• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Bismutsubcitratkalium, Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Talk, Magnesiumstearat, Color.: Titandioxid, Gelatine.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln.
• -Jede Kapsel enthält 140 mg Bismutsubcitratkalium (entspricht 40 mg Bismut(III)-oxid), 125 mg Metronidazol und 125 mg Tetracyclinhydrochlorid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -In Kombination mit Säurehemmung durch Omeprazol ist Pylera zur Eradikation von Helicobacter pylori und damit zur Therapie und Senkung der Rezidivrate von durch H. pylori induzierten peptischen Ulzera indiziert:
• --Bei Patienten mit fehlgeschlagenem, vorangegangenem Therapieversuch mit einer Dreierkombination
• -oder
• --Bei Patienten, die nachgewiesenermassen oder mit hoher Wahrscheinlichkeit mit Clarithromycin-resistenten H. pylori infiziert sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Jede Pylera-Dosis umfasst 3 identische Hartkapseln. Es ist viermal täglich eine Dosis einzunehmen: 3 Kapseln nach dem Frühstück, 3 Kapseln nach dem Mittagessen, 3 Kapseln nach dem Abendessen und 3 Kapseln vor dem Schlafengehen (vorzugsweise nach einem Imbiss), also insgesamt 12 Kapseln pro Tag über einen Zeitraum von 10 Tagen. Während der gesamten 10-tägigen Behandlung muss zweimal täglich eine Omeprazol 20 mg Kapsel/Tablette eingenommen werden, und zwar zusammen mit der nach dem Frühstück bzw. nach dem Abendessen eingenommenen Pylera-Dosis.
• -Tabelle 1: Tägliches Dosierungsschema für Pylera
• -Zeitpunkt der Dosierung Anzahl der Pylera-Kapseln Anzahl der Omeprazol-Kapseln/Tabletten
• -Nach dem Frühstück 3 1
• -Nach dem Mittagessen 3 0
• -Nach dem Abendessen 3 1
• -Vor dem Schlafengehen (vorzugsweise nach einem Imbiss) 3 0
• +Composition
• +Principes actifs: sous-citrate de bismuth potassique, métronidazole, chlorhydrate de tétracycline.
• +Excipients: lactose monohydraté, talc, stéarate de magnésium, color.: dioxyde de titane, gélatine
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule.
• +Chaque gélule contient 140 mg sous-citrate de bismuth potassique (équivalent à 40 mg d’oxyde de bismuth), 125 mg de métronidazole et 125 mg de chlorhydrate de tétracycline.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +En combinaison avec l’inhibition d’acide par l’Omeprazol, Pylera est indiqué dans l’éradication de Helicobacter pylori et ainsi pour la thérapie et la prévention des récidives d’ulcères gastroduodénaux:
• +chez des patients ayant une thérapie précédente sans succès avec une combinaison de trois médicaments
• +ou
• +chez des patients chez lesquels une infection à H. pylori résistant à la clarithromycine a été détectée avec certitude ou du moins avec une forte suspicion
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Adultes
• +Chaque dose de Pylera comprend 3 gélules identiques et quatre doses quotidiennes sont nécessaires: 3 gélules après le petit-déjeuner, 3 gélules après le déjeuner, 3 gélules après le dîner et 3 gélules au coucher (de préférence après une collation), soit un total de 12 gélules par jour sur une période de 10 jours.
• +Le traitement s’accompagne de la prise d’une gélule ou d’un comprimé d’Omeprazol 20 mg 2 fois par jour, simultanément à la prise de Pylera, au petit-déjeuner et au dîner, au cours des 10 jours de traitement.
• +Tableau 1: Schéma posologique quotidien de Pylera
• +Heure de la prise Nombre de gélules de Pylera® Nombre de gélules/comprimés d’Omeprazol de 20 mg
• +Après le petit déjeuner 3 1
• +Après le déjeuner 3 0
• +Après le dîner 3 1
• +Au moment du coucher (de préférence après une collation) 3 0
• -Vergessene Dosierungen können ausgeglichen werden, indem das normale Dosierungsschema über die vorgesehenen 10 Tage hinaus fortgeführt wird, bis das gesamte Arzneimittel aufgebraucht wurde. Die Patienten dürfen nicht zwei Dosen auf einmal einnehmen. Werden mehr als 4 aufeinander folgende Dosierungen vergessen (1 Tag), sollte der behandelnde Arzt befragt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist Pylera kontraindiziert (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pylera bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist nicht beurteilt worden.
• -Ältere Patienten (³65 Jahre)
• -Die Erfahrungen mit der Anwendung bei älteren Patienten sind begrenzt. Allgemein sollte bei der Verordnung von Pylera für diese Patientengruppe die höhere Prävalenz von Funktionsstörungen der Leber, Nieren oder des Herzens sowie bestehende Begleiterkrankungen und die grössere Anzahl begleitender medizinischer Therapien berücksichtigt werden.
• -Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
• -Bei Kindern unter 12 Jahren ist Pylera kontraindiziert (siehe Kontraindikationen); für Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren wird Pylera nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Pylera und Omeprazol sind nach der Mahlzeit mit einem vollen Glas Wasser (250 ml) einzunehmen, um das Risiko einer Ösophagusulzeration durch Tetracyclinhydrochlorid zu verringern (siehe Unerwünschte Wirkungen). Dies ist bei der vor dem Schlafengehen eingenommenen Dosis besonders wichtig.
• -Kontraindikationen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -·Kinder und Jugendliche (bis 12 Jahre)
• -·Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Nitroimidazolderivate oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es gibt wenige Berichte über Enzephalopathien in Verbindung mit sehr hohen Dosen verschiedener Bismuthaltiger Produkte bei längerer Behandlung; die Ereignisse waren bei Abbruch der Therapie reversibel. Bislang sind keine Fälle von Enzephalopathie in Verbindung mit der Anwendung von Pylera berichtet worden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Es gibt Berichte von peripheren Neuropathien bei Patienten, die – üblicherweise über einen langen Zeitraum – mit Metronidazol behandelt wurden. Beim Auftreten abnormer neurologischer Zeichen, obwohl dies unwahrscheinlich erscheint, ist ein sofortiges Absetzen von Pylera erforderlich. Bei Patienten mit Erkrankungen des Zentralnervensystems ist Pylera mit Vorsicht anzuwenden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Während der Therapie mit Tetracyclinen können hauptsächlich aufgrund des übermässigen Wachstums von Candida albicans orale Candidiasis, Vulvovaginitis und Pruritus ani auftreten, die eine Behandlung mit Antimykotika erforderlich machen können. In Verbindung mit der Therapie kann es zu einem übermässigen Wachstum von resistenten koliformen Organismen wie Pseudomonas spp. und Proteus spp. kommen, das zu Diarrhö führen kann. Gelegentlich wurden zudem ernsthaftere Fälle von Enterokolitis aufgrund einer Superinfektion mit resistenten Staphylokokken und von durch Clostridium difficile induzierter pseudomembranöser Kolitis bei der Anwendung von Tetracyclinen berichtet. Beim Auftreten einer Superinfektion muss Pylera abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Bei einigen Anwendern von Tetracyclinen wurden Fälle von Photosensitivität berichtet, die sich in ausgeprägten Sonnenbrandreaktionen manifestierten. Patienten, die direkter Sonneneinstrahlung oder ultraviolettem Licht ausgesetzt sein könnten, sollten auf das Risiko einer solchen Reaktion in Verbindung mit Tetracyclin-Arzneimitteln hingewiesen werden. Beim ersten Anzeichen eines Hauterythems ist die Behandlung abzubrechen.
• -Um das Risiko einer Ösophagusreizung und -ulzeration zu verringern, wird die Zufuhr einer ausreichenden Flüssigkeitsmenge empfohlen, insbesondere bei der vor dem Schlafengehen eingenommenen Dosis von Tetracyclinhydrochlorid (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Metronidazol ist bei Patienten mit Anzeichen oder einer Vorgeschichte von Störungen der Blutzusammensetzung nur mit Vorsicht anzuwenden. Selten wurde bei längerer Anwendung von Metronidazol über Fälle leichter Leukopenie berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Während der Behandlung mit Pylera kann es gegebenenfalls erforderlich sein, die Dosierung von oralen Antikoagulanzien Acenocoumarol und Phenoprocoumon zu reduzieren (Metronidazol kann die Thromboplastinzeit verlängern). Die Thromboplastinzeit sollte überwacht werden. Es besteht keine Wechselwirkung mit Heparin (siehe Interaktionen). Omeprazol kann die Elimination von Acenocoumarol und Phenoprocoumon verzögern. Eine Reduktion der Dosis von Acenocoumarol und Phenoprocoumon kann erforderlich sein.
• -Während der Therapie mit Pylera und mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Behandlung dürfen keine alkoholischen Getränke konsumiert werden (siehe Interaktionen).
• -Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertonie) bei Erwachsenen wurde mit der Anwendung von Tetracyclin in Verbindung gebracht. Die üblichen klinischen Manifestationen sind Kopfschmerz und verschwommenes Sehen. Auch wenn diese Erkrankung und die zugehörigen Symptome nach dem Abbruch der Tetracyclingabe normalerweise rasch zurückgehen, sind dauerhafte Folgeerscheinungen möglich (siehe Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen zur Wechselwirkung mit Retinoiden).
