• -Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée doivent être traités avec prudence. Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• -L’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients présentant une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas de dialyse (voir «Pharmacocinétique»). Par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller les signes de moindre tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +La prise de Xermelo est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe <15 ml/min, dialysés), car l’efficacité et la sécurité de Xermelo n’ont pas été démontrées chez ces patients.
• -L’administration concomitante de Xermelo peut diminuer l’efficacité de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam, évérolimus, sunitinib, simvastatine, éthinylestradiol, amlodipine, ciclosporine) en diminuant leur exposition systémique. Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité sub-optimale.
• +L’administration concomitante de Xermelo peut diminuer l’efficacité de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam, évérolimus, sunitinib, simvastatine, éthinylestradiol, amlodipine, ciclosporine) en diminuant leur exposition systémique. Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité suboptimale.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat étaient les douleurs abdominales (26 %), l’élévation de la gamma-glutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1 % des patients (5/70).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le télotristat étaient les douleurs abdominales (26 %), les nausées (17,9 %), l’élévation de la gammaglutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1 % des patients (5/70).
• -Très fréquents: douleurs abdominalesa
• +Très fréquents: douleurs abdominalesa, nausées
• -a Douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes et basses)
• +Occasionnels: fécalomec
• +aDouleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes et basses)
• +cUn fécalome n’a été observé dans une étude clinique qu’à la posologie de 500 mg trois fois par jour (le double de la dose recommandée)
• +
• -Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl transféraseb
• +Très fréquents: élévation de la gammaglutamyl transféraseb
• -bÉlévation de la gamma-glutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
• +b Élévation de la gammaglutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gammaglutamyl transférase, anomalie des tests de la gammaglutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gammaglutamyl transférase).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat, environ 93 % de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles et moins de 1 % dans les urines.
• +Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat, environ 93 % de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles.
• +Après administration orale, l’éthyle de télotristat et le télotristat ne présentent qu’une faible élimination rénale (moins de 1% de la dose a été retrouvé dans les urines).
• +Après administration orale d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat, les concentrations urinaires d’éthyle de télotristat étaient proches ou inférieures à la limite de détection (<0,1 ng/ml) chez les sujets sains. La clairance rénale du télotristat était de 0,126 l/h.
• -L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -Il n’est pas attendu d’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance de la molécule mère ou de son métabolite actif en raison de la faible élimination rénale de l’éthyle de télotristat après administration orale (moins de 1 % de la dose a été retrouvée dans les urines). Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère et modérée doivent être traités avec prudence. Compte tenu des données limitées disponibles, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Le télotristat n’a pas été étudié chez des patients ayant une maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.
• +Une étude a été réalisée pour évaluer les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat. Huit sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ne nécessitant pas de dialyse [DFGe≤40 ml/min le jour précédant la prise], et huit patients en bonne santé ou insuffisants rénaux légers [DFGe ≥83 ml/min le jour précédant la prise] ont été inclus dans cette étude.
• +Chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une élévation (d’un facteur 1,3) du pic de concentration (Cmax) d’éthyle de télotristat et une élévation (d’un facteur < 1,52) de l’exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax du métabolite actif, le télotristat, ont été observées par rapport aux sujets sains ou insuffisants rénaux légers.
• +L’administration d’une dose unique de 250 mg a été bien tolérée par les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Au total, une insuffisance rénale modérée à sévère ne provoque pas de modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique et du profil de sécurité de l’éthyle de télotristat et de son métabolite, le télotristat. Par conséquent, un ajustement de la dose ne semble pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas de dialyse. Par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller les signes de moindre tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe <15 ml/min/1,73 m²; dialysés).
• -Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
• +Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes postimplantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
• -Décembre 2018
• +Septembre 2019