de toxicité chronique, comme étant la conséquence d’une augmentation de la phospholipidose. La phospholipidose rapportée lors des études de toxicité sur la cariprazine n’était pas associée à une toxicité manifeste de l’organe cible, et les modifications observées sur les animaux ne représentent vraisemblablement pas un risque significatif pour l’homme.
• +Une hypertrophie du cortex surrénalien a été observée avec la dose maximale de 7,5 mg/kg/jour (soit 4,1 fois l’exposition clinique à la DRM chez l’homme, chez des rats femelles uniquement): l’hypertrophie a été observée, d’une part, lors d’une étude de 2 ans à des concentrations plasmatiques de cariprazine totale cliniquement significatives chez des souris qui ont reçu la cariprazine lors d’études de recherche de dose de 6 et 7 semaines et, d’autre part, lors d’une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques. Chez le chien, une hypertrophie/hyperplasie et une vacuolisation/vésiculation réversibles du cortex surrénalien ont été observées à une DSENO correspondant à 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme lors d’une étude de 1 an avec une dose de 2 mg/kg/jour. Le mécanisme des modifications adrénocorticales est sans doute multifactoriel et les facteurs qui sont vraisemblablement les plus impliqués sont un stress généralisé (rats, chiens), l’action pharmacologique sur l’agoniste 5HT1A (rongeurs) et/ou l’action sur la régulation de la prolactine (rongeurs), ainsi que l’action sur le métabolisme des lipides (tous les animaux). Les données n’indiquent pas une toxicité directe de la cariprazine sur le cortex surrénalien, et les modifications du cortex surrénalien observées dans les études non cliniques sont vraisemblablement peu significatives pour l’homme. Dans des études de carcinogénicité, après une administration orale quotidienne de cariprazine pendant 2 ans à des rats, et pendant 6 mois à des souris Tg.rasH2, à des doses correspondant selon l’ASC à 4 à 19 fois la DRM chez l’homme, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée.
• +La cariprazine n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries, ni clastogène lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains ou du test in vivo sur les micronoyaux de la moelle osseuse de souris. Lors d’un test in vitro sur le lymphome chez les souris, une augmentation de la fréquence de mutation a été observée à des concentrations cytotoxiques dans des conditions d’activation métabolique. Le métabolite humain le plus important DDCAR n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries. Lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur les lymphocytes humains, une augmentation de l’incidence des aberrations chromosomiques structurelles a été observée, à la concentration la plus élevée et avec une activation métabolique. Cette concentration était cytotoxique car le DDCAR a diminué l’index mitotique de 54 %. Ces données indiquent un potentiel mutagène négligeable, aussi bien pour la cariprazine que pour le DDCAR.
• +Chez les rates, un effet négatif sur les indices de fertilité et de conception a été observé à des expositions cliniquement significatives, rapporté à une dose en mg/m2 de surface corporelle. Aucun effet sur la fertilit�� des mâles n’a été observé avec des expositions correspondant à 4,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
• +L’administration de cariprazine à des rates pendant l’organogenèse a provoqué des malformations, une survie plus courte des petits et des retards de développement à des expositions au médicament inférieures à l’exposition humaine à la DRM de 6 mg/jour chez l’homme. Chez les lapines, la cariprazine a entraîné des toxicités maternelles, mais aucune toxicité fœtale, à des expositions de 5,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
• +L’administration de cariprazine à des rates gravides pendant l’organogenèse, pendant toute la durée de la gestation et pendant la lactation à des expositions cliniquement significatives a entraîné une diminution de la survie postnatale, du poids à la naissance et du poids de la première génération de petits après le sevrage. En outre, des corps pâles et froids et des retards de développement (papilles rénales non développées/sous-développées et diminution du réflexe de sursaut au bruit chez les mâles) ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Les performances de reproduction de la première génération de petits n’ont pas été altérées; cependant, les petits de la deuxième génération présentaient également des signes cliniques et une diminution du poids comparables.
• +La cariprazine et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel des rates durant la lactation.
• +Remarques particulières
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver la plaquette dans son carton pour la protéger de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Reagila 1,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
• -Reagila 3 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
• -Reagila 4,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
• -Reagila 6 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Reagila 1,5 mg: 28 et 56 gélules. [B]
• +Reagila 3 mg: 28 et 56 gélules. [B]
• +Reagila 4,5 mg: 28 et 56 gélules. [B]
• +Reagila 6 mg: 28 et 56 gélules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2018