• -In seltenen Fällen wurde über myasthenisches Syndrom in Verbindung mit Tetracyclin berichtet. Vorsicht ist bei Patienten mit Myasthenia gravis ratsam, da die Gefahr einer Verschlimmerung der Erkrankung bestehen kann (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Es liegen Berichte über renale Toxizität mit tödlichem Ausgang vor, die bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin und Methoxyfluran auftrat. Die Anwendung von Methoxyfluran bei Patienten unter Pylera-Therapie ist daher zu vermeiden.
• -Eine Dosiseinheit Pylera enthält etwa 96 mg Kalium (3 Kapseln mit jeweils 32 mg Kalium). Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder kontrollierter Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) sollte dies berücksichtigt werden.
• -Das Arzneimittel enthält ausserdem Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pylera nicht einnehmen.
• -Bismut absorbiert Röntgenstrahlen und kann daher röntgenologische Diagnoseverfahren im Bereich des Gastrointestinaltrakts beeinträchtigen.
• -Bismut kann eine vorübergehende, harmlose Dunkelfärbung der Fäces verursachen. Dies führt jedoch nicht zu einer Beeinträchtigung von Standardtests auf okkultes Blut.
• -Metronidazol kann bestimmte chemische Blutuntersuchungsparameter beeinträchtigen, wie Aspartat-Amino-Transferase (AST, SGOT), Alaninaminotransferase (ALT, SGPT), Lactatdehydrogenase (LDH), Triglyceride und Hexokinase-Glucose. Das Auftreten von Nullwerten ist möglich. Bei allen Assays, in denen Beeinträchtigungen berichtet wurden, ist eine enzymatische Kopplung des Assays an eine Nikotinamid-Redoxreaktion (NAD) beteiligt. Grund für die Beeinträchtigung ist die Ähnlichkeit der Resorptionsspitzenwerte von NADH (340 nm) und Metronidazol (322 nm) bei pH 7.
• -Interaktionen
• -Mit Pylera wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In den folgenden Abschnitten werden daher die Wechselwirkungen dargestellt, die bei den verschiedenen Wirkstoffen von Pylera beobachtet und in den entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels oder in der Fachliteratur dargestellt worden sind.
• -Vor der Behandlung sollte geprüft werden, ob die Pylera erhaltenden Patienten weitere Arzneimittel begleitend erhalten müssen. Obwohl keine spezifische Wechselwirkung mit einer Kombination festgestellt worden ist, besteht im Allgemeinen bei Patienten, die Begleitmedikationen in hoher Anzahl erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen. Daher sind solche Patienten mit Vorsicht zu behandeln.
• -Wechselwirkungen mit Bismut
• -Ranitidin steigert die Resorption von Bismut.
• -Omeprazol erhöht die Resorption von Bismut.
• -Es wird daher empfohlen, Pylera und Omeprazol zu einer Mahlzeit einzunehmen, um die Bismut-Resorption zu reduzieren.
• -Wechselwirkungen mit Metronidazol
• +En cas d’oubli de doses, une compensation est possible en prolongeant le schéma posologique normal au-delà des 10 jours recommandés jusqu’à la prise totale de tous les médicaments prévus dans ce traitement. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps. Si plus de 4 prises consécutives (1 jour de traitement) ont été oubliées, le médecin traitant doit être consulté.
• +Posologies particulières
• +Insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques
• +Pylera est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l’efficacité de Pylera chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux n’ont pas été évaluées.
• +Patients âgés (³65 ans)
• +L’expérience de l’utilisation chez des patients âgés est limitée. En général, il convient d’être prudent lors de la prescription de Pylera chez des patients âgés compte tenu de la fréquence accrue de l’altération des fonctions hépatique, cardiaque et rénale chez ces patients, de pathologies concomitantes ou de la prise concomitante d’autres médicaments.
• +Enfants et adolescents (âgés moins de 18 ans)
• +Pylera est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir «Contre-indications»). Pylera n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans.
• +Mode d’administration
• +Voie orale. Les gélules de Pylera et les gélules/comprimés d’Omeprazol doivent être pris après un repas avec un grand verre d’eau (250 ml) afin de réduire le risque d’ulcération Å“sophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline (voir «Effets indésirables»). Ceci est en particulier important pour la dose prise avant le coucher.
• +Contre-indications
• +·Grossesse et allaitement
• +·Enfants et adolescents (jusqu’à 12 ans)
• +·Patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique
• +·Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres dérivés nitro-imidazolés ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +De rares cas d’encéphalopathies associées à des doses excessives de produits contenant du bismuth en traitement prolongé et réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés. À ce jour, aucun cas d’encéphalopathie n’a été rapporté avec l’utilisation de Pylera (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole, en général au long cours. Bien que peu probable, la survenue de signes neurologiques anormaux nécessite un arrêt immédiat du traitement par Pylera. Pylera doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles du système nerveux central (voir «Effets indésirables»).
• +La survenue d’une candidose buccale, d’une vulvovaginite ou d’un prurit anal, principalement dus à une prolifération de Candida albicans, est possible au cours d’un traitement par tétracycline et peut nécessiter le recours à un antifongique. Une prolifération de micro-organismes coliformes résistants, tels Pseudomonas spp. et Proteus spp. à l’origine de diarrhées, peut être associée au traitement. Des cas plus graves à type d’entérocolite due à une surinfection à staphylocoque résistant ou de colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile ont parfois été rapportés avec la tétracycline. En cas de surinfection, le traitement par Pylera doit être interrompu et un traitement adéquat doit être instauré (voir «Effets indésirables»).
• +Une photosensibilité se manifestant par une réaction cutanée excessive suite à une exposition au soleil a été observée chez certains patients sous tétracyclines. Les patients susceptibles d’être exposés au soleil ou aux ultraviolets doivent être informés du risque d’une telle réaction en association avec des médicaments contenant des tétracyclines. Le traitement devra être interrompu dès les premiers signes d’érythème cutané.
• +Afin de réduire le risque d’œsophagite et d’ulcération Å“sophagienne la consommation d’une quantité suffisante de liquide est recommandée, en particulier lors de la prise au coucher de chlorhydrate de tétracycline (voir «Effets indésirables»).
• +Le métronidazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes ou des antécédents de dyscrasie sanguine. De rares cas de leucopénie de faible intensité ont été mis en évidence lors d’une utilisation prolongée de métronidazole (voir «Effets indésirables»).
• +Pendant le traitement par Pylera une diminution de la posologie des anticoagulants oraux comme l’acénocoumarol et la phenprocoumone peut être nécessaire (le métronidazole peut prolonger le temps de prothrombine). Le temps de prothrombine doit être surveillé. Aucune interaction avec l’héparine n’a été mise en évidence (voir «Interactions»). Omeprazol peut retarder l’élimination de l’acenocourmarol et de phenoprocoumone. Une diminution de la dose d’acenocoumarol et de phenoprocoumone peut être nécessaire.
• +Pendant la thérapie par Pylera et jusqu’à 24 heures au moins après la fin du traitement la consommation d’alcool doit être évitée voir «Interactions»).
• +Des cas de pseudotumeurs cérébrales (syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l’adulte ont été associés à l’utilisation des tétracyclines, lesquelles se manifestent habituellement par des céphalées et une vision trouble. Même si une résolution rapide des signes et symptômes associés est observée à l’arrêt du traitement, des séquelles permanentes sont possibles (voir «Effets indésirables» et «Interactions» concernant l’interaction avec les rétinoïdes).
• +De rares cas de syndromes myasthéniques ont été mis en évidence avec les tétracyclines. La prudence s’impose chez les patients atteints de myasthénie en raison d’un risque d’aggravation de leur état (voir «Effets indésirables»).
• +Il existe des rapports concernant la toxicité rénale d’évolution fatale observée pendant l’utilisation concomitante de tétracycline et du méthoxyflurane. En conséquence, l’utilisation du méthoxyflurane doit être évitée chez les patients prenant Pylera.
• +Une dose de Pylera contient environ 96 mg de potassium (3 gélules contenant 32 mg de potassium chacune). À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant (une diète avec un taux de potassium bas).
• +Le médicament contient également du lactose. Les patients souffrant d’une intolérance au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (des maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Pylera.
• +Le bismuth absorbe des rayons X et peut donc interagir avec les procédures diagnostiques des voies digestives.
• +Le bismuth peut occasionner une coloration transitoire noire des selles, sans gravité, n’entravant pas les résultats des tests standard de recherche de sang occulte.
• +Le métronidazole peut altérer certains résultats des analyses sanguines comme l’aspartate aminotransférase (AST, SGOT), l’alanine aminotransférase (ALT, SGPT), la lactate déshydrogénase (LDH), les triglycérides et la glucose hexokinase. Des résultats nuls peuvent être observés. Tous les essais lors desquels des interférences ont été rapportées, impliquent un couplage enzymatique de l’essai avec l’oxydoréduction de la nicotinamide (NAD). L’interférence est due à la similarité entre le pic d’absorbance du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à pH 7.
