• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• -Jede Filmtablette enthält 250 mg Telotristatethyl als Telotristatetiprat.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern:
• -Lactose (wasserfrei) 168 mg, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
• -Filmüberzug:
• -Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -250 mg Filmtabletten
• -Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten (ca. 17 mm lang und 7,5 mm breit) mit Prägung ‘T-E‘ auf der einen und ‘250‘ auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Xermelo ist indiziert zur Behandlung der Karzinoid-Syndrombedingten Diarrhö in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis ist 250 mg dreimal täglich (tid).
• -Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass das klinische Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird.
• -Es wird empfohlen, den Nutzen der Fortsetzung der Therapie bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeit nicht anspricht, neu zu bewerten.
• -Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann die Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Einnahme höherer Dosen nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es wurden keine spezifischen Studien für Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar.
• -Die Anwendung von Telotristat wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet Karzinoid-Syndrom keinen relevanten Nutzen von Telotristat bei Kindern und Jugendlichen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen
• -Xermelo sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe „Klinische Wirksamkeit“ und „Pharmakokinetik“).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anstieg hepatischer Enzyme
• -In klinischen Studien wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Falls klinisch indiziert, werden Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Therapie mit Telotristat empfohlen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird eine kontinuierliche Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und auf eine Verschlechterung der Leberfunktion empfohlen.
• -Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung schliessen lassen, sollten die Leberenzymwerte überprüft werden, und die Behandlung mit Telotristat sollte abgebrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird. Die Therapie mit Telotristat sollte nicht wiederaufgenommen werden, es sei denn, die Leberschädigung kann auf eine andere Ursache zurückgeführt werden.
• -Verstopfung
• -Telotristat verringert die Stuhlfrequenz. Verstopfung wurde bei Patienten, die eine höhere Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Verstopfung überwacht werden. Wenn Verstopfung auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und anderen Begleittherapien, die Einfluss auf die Darmtätigkeit haben, neu bewertet werden.
• -Depressive Störungen
• -In klinischen Studien wurde bei einigen mit Telotristat oder Placebo behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen depressiven Störungen und Telotristat wurde nicht nachgewiesen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.
• -Lactose-Intoleranz
• -Xermelo enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Effekt anderer Arzneimittel auf Xermelo
• -Kurzwirkendes Octreotid
• -Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, seinem aktiven Metaboliten (siehe „Pharmakokinetik“). Kurzwirkendes Octreotid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Behandlung mit kurzwirkendem Octreotid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.
• -Carboxylesterase (CES)-Inhibitoren
• -Loperamid verursachte eine <30 %ige Abnahme der Bildung von Telotristat (aktiver Metabolit) in vitro (siehe „Pharmakokinetik“). In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken.
• -Effekt von Xermelo auf andere Arzneimittel
• -CYP2B6 Substrate
• -Telotristat induziert CYP2B6 in vitro (siehe „Pharmakokinetik“). Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo könnte die Wirksamkeit anderer Arzneimittel, die CYP2B6 Substrate (z. B. Valproinsäure, Bupropion, Sertralin) sind, verringern, indem es ihre systemische Exposition herabsetzt. Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.
• -CYP3A4 Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Xermelo kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind (z. B. Midazolam, Everolimus, Sunitinib, Simvastatin, Ethinylestradiol, Amlodipin, Cyclosporin), durch Herabsetzen der systemischen Exposition verringern (siehe „Pharmakokinetik“). Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Xermelo auf eine zuverlässige Kontrazeption zu achten.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Xermelo bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl und sein Metabolit Telotristat in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Xermelo nicht stillen.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Telotristatethyl auf die humane Fertilit��t durchgeführt. Telotristatethyl hatte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkung auf die Fertilit��t (siehe „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Telotristat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Gamma-Glutamyl-Tansferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensit��t. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen aus einem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie in Placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, sind nachfolgend gelistet. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzena
• -Häufig: Aufgeblähtes Abdomen, Verstopfung, Flatulenz
• -aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Gamma-Glutamyl-Transferase erhöhtb
• -Häufig: Alanin-Amino-Transferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino-Transferase (AST) erhöht, alkalische Phosphatase (ALP) im Blut erhöht
• -bGamma-Glutamyl-Transferase erhöht (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase- und Leberfunktionstestwerte abnorm/hepatisches Enzym erhöht, wobei Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht war).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit
• -Häufig: Periphere Ödeme, Pyrexie
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Anstieg hepatischer Enzyme
• -Bei Patienten unter Therapie mit Telotristat wurden erhöhte ALT- oder ALP-Werte berichtet, die >3-fach bzw. >2-fach über der Obergrenze der Normalwerte lagen. Die meisten Fälle wurden nach Einnahme einer höheren Dosis (500 mg) berichtet und waren nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamt-Serum-Bilirubin-Spiegels assoziiert. Die Erhöhungen waren bei Dosisunterbrechung oder -reduktion weitestgehend reversibel oder normalisierten sich unter Beibehaltung der Behandlung mit der gleichen Dosis. In Hinblick auf die klinische Überwachung von erhöhten Leberenzymwerten, siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten waren Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensit��t und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
• -Verstopfung wurde für 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe und für 4,2 % der Patienten (3/71) in der Placebo-Gruppe berichtet. Schwere Verstopfung wurde bei 3 mit einer höheren Dosis (500 mg) behandelten Patienten der Gesamtsicherheitspopulation (239 Patienten) beobachtet.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Die klinische Erfahrung zur Überdosierung von Telotristat beim Menschen ist begrenzt. Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Diarrh��, Abdominalschmerzen und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in einer Phase-1-Studie eine Einzeldosis von 1500 mg erhielten, berichtet.
