• -Principe actif:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• +Excipients
• -168 mg de lactose (anhydre), hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• +168 mg de lactose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (correspondant à 4,54 mg de sodium), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• -alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 250 mg
• -Comprimés pelliculés ovales (d’environ 17 mm de long et 7,5 mm de large) de couleur blanc à blanc cassé avec la mention «T-E» gravée sur une face et «250» gravée sur l’autre face.
• +alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)
• -Doses oubliées
• -Lorsque la prise d’une dose a été oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure théorique prévue. Les patients ne doivent pas doubler la dose, pour rattraper la dose oubliée.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients âgés (65 ans et plus)
• -Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg une fois par jour en fonction de la tolérance. L’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg une fois par jour en fonction de la tolérance. L’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +Lorsque la prise d’une dose a été oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure théorique prévue. Les patients ne doivent pas doubler la dose, pour rattraper la dose oubliée.
• -Une dépression, un état dépressif et une diminution de l’intérêt ont été rapportés au cours des études cliniques chez certains patients traités par télotristat ou placebo. Il n’a pas été établi de relation de causalité entre les troubles dépressifs et le télotristat. Il convient de recommander aux patients de signaler à leur médecin tout symptôme de dépression, d’état dépressif ou de diminution de l’intérêt.
• +Une dépression, un état dépressif et une diminution de l’intérêt ont été rapportés au cours des études cliniques et après commercialisation chez certains patients traités par le télotristat (voir «Effets indésirables»). Il convient de recommander aux patients de signaler à leur médecin tout symptôme de dépression, d’état dépressif ou de diminution de l’intérêt.
• -Xermelo contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Xermelo contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Effets d’autres médicaments sur Xermelo
• -Octréotide à courte durée d’action
• -L’administration concomitante d’octréotide à courte durée d’action et de Xermelo a entraîné une diminution significative de l’exposition systémique à l’éthyle de télotristat et à son métabolite actif, le télotristat (voir «Pharmacocinétique»). Si l’association d’un traitement par octréotide à courte durée d’action avec Xermelo est nécessaire, l’administration de l’octréotide à courte durée d’action doit être effectuée au moins 30 minutes après celle de Xermelo.
• -Inhibiteurs de la carboxylestérase (CES)
• -Le lopéramide a entraîné une diminution < 30 % de la formation de télotristat (métabolite actif) in vitro (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de problèmes de sécurité d’emploi.
• -Antiacides
• -L'utilisation concomitante de télotristat étiprate avec des antiacides (oméprazole et famotidine) a montré que l'ASC de l’éthyle de télotristat augmente de 2 à 3 fois, tandis que l'ASC du métabolite actif LP-778902 est inchangée. Comme l’éthyle de télotristat est plus de 25 fois moins actif que le LP-778902 et comme il est rapidement converti en LP-778902, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation de Xermelo avec des antiacides.
• +Substrats de la carboxylestérase 2 (CES2)
• +L’administration concomitante de Xermelo peut modifier l’exposition aux médicaments qui sont des substrats de la CES2 (p. ex. prasugrel, irinotécan, capécitabine et flutamide) (voir «Pharmacocinétique»). Si une administration concomitante est inévitable, veuillez surveiller le patient pour détecter une éventuelle diminution de l’efficacité et d’éventuels effets indésirables.
• +Effets d’autres médicaments sur Xermelo
• +Octréotide à courte durée d’action
• +L’administration concomitante d’octréotide à courte durée d’action et de Xermelo a entraîné une diminution significative de l’exposition systémique à l’éthyle de télotristat et à son métabolite actif, le télotristat (voir «Pharmacocinétique»). Si l’association d’un traitement par octréotide à courte durée d’action avec Xermelo est nécessaire, l’administration de l’octréotide à courte durée d’action doit être effectuée au moins 30 minutes après celle de Xermelo.
• +Inhibiteurs de la carboxylestérase 2 (CES2)
• +In vitro, le lopéramide a inhibé le métabolisme de l’éthyle de télotristat en télotristat par le biais de la CES2 avec une CI50 de 5,2 µM. Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de modifications significatives de l’exposition au télotristat ou de problèmes de sécurité d’emploi.
• +Antiacides
• +L'utilisation concomitante de télotristat étiprate avec des antiacides (oméprazole et famotidine) a montré que l'ASC de l’éthyle de télotristat augmente de 2 à 3 fois, tandis que l'ASC du métabolite actif LP-778902 est inchangée. Comme l’éthyle de télotristat est plus de 25 fois moins actif que le LP-778902 et comme il est rapidement converti en LP-778902, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation de Xermelo avec des antiacides.
• -Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de Xermelo chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Xermelo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• +Les études menées chez l’animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Xermelo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Le télotristat a un effet infime sur l’aptitude à la conduite des véhicules et la capacité à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après l’administration de télotristat (voir «Effets indésirables»).
• +Xermelo a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Une fatigue peut survenir après l’administration de télotristat (voir «Effets indésirables»).
• -Au cours de cinq études cliniques avec des données de sécurité cumulées de 104 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par 250 mg d’éthyle de télotristat 3 fois/jour en association à un traitement par l’ASS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les douleurs abdominales (22,1%), les nausées (14,4%), la fatigue (12,5%) et l’élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,5%). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000), «très rares» (<1/10000).