• +Interactions
• +Aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’a été conduite avec Pylera. Par conséquent, les paragraphes suivants présentent les interactions observées avec les divers principes actifs de Pylera, telles que présentées dans les Résumés des Caractéristiques des Produits respectifs et dans la littérature.
• +Avant le traitement il doit être vérifié si les patients recevant Pylera doivent recourir à d’autres médicaments concomitants. Bien qu’aucune interaction spécifique avec une association n’ait été mise en évidence, il existe en général chez des patients recevant un nombre élevé de médicaments concomitants un risque accru de survenue d’effets indésirables. Par conséquent, ces patients doivent faire l’objet d’une attention particulière.
• +Interactions avec le bismuth
• +La ranitidine augmente l’absorption du bismuth.
• +L’Omeprazol augmente l’absorption du bismuth.
• +Par conséquent, il est recommandé de prendre Pylera et l’Omeprazol après les repas afin de réduire l’absorption de bismuth.
• +Interaction avec le métronidazole
• -Nach Beobachtungen aus einigen Fällen kann Metronidazol bei Patienten, die hochdosierte Lithiumgaben erhalten, die Anzeichen einer Lithiumtoxizität beschleunigen. Bei solchen Patienten wird eine strikte Ãœberwachung der Lithiumspiegel empfohlen.
• -Alkohol/Disulfiram
• -Metronidazol zeigt eine gut dokumentierte Disulfiram-ähnliche Reaktion mit Alkohol (Bauchkrämpfe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Rötung). Es wurden psychotische Reaktion bei alkoholkranken Patienten berichtet, die Metronidazol anwenden und in den 2 Wochen zuvor Disulfiram angewendet haben.
• -Antikoagulantien
• -Es wird berichtet, dass Metronidazol die antikoagulatorische Wirkung von Warfarin und anderen oral angewendeten Kumarin-Antikoagulantien potenziert, was eine verlängerte Thromboplastinzeit zur Folge hat. Während der Behandlung mit Pylera ist daher eine Ãœberwachung und gegebenenfalls entsprechende Dosierungsanpassung des Antikoagulationsmittels gerechtfertigt.
• -Phenytoin, Phenobarbital
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, wie Phenytoin oder Phenobarbital, kann die Elimination von Metronidazol beschleunigen, was eine Verminderung des Plasmaspiegels zur Folge hat. Eine eingeschränkte Clearance von Phenytoin ist in solchen Situationen ebenfalls berichtet worden. Die klinische Bedeutung einer verringerten systemischen Metronidazol-Exposition ist nicht bekannt, da nicht geklärt ist, wie hoch die systemische antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori im Vergleich zur lokalen zu bewerten ist.
• -5-Fluorouracil
• -Metronidazol vermindert die Clearance von 5-Fluorouracil und kann daher zu erhöhter Toxizität von 5-Fluorouracil führen.
• -Cyclosporin
• -Bei Patienten unter Cyclosporin besteht das Risiko erhöhter Cyclosporinspiegel im Serum. Wenn die begleitende Anwendung notwendig ist, müssen daher die Serumspiegel von Cyclosporin und Kreatinin engmaschig überwacht werden.
• +D’après l’observation des quelques cas, le métronidazole peut accélérer les signes de toxicité au lithium chez les patients recevant de fortes doses de lithium. Un suivi strict des concentrations en lithium est recommandé chez de tels patients.
• +Alcool/disulfirame
• +Il est bien établi que le métronidazole occasionne une réaction de type disulfirame avec l’alcool (crampes abdominales, nausées, vomissements, céphalées, rougeurs faciales). Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients alcooliques prenant du métronidazole et étant sous disulfirame dans les 2 semaines précédentes.
• +Anticoagulants
• +Il est rapporté que le métronidazole potentialise l’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, entraînant un allongement du temps de prothrombine. Par conséquent, un suivi des patients avec, le cas échéant, un ajustement posologique approprié des anticoagulants est justifié au cours du traitement avec Pylera.
• +Phénytoïne, phénobarbital
• +L’administration concomitante de médicaments responsables d’une induction des enzymes microsomales hépatiques, comme la phénytoïne ou le phénobarbital, peut accélérer l’élimination du métronidazole et entraîner une diminution des concentrations plasmatiques. Une altération de la clairance de la phénytoïne a également été rapportée dans de telles situations. La pertinence clinique d’une diminution de l’exposition systémique au métronidazole est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l’égard de Helicobacter pylori n’a pas été établie.
• +5--Fluorouracile
• +Le métronidazole diminue la clairance du 5-fluorouracile et peut de ce fait augmenter la toxicité du 5-fluorouracile.
• +Ciclosporine
• +Les patients sous traitement de ciclosporine présentent un risque d’augmentation des concentrations sériques en ciclosporine. Si l’administration concomitante est nécessaire, il convient des surveiller attentivement les taux sériques de ciclosporine et de créatinine.
• -Die Plasmaspiegel von Busulfan können durch Metronidazol erhöht werden, was zu schwerer Busulfantoxizität führen kann.
• -Wechselwirkungen mit Tetracyclin
• -Methoxyfluran
• -Es liegen Berichte über renale Toxizität mit tödlichem Ausgang vor, die bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin und Methoxyfluran auftrat.
• -Antikoagulantien
• -Tetracyclin vermindert erwiesenermassen die Prothrombinaktivität im Plasma. Bei Behandlungsbeginn mit Pylera ist daher eine häufige Ãœberwachung und gegebenenfalls eine entsprechende Dosierungsanpassung des Antikoagulationsmittels gerechtfertigt.
• -Penicillin
• -Da Bakteriostatika wie Antibiotika der Tetracyclinklasse die bakterizide Wirkung von Penicillin beeinträchtigen können, ist die begleitende Anwendung solcher Arzneimittel nicht ratsam.
• -Antiazida, Eisenpräparate und Molkereiprodukte
• -Die Resorption von Tetracyclin wird durch Aluminium, Calcium oder Magnesium enthaltende Antiazida, durch Eisen, Zink oder Natriumbikarbonat enthaltende Präparate und durch Molkereiprodukte beeinträchtigt. Die klinische Bedeutung einer verringerten systemischen Tetracyclin-Exposition ist nicht bekannt, da nicht geklärt ist, wie hoch die systemische antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori im Vergleich zur lokalen zu bewerten ist. Daher sollten diese Produkte nicht begleitend zu Pylera verwendet werden.
• -Retinoide
• -Es wurde berichtet, dass benigne intrakranielle Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung von Retinoiden und Tetracyclinen vermehrt vorkommt. Die konkomitierende Anwendung ist daher zu vermeiden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Les Für die kurze Dauer der Pylera-Behandlung sollte ein Absetzen der Retinoid-Therapie erwogen werden.
• -Atovaquon
• -Tetracyclin kann die Atovaquon-Konzentrationen im Plasma vermindern.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Wie die Erfahrungen am Menschen gezeigt haben, verursacht Tetracyclinhydrochlorid (ein Bestandteil von Pylera) Auswirkungen auf die Zähne und die Entwicklung des Skeletts, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.
• -Pylera ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Pylera bei Schwangeren vor.
• -Es liegen keine tierexperimentellen Daten in Bezug auf die Wirkungen von Bismutsubcitratkalium vor. Hinsichtlich der Wirkungen von kolloidalem Bismutsubcitrat (kolloidales Bismutsubcitrat ähnelt dem Bismutsubcitratkalium hinsichtlich der physikochemischen, strukturellen, biologischen (in vitro) und pharmakokinetischen Eigenschaften) und Metronidazol auf die Reproduktionstoxizität liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor.
• -Stillzeit
• -Metronidazol wird in die Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen ausgeschieden, wie sie im Plasma gefunden werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Bismutsubcitratkalium oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• -Tetracyclinhydrochlorid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen von Frauen, die mit Tetracyclinhydrochlorid behandelt wurden, sind Auswirkungen auf die Zähne beobachtet worden.
• -Pylera ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Aufgrund der bekannten pharmakodynamischen Eigenschaften der Bestandteile von Pylera sind Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten. Es wurden jedoch keine klinischen Studien zur Dokumentierung des Nichtvorhandenseins solcher Auswirkungen durchgeführt.
• -Bei Patienten unter Metronidazol wurde über das Auftreten von Krampfanfällen und Schwindel berichtet. Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertonie) bei Erwachsenen wurde mit der Anwendung von Tetracyclin in Verbindung gebracht; zu den klinischen Manifestationen gehören vorübergehendes verschwommenes Sehen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens solcher unerwünschter Wirkungen informiert und angewiesen werden, beim Auftreten solcher Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die aus kontrollierten klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen von Pylera in Kombination mit Omeprazol entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Bismutsubcitratkalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid als separat angewendete Arzneimittel.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (sehr häufig) während der Behandlung mit Pylera sind (nach abnehmender Häufigkeit geordnet): anormale Fäces, Diarrhö, Ãœbelkeit und Dysgeusie (metallische Geschmacksempfindung).
• -Unter der Anwendung von Pylera und den Einzelkomponenten Metronidazol und Tetracyclin wurde über schwere kutane unerwünschte Wirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom; potentiell tödlich verlaufend) berichtet. Das Auftreten schwerer kutaner unerwünschter Wirkungen erfordert das sofortige Absetzen von Pylera.
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind aus den zusammengefassten Daten aus drei kontrollierten klinischen Studien der Phase III (540 Patienten mit Pylera-Exposition) und den nach der Zulassung gewonnenen Erfahrungen (Spontanberichte, behördliche Berichte und Fachliteratur) dargestellt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10; ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥ 1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Vaginalinfektion.
• -Gelegentlich: Candidiasis, orale Candidose, vaginale Candidose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Angst, Depression, Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Geschmacksstörung (metallischer Geschmack*, 10,2%).
• -Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Hypoästhesie, Parästhesie, Amnesie, Tremor.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (10,4%), Ãœbelkeit (10,6%), Stuhlveränderung (Stuhl schwarz* (17,2%).
• -Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerz (einschliesslich Schmerzen im Oberbauch), Dyspepsie, Obstipation, Mundtrockenheit, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Zungenödem, Mundulzeration, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, Aufstossen, Zungenverfärbung.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulo-papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz).
• -Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus.
• -Nicht bekannt: Blasenbildung, Exfoliation der Haut, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Chromurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schwächezustände**.
• -Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden.
• -* Bezeichnung der niedrigsten Ebene (LLT: Lowest Level Term)
• -** Bezeichnung der hohen Ebene (HLT: High-Level Term)
• -Schwarzer Stuhl und Verfärbung der Zunge können bei Bismutverbindungen aufgrund der im Gastrointestinaltrakt erfolgenden Umwandlung in Bismutsulfit auftreten; Stomatitis wird auf Bismutsalze zurückgeführt, wurde jedoch auch bei der Anwendung von Metronidazol berichtet.
• -Wie andere antimikrobielle Mittel kann Tetracyclin zur Entwicklung von Superinfektionen führen. Candidiasis (oral und vaginal) ist wahrscheinlich auf Tetracyclin zurückzuführen.
• -Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerz und Chromurie (Dunkelfärbung des Harns) sind sehr wahrscheinlich dem Metronidazol zuzuschreiben.
• -Bei klinischen Studien mit Pylera sind reversible und transitorische Erhöhungen von Transaminasen beobachtet worden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die Berichten zufolge bei Bismutverbindungen auftreten und bei Pylera nicht beobachtet wurden.
• -·Enzephalopathie wurde mit der Anwendung hoher Dosen verschiedener Bismutsalze über einen längeren Zeitraum in Verbindung gebracht.
• -Unerwünschte Wirkungen, die Berichten zufolge bei Metronidazol auftreten.
• -·Reversible Leuko-Neutropenie in Fällen von längerer Behandlung; selten: reversible Thrombozytopenie.
• -·Krampfanfälle wurden mit der Metronidazol-Therapie in Verbindung gebracht (normalerweise in hohen Dosen oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• -·Es gibt Berichte von peripheren Neuropathien bei Patienten, die – üblicherweise über einen langen Zeitraum – mit Metronidazol behandelt wurden. Das Absetzen von Metronidazol oder die Senkung der Dosis hat normalerweise einen vollständigen Rückgang oder eine Besserung der Neuropathie zur Folge; bei einigen Patienten kann sie jedoch trotz dieser Massnahmen anhalten.
• -·Anaphylaxe, Dysuresie, Zystitis, Inkontinenz, Pankreatitis und pseudomembranöse Enterokolitis.
• -·Es wurde berichtet, dass in sehr seltenen Fällen Enzephalopathie, cholestatische Hepatitis und Ikterus unter Metronidazol auftraten.
• -Unerwünschte Wirkungen, die Berichten zufolge bei Tetracyclinhydrochlorid auftreten und bei Pylera nicht beobachtet wurden.
• -·Eine durch übermässiges Wachstum von Clostridium difficile verursachte pseudomembranöse Kolitis ist eine potenzielle Komplikation bei der Anwendung von Tetracyclin. Wie bei anderen Antibiotika können weitere Superinfektionen auftreten.
• -·In einigen Fällen wurde bei Patienten, die hochdosiertes Tetracyclin erhalten hatten, sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung über Leberversagen berichtet.
• -·Bei der Anwendung von Tetracyclin wurden Nierenfunktionsstörungen beobachtet, insbesondere eine Verschlimmerung der Funktionsstörung bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Diese Wirkungen sind dosisabhängig. In seltenen Fällen wurde über akutes Nierenversagen und interstitielle Nephritis berichtet.
• -·Während der Zahnentwicklung kann eine dauerhafte Verfärbung der Zähne auftreten. Zahnschmelzhypoplasie wurde ebenfalls beobachtet.
• -·Ösophagusulzeration wurde im Zusammenhang mit Tetracyclin berichtet, insbesondere wenn die Einnahme von Kapseln oder Tabletten vor dem Schlafengehen mit zu wenig Wasser erfolgt war.
• -·Es wurde über das Auftreten von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, thrombozytopenischer Purpura, Neutropenie und Eosinophilie bei der Anwendung von Tetracyclin berichtet, wenn auch nur in seltenen Fällen.
• -·Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertonie) wurde bei Erwachsenen unter Tetracyclin berichtet. Bei mit Tetracyclin behandelten Säuglingen wurde über das Vorkommen von vorgewölbten Fontanellen berichtet.
• -·Gelegentlich wurde bei Patienten mit Myasthenia gravis im Zusammenhang mit Tetracyclin erhöhte Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom) beobachtet.
• -·Die bei den meisten Tetracyclin-Antibiotika beobachtete Photosensibilität tritt bei Tetracyclin sehr selten auf: Der Wirkstoff scheint im Wesentlichen eher phototoxisch als photoallergen zu sein. Parästhesie kann ein frühes Anzeichen einer bevorstehenden Phototoxizität sein.
• -·Pharyngitis, Anaphylaxe, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und Pankreatitis.
• -Leberfunktionsstörung
• -In klinischen Studien mit Pylera wurden vorübergehende, leichte bis mässige Erhöhungen der Leberenzyme beobachtet.
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung müssen die Patienten sich an einen Arzt oder an eine Notfallstation wenden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC Code
• +Les taux plasmatiques du busulfan peuvent être augmentés par le métronidazole, d’où la possibilité d’une toxicité sévère du busulfan.
• +Interactions avec la tétracycline
• +Methoxyflurane
• +Il existe des rapports concernant une toxicité rénale d’évolution fatale due à l’utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane.
• +Anticoagulants
• +Il a été démontré que la tétracycline diminue l’activité de la prothrombine plasmatique. Par conséquent, à l’instauration du traitement par Pylera un suivi fréquent et un ajustement posologique éventuel approprié des anticoagulants est justifié.
• +Pénicilline
• +Étant donné que les antibiotiques bactériostatiques, tels que ceux de la classe des tétracyclines, peuvent interférer avec l’action bactéricide de la pénicilline, il n’est pas conseillé d’administrer ces médicaments de manière concomitante.
• +Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers
• +L’absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant de l’aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer, de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification clinique d’une diminution de l’exposition systémique à la tétracycline est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l’égard de Helicobacter pylori n’a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits ne doivent pas être utilisés avec Pylera.
• +Rétinoïdes
• +Étant donné l’incidence accrue d’hypertension intracrânienne bénigne rapportée avec l’utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines, une telle association doit être évitée (voir «Mises en gardes et précautions»). Une interruption du traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement par Pylera doit être envisagée.
• +Atovaquone
• +La tétracycline peut diminuer la concentration plasmatique en atovaquone.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Comme les expériences cliniques ont montré le chlorhydrate de tétracycline (un composant de Pylera) a des effets sur le développement des dents et du squelette, lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
• +Pylera est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «contre-indications»).
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Pylera chez la femme enceinte.
• +Il n’existe pas de données chez l’animal sur les effets du sous-citrate de bismuth potassique. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour qualifier la toxicité des fonctions de reproduction du sous-citrate de bismuth colloïdal (les propriétés physicochimiques, structurales, biologiques (in vitro) et pharmacocinétiques du sous-citrate de bismuth colloïdal sont similaires à celles du sous-citrate de bismuth potassique), de même que pour celle du métronidazole.
• +Allaitement
• +Le métronidazole est excrété dans le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
• +On ne sait pas si le sous-citrate de bismuth potassique ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Le chlorhydrate de tétracycline est excrété dans le lait maternel et des malformations dentaires ont été mises en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités alors que leur mère reçoit du chlorhydrate de tétracycline.
• +Pylera est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir « contreindications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n’existe pas d’études correspondantes.
• +Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques connues des composants de Pylera, aucun effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’est attendu avec ce traitement. Toutefois, aucune étude clinique pour documenter l’absence de tels effets n’a été menée.