• +Au cours de cinq études cliniques avec des données de sécurité cumulées de 104 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par 250 mg d’éthyle de télotristat 3 fois/jour en association à un traitement par l’ASS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les douleurs abdominales (22,1%), les nausées (14,4%), la fatigue (12,5%) et l’élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,5%). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, humeur dépressive
• +
• -Occasionnels: fécalomeb
• +Occasionnels: fécalomeb, occlusion intestinale
• -Très fréquents: élévation de la gammaglutamyl transférasec (11,5 %)
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl transférasec (11,5 %)
• -cÉlévation de la gammaglutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
• +cÉlévation de la gamma-glutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
• -Très fréquents: fatigue (12,5 %)
• +Très fréquents: fatigue (11,5 %)
• -Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Description de certains effets indésirables
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Traitement d’un surdosage
• +Traitement
• -Code ATC: A16AX15
• +Code ATC
• +A16AX15
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -Interactions
• -In vitro, le lopéramide (inhibiteur de la CES2) a eu un effet modéré sur le métabolisme de l’éthyle de télotristat, en réduisant la formation de télotristat de moins de 30 % (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe la CES2 avec un IC50 d’environ 6,4 μM.
• +Bien qu’in vitro, le lopéramide ait inhibé le métabolisme de l’éthyle de télotristat en télotristat par le biais de la CES2 avec une CI50 de 5,2 µM et entraîné la diminution de <30 % de la formation de télotristat, une analyse de PK de population de données d’études cliniques n’a montré aucune modification significative de l’exposition au télotristat (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la CES2 avec une CI50 d’environ 0,56 μM, alors que le télotristat n’a pas inhibé l’enzyme.
• -In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (IC50 = env. 2µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (IC50 >30 µM).
• +In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (CI50 = env. 2µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (CI50 >30 µM).
• -In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la BCRP (IC50 = 20 µM), mais son métabolite actif n’a pas montré d’inhibition significative de l’activité BCRP (IC50 >30 µM). Le potentiel d’interaction médicamenteuse via l’inhibition du BCRP est considéré comme faible in vivo.
• +In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la BCRP (CI50 = 20 µM), mais son métabolite actif n’a pas montré d’inhibition significative de l’activité BCRP (CI50 >30 µM). Le potentiel d’interaction médicamenteuse via l’inhibition du BCRP est considéré comme faible in vivo.
• -Linéarité/Non-linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Personnes âgées
• -L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude sur l’insuffisance hépatique a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 500 mg, l’exposition à la molécule mère et à son métabolite actif (sur la base de l’AUC0-tlast) a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (2,3 et 2,4 fois, respectivement) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (3,2 et 3,5 fois, respectivement) par rapport à des sujets sains. La prise d’une dose unique de 500 mg a été bien tolérée. En fonction de la tolérance, une réduction de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et B) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une autre étude sur l’insuffisance hépatique a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 250 mg, l’exposition à la molécule mère (AUCt et Cmax) était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (augmentation de 317,0 % et de 529,5 %, respectivement) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’exposition (AUCt0-last, AUCinf et Cmax) à son métabolite actif était augmentée de 497 %, 500 % et 217 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les augmentations étaient toutes statistiquement significatives. L’exposition accrue tant à la molécule mère qu’au métabolite actif concordent avec la tendance précédemment observée chez des personnes avec une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, contrairement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, la demi-vie du métabolite actif était augmentée; chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, la demi-vie moyenne était p. ex. de 16,0 heures contre 5,47 heures chez les sujets sains. Mais compte tenu de l’exposition (AUC) 5 fois plus élevée et de l’augmentation de la demi-vie du métabolite actif, il n’est pas possible d’exclure une augmentation significative de l’exposition à ce métabolite chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, et ce même si la dose est réduite à 250 mg une fois par jour. C’est pourquoi l’administration de télotristat étiprate à des patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Une étude sur l’insuffisance hépatique a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 500 mg, l’exposition à la molécule mère et à son métabolite actif (sur la base de l’AUC0-tlast) a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (2,3 et 2,4 fois, respectivement) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (3,2 et 3,5 fois, respectivement) par rapport à des sujets sains. La prise d’une dose unique de 500 mg a été bien tolérée. En fonction de la tolérance, une réduction de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et B) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une autre étude sur l’insuffisance hépatique a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 250 mg, l’exposition à la molécule mère (AUCt et Cmax) était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (augmentation de 317,0 % et de 529,5 %, respectivement) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’exposition (AUCt0-last, AUCinf et Cmax) à son métabolite actif était augmentée de 497 %, 500 % et 217 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les augmentations étaient toutes statistiquement significatives. L’exposition accrue tant à la molécule mère qu’au métabolite actif concordent avec la tendance précédemment observée chez des personnes avec une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, contrairement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, la demi-vie du métabolite actif était augmentée; chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, la demi-vie moyenne était p. ex. de 16,0 heures contre 5,47 heures chez les sujets sains. Mais compte tenu de l’exposition (AUC) 5 fois plus élevée et de l’augmentation de la demi-vie du métabolite actif, il n’est pas possible d’exclure une augmentation significative de l’exposition à ce métabolite chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, et ce même si la dose est réduite à 250 mg une fois par jour. C’est pourquoi l’administration de télotristat étiprate à des patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Patients âgés
• +L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.
• -Toxicité à doses répétées
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
• -Toxicité du développement et de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C et tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Novembre 2019
• +Août 2020