• +Des crises convulsives et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole. Des pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l’adulte, comportant notamment sur la survenue d’une vision trouble transitoire, ont été associées à l’usage des tétracyclines (voir «Effets indésirables»). Il convient d’informer les patients de la possibilité de tels effets indésirables et de leur recommander de ne pas conduire ou utiliser des machines en cas de survenue de ces symptômes.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés avec la prise concomitante de Pylera et d’Omeprazol pendant les études cliniques contrôlées, étaient cohérents avec les profils de sécurité d’emploi connus du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline lorsqu’ils sont administrés séparément.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) avec Pylera sont, par ordre décroissant de fréquence: des selles anormales, une diarrhée, des nausées et une dysgueusie (ave goût métallique).
• +Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell: potentiellement fatal) ont été rapportées lors de l’utilisation de Pylera et de ses composants individuels, le métronidazole et la tétracycline. En cas d’apparition d’effets indésirables cutanés sévères, le traitement par Pylera doit être immédiatement arrêté.
• +Les effets indésirables proviennent de données issues de trois études cliniques contrôlées de phase III (540 patients exposés au Pylera) et de données post-commercialisation (incluant notifications spontanées, rapports réglementaires et littérature spécialisée).
• +La fréquence des effets indésirables possibles est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥10'000), très rares (<1/10'000), inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infection vaginale.
• +Occasionnels: candidose, candidose buccale, candidose vaginale.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie, diminution de l’appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: anxiété, dépression, insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dysgeusie (incluant goût métallique*, 10,2%).
• +Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, somnolence.
• +Occasionnels: hypoesthésie, paresthésie, amnésie, tremblements.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertige.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (10,4%), nausée (10,6%), selles anormales (incluant selles noires* (17,2%).
• +Fréquents: vomissements, douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes), dyspepsie, constipation, sécheresse buccale, flatulences.
• +Occasionnels: Å“dème de la langue, ulcération buccale, stomatite, distension abdominale, éructations, décoloration de la langue.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée (incluant éruption maculopapuleuse, rash prurigineux).
• +Occasionnels: urticaire, prurit.
• +Inconnus: vésicule (bulle cutanée), exfoliation cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: chromaturie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: états asthéniques**.
• +Occasionnels: douleur thoracique, gêne thoracique.
• +* Terme du plus bas niveau (LLT: Lowest Level Term)
• +** Terme du plus haut niveau (HLT: High-Level Term)
• +Des selles noires et une décoloration de la langue peuvent survenir avec les composants bismuthés, en raison d’une transformation en sulfure de bismuth dans l’appareil digestif; la stomatite a été attribuée aux sels de bismuth, mais a également été rapportée avec l’utilisation du métronidazole.
• +Comme les autres antimicrobiens, la tétracycline peut conduire au développement de surinfections. Les candidoses (buccales et vaginales) sont probablement dues à la tétracycline.
• +Le vertige, la dysgueusie, les céphalées et la chromaturie (coloration sombre des urines) sont probablement dues au métronidazole.
• +Des élévations réversibles et transitoires des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de PYLERA.
• +Effets indésirables rapportés avec les composants bismuthés mais n’ayant pas été observés avec Pylera:
• +·L’encéphalopathie a été associée à l’utilisation de fortes doses de divers sels de bismuth sur des périodes prolongées.
• +Effets indésirables rapportés avec le métronidazole.
• +·Une leuconeutropénie réversible en cas de traitement prolongé; dans de rares cas, une thrombocytopénie réversible.
• +·Des crises convulsives ont été associées à un traitement par métronidazole (en général à de fortes doses ou chez l’insuffisant rénal).
• +·Une neuropathie périphérique a été rapportée chez des patients traités par métronidazole, en général sur de longues périodes. L’arrêt du métronidazole ou une diminution de la posologie permettent généralement une résolution complète ou une amélioration de la neuropathie; chez certains patients toutefois, une persistance des symptômes est possible en dépit de ces mesures.
• +·Anaphylaxie, dysurie, cystite, incontinence, pancréatite et entérocolite pseudomembraneuse.
• +·De très rares cas d’encéphalopathie, d’hépatite cholestatique et d’ictère ont été observés avec le métronidazole.
• +Effets indésirables rapportés avec le chlorhydrate de tétracycline mais n’ayant pas été observés avec Pylera.
• +·La colite pseudomembraneuse causée par une prolifération excessive de Clostridium difficile est une possible complication des traitements par tétracycline; comme avec les autres antibiotiques, d’autres surinfections sont possibles.
• +·Certains cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant de fortes doses de tétracycline et chez des patients insuffisants rénaux.
• +·Avec la tétracycline, une altération de la fonction rénale a été rapportée, celle-ci étant majorée en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Ces effets sont proportionnels à la dose. De rares cas d’insuffisance rénale aiguë et de néphrite interstitielle ont été observés.
• +·Une décoloration dentaire permanente peut survenir au cours de développement dentaire. Une hypoplasie de l’émail a également été rapportée.
• +·Une ulcération Å“sophagienne a été rapportée avec la tétracycline, en particulier après ingestion de gélules ou de comprimés administrés avec une quantité insuffisante de boisson au moment du coucher.
• +·Bien que rares, des cas d’anémie hémolytique, de thrombocytopénie, de purpura thrombocytopénique, de neutropénie et d’éosinophilie ont été observés avec l’utilisation des tétracyclines.
• +·Des cas de pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) ont été rapportés chez l’adulte traité par tétracycline; la survenue d’un bombement des fontanelles a été mise en évidence chez des nourrissons traités par tétracyclines.
• +·Occasionnellement, une augmentation de la faiblesse musculaire (syndrome myasthénique) a été rapportée sous tétracycline chez les patients atteints de myasthénie.
• +·La photosensibilité, rapportée avec la plupart des cyclines, se produit très rarement avec la tétracycline et semble de nature phototoxique plutôt que photoallergique. La paresthésie peut être un signe précoce de phototoxicité imminente.
• +·Pharyngite, anaphylaxie, dermatite exfoliative et pancréatite.
• +Insuffisants hépatiques
• +Au cours des études cliniques avec Pylera, des augmentations transitoires d’intensité légère à modérée des enzymes hépatiques ont été observées.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il convient de contacter un médecin, un centre antipoison ou le service des urgences le plus proche.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pylera ist ein Dreifach-Kombipräparat mit fester Dosis in Kapselform, das Bismutsubcitratkalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid enthält und zur Eradikation von H. pylori in der Kombination mit Omeprazol angewendet wird (Vierfachkombinationstherapie).
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Bismut
• -Die genaue Wirkung von Bismut bei der Behandlung von H. pylori-Infektionen ist noch nicht bekannt. Sie scheint mit direkter Toxizität für die Membranfunktion, Hemmung der Protein- und Zellwandsynthese, Hemmung der Urease-Enzymaktivität, Verhinderung von Zytoadhärenz, der ATP-Synthese und einer unspezifischen kompetitiven Beeinträchtigung des Eisentransports zusammenzuhängen.
• -Metronidazol
• -Der antimikrobielle Wirkmechanismus von Metronidazol beruht auf der Reduktion seines Nitro-Teils durch Nitroreduktase und andere Reduktasen zu Nitroanionradikalen. Diese Radikale zerstören die DNS des Bakteriums, was letztlich zum Zelltod führt.
• -Tetracyclin
• -Tetracyclin bindet spezifisch an die 30S-Untereinheit der Ribosomen und verhindert den Zugang der tRNS zum mRNS-Ribosomkomplex. Auf diese Weise wird die Proteinsynthese gestört.
• -Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• -Bismut
• -Die PK/PD-Beziehung von Bismutsubcitrat ist nicht belegt.
• -Metronidazol
• -Die Wirksamkeit hängt hauptsächlich vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) zur minimalen Hemmkonzentration (MIC) des Krankheitserregers bzw. vom Verhältnis der AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve) zur MIC des Krankheitserregers ab.
• -Tetracyclin
• -Die Wirksamkeit hängt hauptsächlich vom Verhältnis der AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve) zur MIC des Krankheitserregers ab.
• -Resistenzmechanismus(en)
• -Bismut
• -Es ist gezeigt worden, dass die Bismut-Resistenz bei gram-negativen Bakterien von Eisen und der Eisenaufnahme abhängt. Die Resistenz gegen die inhibitorische Wirkung von Bismut steht im umgekehrten Verhältnis zur Eisenkonzentration und hängt stark von den Eisentransportmechanismen ab.
• -Metronidazol
• -Die Resistenz von Helicobacter pylori steht im Zusammenhang mit Mutationen des für NADPH-Nitroreduktase kodierenden Gens. Diese Mutationen verhindern die Reduktion des Nitro-Anteils von Metronidazol durch die Nitroreduktase.
• -Tetracyclin
• -Für Tetracyclin wurden hauptsächlich die folgenden drei Resistenzmechanismen beschrieben:
• -·Verringerte Akkumulation von Tetracyclin, entweder infolge eines verminderten Antibiotika-Einstroms oder infolge der Induzierung eines energieabhängigen Ausstrom-Stoffwechselweges,
• -·Verringerter Zugang von Tetracyclin zu den Ribosomen aufgrund der vorhandenen Ribosomen-Schutzproteine, und
• -·Enzymatische Inaktivierung von Tetracyclinen.
• -Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Metronidazol und anderen Imidazolen sowie zwischen Tetracyclin und anderen Tetracyclinen.
• -Breakpoints
• -Bismut
• -Die EUCAST (Europäische Kommission für Empfindlichkeitsprüfungen von Mikroorganismen) hat keine auf Spezies bezogenen Breakpoints für Bismut und H. pylori definiert.
• -Metronidazol
• -Die Prüfung von Metronidazol wird mit Hilfe der üblichen Verdünnungsreihen durchgeführt. Für Metronidazol wurden die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen für sensitive und resistente Mikroorganismen festgelegt:
• -EUCAST-Breakpoints:
• -Spezies Sensitivität Resistenz
• -Helicobacter pylori ≤ 4,0 mg/l > 4,0 mg/l
• +Pylera est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l’éradication de H. pylori en association avec l’Omeprazol (quadrithérapie).
• +Mécanisme d’action
• +Bismuth
• +L’effet exact du bismuth dans le traitement des infections à H. pylori reste inconnu. Il semble être lié à une toxicité directe sur la fonction membranaire, à une inhibition de la synthèse des protéines et de la paroi cellulaire, à une inhibition de l’activité de l’enzyme uréase, à une prévention du mécanisme de cytoadhérence, à une synthèse d’ATP et à une action compétitive non spécifique avec le transport du fer.
• +Metronidazole
• +Le mécanisme d’action antimicrobien du métronidazole dépend de la réduction de son groupement nitro par la nitroréductase et d’autres réductases, en radicaux nitro anioniques. Ces radicaux altèrent l’ADN bactérien et entraînent l’apoptose.
• +Tétracycline
• +La tétracycline se lie spécifiquement au ribosome 30S et bloque l’accès de l’ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.
• +Relation entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Bismuth
• +La relation PK/PD du sous-citrate de bismuth n’a pas été établie.
• +Métronidazole
• +Son efficacité est principalement liée au rapport Cmax (concentration sérique maximale) et CMI (concentration minimale inhibitrice) du pathogène et au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène, respectivement.
• +Tétracycline
• +Son efficacité est principalement liée au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène.
• +Mécanisme(s) de résistance
• +Bismuth
• +Il a été montré que la résistance au bismuth des bactéries à Gram négatif est liée à la capture et l’utilisation du fer. La résistance à l’action inhibitrice du bismuth est inversement proportionnelle à la concentration en fer et dépend fortement des mécanismes de transport du fer.
• +Métronidazole
• +Pour Helicobacter pylori, la résistance est due aux mutations du gène qui code pour la NADPHnitroréductase. Ces mutations empêchent la réduction du groupement nitro du métronidazole par la nitroréductase.
• +Tétracycline
• +Les trois principaux mécanismes de résistance décrits sont les suivants:
• +·diminution de l’accumulation de la tétracycline générée soit par une diminution de la pénétration des antibiotiques, soit par l’hyperexpression d’un système d’efflux actif,
• +·diminution de l’accès de la tétracycline au ribosome en raison de la présence de protéines protégeant le ribosome,
• +·inactivation enzymatique des tétracyclines.
• +Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et d’autres imidazolés et entre la tétracycline et les autres cyclines.
• +Concentration critiques
• +Bismuth
• +Aucune concentration critique du bismuth spécifique à H. pylori n’est actuellement recommandée par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Comité européen d'harmonisation de l'antibiogramme).
• +Métronidazole
• +La détermination de la sensibilité du métronidazole est effectuée avec une méthode de dilution standard. Les concentrations minimales inhibitrices des micro-organismes sensibles et résistants au métronidazole sont les suivantes:
• +Concentrations critiques EUCAST*:
• +Espèce Sensible Résistante
• +Helicobacter pylori ≤ 4,0 mg/L > 4,0 mg/L
• -* hauptsächlich auf der Pharmakokinetic im Serum basierend
• -Tetracyclin
• -Die EUCAST hat keine auf Spezies bezogenen Breakpoints für Tetracyclin und H. pylori definiert. Es wird jedoch ein Resistenz-Breakpoint von 4 mg/l für Tetracyclin und H. pylori angesetzt.
• -Prävalenz erworbener Resistenz
• -Für Helicobacter pylori variiert die Vorkommenshäufigkeit geografisch und zeitlich. Daten über die örtlichen Resistenzverhältnisse sind daher wünschenswert, insbesondere im Sinne der Sicherstellung einer angemessenen Behandlung schwerer Infektionen. Sollte die örtliche Resistenz die Wirksamkeit von Pylera in Frage stellen, sollte fachtherapeutische Beratung gesucht werden. Insbesondere bei schweren Infektionen oder Unwirksamkeit der Therapie sollte eine mikrobiologische Diagnose mit Bestätigung des Mikroorganismus und seiner Sensitivität für die Wirkstoffe von Pylera erfolgen.
• -Derzeit wird die Resistenzrate von Helicobacter pylori in Bezug auf Tetracyclin bei unter 5% angesetzt; die Resistenzrate in Bezug auf Metronidazol liegt zwischen etwa 30% und 50%. Bei Patienten mit Metronidazol-resistenten Stämmen zeigen die klinischen Daten eine leichte Reduktion der Eradikationsrate von H. pylori nach der Behandlung mit Pylera.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurden zwei Vergleichsstudien durchgeführt: eine in Europa (Pivot-Studie) und eine in den USA (Unterstützungsstudie). Dabei wurde Pylera in Kombination mit Omeprazol-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Tagen mit der Standardtherapie Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin (OAC) über 7 bzw. 10 Tage verglichen. In beiden Fällen handelte es sich um eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, Parallelgruppen-Nichtunterlegenheitsstudie, an der Probanden mit einer bestätigten H. pylori-Infektion teilnahmen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Compliance lag in beiden Behandlungsgruppen beider Studien über 95%.
• -Zur Beurteilung des Einflusses von Antibiotikaresistenz wurden Biopsien zur Kultivierung genommen. Ausserdem wurde die Resistenz der Bakterienstämme gegen Clarithromycin und Metronidazol geprüft. Die sensitivitätsbestimmende minimale Hemmkonzentration (MIC) betrug ≤ 8 µg/ml bei Metronidazol und < 1 µg/ml bei Clarithromycin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Pylera unabhängig von der Resistenz der Bakterienstämme gegen Metronidazol oder Clarithromycin wirksam ist.
• -Die Wirkung von Ulcera auf die Wirksamkeit der Behandlung wurde in der europäischen Pivot-Studie ebenfalls beurteilt. Dabei war die Wirksamkeit von Pylera bei Patienten mit peptischem Ulcus (bestehend oder in der Vorgeschichte) die gleiche wie bei Patienten ohne diese Erkrankung.
• -Eradikationsraten in kontrollierten Studien mit Pylera-Kapseln (ITT & PP)
• - ITT/MITT PP
• - Pivot-Studie für EU Unterstützungsstudie Pivot-Studie für EU Unterstützungsstudie
• -Behandlungen Pylera + Ome-prazol OAC Pylera + Ome-prazol OAC Pylera + Ome-prazol OAC Pylera + Ome-prazol OAC
• -Behandlungsdauer 10 Tage 7 Tage 10 Tage 7 Tage 10 Tage 7 Tage 10 Tage 7 Tage
• -Bewertbare Anzahl für ITT/MITT/ PP 218 222 138 137 178 161 120 124
• -Eradiziert, n (%) 174 (79,8%a 92,6%b) 123 (55,4%a 67,6%b) 121 (87,7%) 114 (83,2%) 166 (93,3%) 112 (69,6%) 111 (92,5%) 108 (87,1%)
• -Eradikationsraten bei Patienten mit peptischem Ulcus 18/20 (90,0%) 18/29 (62,1%) NB NB 18/19 (94,7%) 15/18 (83,3%) NB NB
• -Eradikationsraten bei Dyspepsie ohne Ulcera 155/196 (79,1%) 103/189 (54,5%) NB NB 147/158 (93,0%) 95/141 (67,4%) NB NB
• -Eradikationsraten für:
• -Metranidazol-resistente 40/48 (83,3%) 31/54 (57,4%) 41/51 (80,4%) NB 38/42 (90,5%) 28/41 (68,3%) 38/44 (86,4%) NB
• -Metranidazol-sensitive 101/123 (82,1%) 70/120 (58,3%) 68/74 (91,9%) NB 98/103 (95,1%) 61/90 (71,7%) 61/64 (95,3%) NB
• -Clarithromycin-resistente 33/38 (86,8%) 2/29 (6,9%) NB 3/14 (21,4%) 30/33 (90,9%) 2/25 (8,0%) NB 3/13 (23,1%)
• -Clarithromycin-sensitive 108/133 (81,2%) 99/145 (68,3%) NB 93/101 (92,1%) 106/101 (94,6%) 90/106 (84,9) NB 88/93 (94,6%)
• -ITT = Intention-to-treat. MITT = Modified Intention-to-treat. NB = Nicht bestimmt. a Fehlende Werte, die als Nichteradikation gewertet werden. b Analyse der beobachteten Fälle.
• +* d’après les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans le sérum
• +Tétracycline
• +Aucune concentration critique de la tétracycline n’est actuellement recommandée par l’EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/L a été utilisée.
• +Prévalence de la résistance acquise
• +La prévalence de la résistance acquise de Helicobacter pylori peut varier géographiquement et dans le temps. Il est souhaitable de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement approprié d’infections sévères. Si l’efficacité de Pylera est mise en doute du fait du niveau de prévalence de la résistance locale, il est nécessaire d’obtenir un avis spécialisé. En cas d’infection sévère ou d’échec du traitement, un prélèvement microbiologique avec isolement du micro-organisme et évaluation de sa sensibilité aux composants actifs de Pylera doit être effectué.
• +Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5%, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50%. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d’éradication de H. pylori après traitement avec Pylera chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.
• +Efficacité clinique
• +Deux études comparatives, l’une menée en Europe (pivotale) et l’autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé Pylera en association avec l’Omeprazol pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d’Omeprazol, d’amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l’observance du traitement était supérieure à 95% dans les deux groupes.
• +Afin de mesurer l’impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d’évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤ 8 mg/ml pour le métronidazole et < 1 mg/ml pour la clarithromycine. Les résultats montrent que Pylera est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.
• +L’impact de la présence d’ulcères sur l’efficacité de Pylera a également été évalué dans l’étude pivotale européenne. L’efficacité de Pylera était comparable chez les patients atteints d’ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d’ulcère.
• +Taux d’éradication obtenus au cours des études contrôlées menées avec Pylera gélules (ITT & PP)
• + ITT/ITTm PP
• + Ètude pivotale UE Ètude supportive Ètude pivotal UE Ètude supportive
• +Traitements Pylera + Omé-prazole OAC Pylera + Omé-prazole OAC Pylera + Omé-prazole OAC Pylera + Omé-prazole OAC
• +Durée du traitement 10 jours 7 jours 10 jours 10 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours
• +Nombre de patients évaluables en ITT/ ITTm/PP 218 222 138 137 178 161 120 124
• +n éradiqués (%) 174 (79,8%a 92,6% b) 123 (55,4%a 67,6%b) 121 (87,7%) 114 (83,2%) 166 (93,3%) 112 (69,6%) 111 (92,5%) 108 (87,1%)
• +Taux d’éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal 18/20 (90,0%) 18/29 (62,1%) ND ND 18/19 (94,7%) 15/18 (83,3%) ND ND
• +Taux d’éradica-tion dans les dyspepsies non ulcéreuses 155/196 (79,1%) 103/189 (54,5%) ND ND 147/158 (93,0%) 95/141 (67,4%) ND ND
• +Taux d’éradication chez les patients:
• +Résistance au métronidazole 40/48 (83,3%) 31/54 (57,4%) 41/51 (80,4%) ND 38/42 (90,5%) 28/41 (68,3%) 38/44 (86,4%) ND
• +Sensibilité au métronidazole 101/123 (82,1%) 70/120 (58,3%) 68/74 (91,9%) ND 98/103 (95,1%) 61/90 (71,7%) 61/64 (95,3%) ND
• +Résistance à la clarithromycine 33/38 (86,8%) 2/29 (6,9%) ND 3/14 (21,4%) 30/33 (90,9%) 2/25 (8,0%) ND 3/13 (23,1%)
• +Sensibilité à la clarithromycine 108/133 (81,2%) 99/145 (68,3%) ND 93/101 (92,1%) 106/101 (94,6%) 90/106 (84,9) ND 88/93 (94,6%)
• +ITT = En intention de traiter. ITTm = En intention de traiter modifiée. ND = Non déterminé. a Valeurs manquantes imputées à une non-éradication. b Analyse des cas observés.
• -Die Sicherheitsdaten aus diesen Studien sind in den zusammengefassten Informationen unter Unerwünschte Wirkungen enthalten.
• -Pharmakokinetik
• -Bismutsubcitrat (Bismut)
• -Bismutsubcitrat hat eine relative lange Eliminations-Halbwertzeit in Blut und Plasma. Nach 4 Wiederholungsdosierungen von Pylera in Kombination mit einer Omeprazol-Gabe von 20 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen kann daher eine Akkumulation beobachtet werden. Im Allgemeinen wurde bis zum Tag 4 ein Fliessgleichgewicht der Bismut-Konzentration in Blut und Plasma erreicht. Am Tag 10 lagen die durchschnittlichen Bismut-Konzentrationen in Blut und Plasma im Fliessgleichgewicht bei allen Probanden unter 50 μg/l. Bei einem Teil der Probanden wurden in Blut und Plasma jedoch sporadisch Bismutkonzentrationen über 50 μg/l beobachtet (bei 12 bzw. 8 von 28 Probanden für Plasma bzw. Blut), davon bei 2 Probanden Konzentrationen über 100 μg/l (bei 1 Proband für Blut und Plasma und bei 1 Probanden nur im Plasma). Die beobachteten Werte waren jedoch vorübergehend und wurden jeweils für einen Zeitraum von weniger als einer Stunde beobachtet.
• -Bis zum Tag 10 der Dosierung und im am Tag 10 erreichten Fliessgleichgewicht gab es keine ausgeprägten Unterschiede zwischen den Blut- und Plasmakonzentrationen von Bismut bei den einzelnen Probennahmen, was die Distribution von Bismut in den Kompartimenten der Blutzellen belegt. Die apparente terminale Eliminations-Halbwertzeit (T½el) von Bismut im Plasma betrug schätzungsweise zwischen 21 bis 90 Stunden. Dagegen war aufgrund der möglichen Verbindung von Bismut mit den Blutzellen die T½el-Zeit von Bismut im Blut länger (schätzungsweise zwischen 192 bis 605 Stunden bei einzelnen Probanden).
• -Metronidazol
• -Metronidazol wird nach oraler Anwendung gut resorbiert, wobei die Spitzenwerte der Plasmakonzentration 1 bis 2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die Plasmakonzentrationen von Metronidazol sind proportional zur angewendeten Dosis: Bei oraler Anwendung von 500 mg wird eine Spitzenkonzentration im Plasma von etwa 12 µg/ml erreicht.
• -Metronidazol erscheint im Plasma hauptsächlich als unveränderte Verbindung; geringere Mengen des Metaboliten 2-Hydroxymethyl sind ebenfalls vorhanden. Weniger als 20% des zirkulierenden Metronidazols bindet an Plasmaproteine. Metronidazol erscheint ausserdem in ähnlicher Konzentration wie im Plasma im Liquor, im Speichel und in der Muttermilch.
• -Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit von Metronidazol liegt bei normalen Probanden bei 8 Stunden. Metronidazol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Harn (60% bis 80% der Dosis) eliminiert. Die Ausscheidung über die Fäces entspricht 6% bis 15% der Dosis. Die im Harn erscheinenden Metaboliten resultieren hauptsächlich aus der Seitenketten-Oxidation [1-(β-Hydroxyethyl) 2-Hydroxymethyl-5-Nitroimidazol und 2-Methyl-5-Nitroimidazol-1-yl-Essigsäure] und der Glucuronidierung; etwa 20% des Metronidazol-Gesamtvolumens werden unverändert ausgeschieden. Die renale Clearance von Metronidazol beträgt etwa 10 ml/Min/1,73 m3.
• -Die Pharmakokinetik von Metronidazol nach Einzeldosis wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Plasma-Clearance von Metronidazol verringert.
• -Tetracyclinhydrochlorid
• -Tetracyclin wird (zu 60%-90%) im Magen und oberen Dünndarm resorbiert. Das Ausmass der Resorption kann durch vorhandene Nahrung, Milch oder Kationen erheblich vermindert werden. Im Plasma bindet Tetracyclin unterschiedlich stark an Plasmaproteine. Es wird von der Leber in der Galle konzentriert und in biologisch aktiver Form in hohen Konzentrationen über den Harn und die Fäces ausgeschieden.
• -Tetracyclin wird in die meisten Körpergewebe und -flüssigkeiten verteilt. Es wird in die Galle verteilt und unterliegt in unterschiedlichem Grad dem enterohepatischen Kreislauf. Tetracyclin hat die Tendenz, sich in Tumoren, nekrotischem oder ischämischem Gewebe, in Leber und Milz anzusiedeln und an Knochen- oder Zahnbildungsstellen Tetracyclin-Calcium-Orthophosphatkomplexe zu bilden. Tetracyclin durchdringt die Plazentaschranke und wird in grossen Mengen in die Muttermilch exzerniert.
• -Pylera-Kapseln
• -Die klinische Bedeutung der systemischen Wirkstoffkonzentrationen (im Vergleich zu den lokalen) für die antimikrobielle Aktivität von Pylera gegen Helicobacter pylori ist nicht belegt.
• -An gesunden männlichen Probanden wurde eine vergleichende Studie zur Bioverfügbarkeit von Metronidazol (375 mg), Tetracyclin (375 mg) und Bismutsubcitrat (420 mg, entspricht 120 mg Bismut(III)-oxid (Bi2O3)) durchgeführt, wobei entweder Pylera oder 3 separate, gleichzeitig eingenommene Kapselformulierungen angewendet wurden. Dabei zeigte sich, dass die pharmakokinetischen Parameter für die einzelnen Wirkstoffe bei der Anwendung als separate Kapselformulierungen oder in Form von Pylera gleich waren.
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Bismut wurden auch bei der Anwendung von Pylera im nüchternen Zustand und nach einer Nahrungsaufnahme untersucht. Dabei zeigte sich, dass die systemische Resorption aller drei Wirkstoffe von Pylera durch Nahrung verringert wird, wobei die AUC-Werte für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Bismut um 6%, 34% bzw. 60% reduziert wurden. Die verringerte Resorption aller drei Pylera-Komponenten in Verbindung mit Nahrung wird nicht als klinisch signifikant betrachtet. Die erhöhte Retentionszeit im Magen ist wahrscheinlich hilfreich, da sie aller Wahrscheinlichkeit nach die Bismut-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Exposition von H. pylori verlängert. Pylera muss nach den Mahlzeiten (Frühstück, Mittagessen und Abendessen) sowie vor dem Schlafengehen (vorzugsweise zusammen mit einem Imbiss) in Kombination mit Omeprazol b.i.d. (Frühstück und Abendessen) angewendet werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Omeprazol-Kapseln
• -Die Wirkung von Omeprazol auf die Bismut-Resorption wurde an 34 gesunden Probanden beurteilt, die Pylera (q.i.d.) mit oder ohne Omeprazol (20 mg b.i.d.) über einen Zeitraum von 6 Tagen erhielten. Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol wurde das Bismut aus Pylera erheblich stärker resorbiert als bei alleiniger Gabe von Pylera. Wenn kein Omeprazol angewendet wurde, lagen die Werte von Cmax und AUC bei 8,1 (84% CV) bzw. 48,5 (28% CV). Wurde dagegen Omeprazol angewendet, so lagen die Werte von Cmax und AUC bei 25,5 (69% CV) bzw. 140,9 (42% CV).
• -Die konzentrationsabhängige Neurotoxizität von Bismut wird mit einer Langzeitanwendung in Verbindung gebracht; bei einer kurzzeitigen Anwendung oder bei Blutkonzentrationen (im Fliessgleichgewicht) von unter 50 ng/ml wird eine Neurotoxizität wahrscheinlich nicht auftreten. Ein Proband erreichte vorübergehend eine Bismut-Maximalkonzentration (Cmax) von mehr als 50 ng/ml (73 ng/ml) im Anschluss an eine Mehrfachdosierung von Pylera mit Omeprazol. Der Patient zeigte während der Studie keinerlei Symptome einer Neurotoxizität. Es gibt keine klinischen Befunde, die die Vermutung nahelegen würden, dass eine kurzzeitige Exposition mit Cmax-Konzentrationen über 50 ng/ml mit Neurotoxizität in Verbindung zu bringen ist.
• -Der Einfluss einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pylera-Exposition wurde nicht beurteilt; zur Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Exposition wurden jedoch Studien durchgeführt (siehe Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen, Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Unerwünschte Wirkungen).
• -Präklinische Daten
• -Zur Beurteilung der Wirkung einer kombinierten Anwendung von Bismutsubcitratkalium, Tetracyclinhydrochlorid und Metronidazol wurden keine präklinischen Studien durchgeführt.
• -Soweit verfügbar, lassen die präklinischen Daten zu kolloidalem Bismutsubcitratkalium (kolloidales Bismutsubcitrat ähnelt hinsichtlich der physikochemischen, strukturellen, biologischen (in vitro MIC-Studie) und pharmakokinetischen Eigenschaften dem Bismutsubcitratkalium), basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Soweit vorhanden, lassen die präklinischen Daten zu Tetracyclinhydrochlorid, die auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei männlichen Ratten war die Fertilität beeinträchtigt (Wirkung auf Spermatozoen und Testes). Die Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass Tetracyclin die Plazentaschranke überschreitet, sich im Fetalgewebe ablagert und toxische Wirkungen auf die Entwicklung des Fetus haben kann (häufig verbunden mit verzögerter Skelettentwicklung). Bei im frühen Trächtigkeitsstadium behandelten Tieren wurden ausserdem Zeichen von Embryotoxizität festgestellt. Tetracyclin wird in die Milch von säugenden Ratten sezerniert.
• -Soweit vorhanden, lassen die präklinischen Daten zu Metronidazol, die auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Metronidazol erwies sich bei Mäusen und Ratten als kanzerogen. Bei männlichen Mäusen und Ratten war die Fertilität beeinträchtigt (Wirkung auf Spermatozoen und Testes). Bei Mäusen, Ratten und Kaninchen war Metronidazol nicht teratogen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Beutel mit Trockenmittel nicht entfernen.
• -Zulassungsnummer
• +Les données de sécurité issues de ces études cliniques sont présentées dans Effets indésirables sous forme de données cumulées.
• +Pharmacocinétique
• +Sous-citrate de bismuth potassique (bismuth)
• +Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d’élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l’administration répétée de 4 prises de Pylera associées à de l’oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L’état d’équilibre de la concentration plasmatique et sanguine en bismuth était généralement atteint du jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l’état d’équilibre au jour 10 étaient inférieures à 50 mg/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 mg/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 mg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l’un et uniquement concentration plasmatique chez l’autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d’une heure dans chaque cas.
• +Il n’existait pas de différence significative entre les concentrations plasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectués jusqu’au jour 10 de traitement et à l’état équilibre atteint au jour 10, ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale apparente
• +(T½el) du bismuth a été estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d’une liaison possible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T½el sanguine du bismuth était plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).
• +Métronidazole
• +Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnant une concentration plasmatique maximale d’environ 12 mg/ml.
• +Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2 hydroxyméthyl également présent. Moins de 20% du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
• +La demi-vie moyenne d’élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d’élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80% de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15% de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l’oxydation des chaînes latérales [1-(bhydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d’une glucuroconjugaison, et le métronidazole
• +retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20% de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d’environ 10 mL/min/1,73 m3.
• +Une diminution de la fonction rénale n’altère pas les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de métronidazole. Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole est diminuée.
• +Chlorhydrate de tétracycline
• +La tétracycline est absorbée (60% - 90%) dans l’estomac et dans la partie supérieure de l’intestin grêle. La présence d’aliments, de lait ou de cations peut diminuer de manière significative l’ampleur de l’absorption. Dans le plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrés différents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile et est éliminée par les urines et les selles en concentrations élevées sous une forme biologiquement active.
• +La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Elle est distribuée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passe facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.
• +Pylera gélules
• +La traduction clinique de l’activité antimicrobienne contre Helicobacter pylori des concentrations systémiques en principes actifs de Pylera, par rapport aux concentrations locales, n’a pas été établie.
• +Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), de la tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg, équivalent à 120 mg d’oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous forme de Pylera, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélules administrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active, qu’elles aient été administrées sous formes de gélules distinctes ou sous la forme de Pylera, étaient similaires.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l’administration de Pylera à jeun ou après un repas. L’ingestion d’aliments réduisait l’absorption systémique des trois composants de Pylera, avec des valeurs d’ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6%, 34% et 60% respectivement. La baisse de l’absorption des trois composants de Pylera en présence d’aliments n’est pas considérée comme cliniquement significative. L’augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l’exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d’administrer Pylera après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l’Omeprazol deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir Posologie/Mode d’emploi).
• +Omeprazol gélules
• +L’effet de l’Omeprazol sur l’absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du Pylera (quatre fois par jour), avec ou sans Omeprazol (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours. En présence d’Omeprazol, l’absorption de bismuth présent dans Pylera était significativement augmentée, par rapport à une administration sans Omeprazol.
• +En l’absence d’Omeprazol, la Cmax et l’ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84%) et de 48,5 (CV 28%), tandis qu’en présence d’Omeprazol, la Cmax et l’ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69%) et de 140,9 (CV 42%).
• +Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l’état d’équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de Pylera associées à de l’Omeprazol. Le patient n’a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l’étude.
• +Il n’existe aucune preuve clinique suggérant qu’une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/Ml soit associée à une neurotoxicité.
• +L’influence d’une insuffisance rénale ou hépatique sur l’exposition de Pylera n’a pas été évaluée, bien que l’exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir Posologie/Mode d’emploi, Contre-indications, Mises en gardes et précautions ainsi que Effets indésirables).
• +Données précliniques
• +Aucune étude non clinique évaluant l’effet de l’association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n’a été réalisée.
• +Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +La fertilité était réduite chez les rats mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Les résultats des études chez l’animal montrent que la tétracycline passe la barrière placentaire, qu’elle se retrouve dans les tissus fÅ“taux et qu’elle peut avoir des effets toxiques sur le développement fÅ“tal (souvent reliés à un retard de développement squelettique). Des arguments en faveur d’une embryotoxicité ont également été notés chez les animaux traités en début de gestation. Chez le rat, la tétracycline est excrétée dans le lait maternel.
• +Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le métronidazole s’est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n’était pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité. Ne pas enlever le dessiccant.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kunststofflasche mit 120 Hartkapseln [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Allergan AG, Zürich
• -Stand der Information
• -September 2017
• +Présentation
• +Récipient en plastique contenant 120 gélules [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Allergan S.A., Zürich
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2017