• -Behandlung einer Überdosierung
• -Die Behandlung einer Überdosierung sollte eine allgemein symptomorientierte Behandlung einschliessen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A07XA
• -Wirkungsmechanismus
• -Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme in der Serotoninbiosynthese). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschliesslich Sekretion, Motilit��t, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointestinaltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Serotonin (Vollblut) und für den24-Stunden-5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu einer statistisch signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
• -Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom führte Telotristat zu einer statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine
• -36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Behandlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.
• -Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weisshäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom. Sie unterzogen sich einer SSA-Therapie und hatten ≥4 Stuhlgänge pro Tag.
• -Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• -Die Wirksamkeit von Telotristatethyl 250 mg wurde durch eine signifikant grössere Abnahme (p<0,001) der Stuhlfrequenz im Vergleich zu Placebo gezeigt, gemittelt über 12 Wochen. Die über 12 Wochen gemittelte, mittlere Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge lag bei -1,4 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe vs. -0,6 in der Placebo-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede waren auch bei der Abnahme der Stuhlfrequenz in Woche 12, bei der Prozentzahl der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen und der Abnahme der 24-Stunden-Urin-5-HIES-Ausscheidung in Woche 12 zu sehen.
• -In der 12-wöchigen DBT-Phase der Studie wurde die durchschnittliche wöchentliche Abnahme der Stuhl-Frequenz mit Telotristat bereits nach 3 Wochen beobachtet, wobei die grössten Abnahmen in den letzten 6 Wochen der DBT-Phase auftraten, verglichen mit Placebo.
• -44 % der Patienten zeigten ein dauerhaftes Ansprechen (definiert als Anteil der Patienten mit ≥30 %iger Abnahme der Anzahl an Stuhlgänge pro Tag für ≥50 % der Zeit der DBT-Phase) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe vs. 20 % in der Placebo-Gruppe (p=0,01). Bei vollständiger Entfaltung der Wirkung von Telotristat (während der letzten 6 Wochen der DBT-Phase) lag der Anteil der Patienten mit Ansprechen, bezogen auf eine mindestens 30 %ige Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge, bei 51 % (23/45) in der 250-mg-Gruppe vs. 22 % (10/45) in der Placebo-Gruppe (post-hoc-Analyse).
• -Die Anteile der Patienten, die verglichen mit dem Ausgangswert über ein besonderes Ausmass an Abnahme der Stuhl-Frequenz (gemittelt über 12 Wochen) berichteten, waren:
• --Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1 Stuhlgang pro Tag: 66,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 31,1 % (Placebo);
• --Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1,5 Stuhlgänge pro Tag: 46,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 20,0 % (Placebo);
• --Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 2 Stuhlgänge pro Tag: 33,3 % (Telotristatethyl 250 mg) und 4,4 % (Placebo).
• -Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.
• -Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug zum Ausgangszeitpunkt 92,6 mg/24 Stunden in der 250mg-Gruppe (N=42) und 81,0 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=44). In der Woche 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung +14,4 % in der Placebo-Gruppe vs. -42,3 % in der 250-mg-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert.
• -Eine post-hoc-Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der täglichen kurzwirkenden SSA-Injektionen, die zur Notfallbehandlung über die 12-wöchige DBT-Phase angewendet wurden, bei 0,3 und 0,7 in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. Placebo-Gruppe lag.
• -Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmass der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem Anteil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit einer höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.
• -Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden. Danach wurden die Patienten in eine Erweiterungsstudie (TELEPATH) eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von Telotristat zu untersuchen. In dieser Studie betrug die maximale Expositionsdauer mehr als 5 Jahre.
• -In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirksamkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weisshäutig.
• -Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syndrom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weniger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.
• -Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. -33,2 % in der 250-mg-Gruppe.
• -Die mittlere Anzahl der täglichen Stuhlgänge betrug als Ausgangswert 2,2 und 2,5 in der Placebo- (N=25) bzw. 250-mg-Gruppe (N=25). Die Änderung der täglichen Stuhlgänge vs. Ausgangswert, gemittelt über 12 Wochen, betrug +0,1 und -0,5 in der Placebo- bzw. 250-mg-Gruppe. Mit Telotristatethyl 250 mg zeigte sich, verglichen mit Placebo, eine verbesserte Stuhlkonsistenz, die mittels Bristol-Stuhlform-Skala bestimmt wurde. 40 % der Patienten (10/25) zeigten in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe dauerhaftes Ansprechen (Definition, siehe oben) vs. 0 % in der Placebo-Gruppe (0/26) (p=0,001).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syndrom bestimmt.
• +Composition
• +Principe actif:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’éthyle de télotristat sous forme de télotristat étiprate.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé:
• +168 mg de lactose (anhydre), hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• +Enrobage pelliculé:
• +alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 250 mg
• +Comprimés pelliculés ovales (d’environ 17 mm de long et 7,5 mm de large) de couleur blanc à blanc cassé avec la mention «T-E» gravée sur une face et «250» gravée sur l’autre face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Xermelo est indiqué dans le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en association avec un analogue de la somatostatine (ASS) chez l’adulte, en cas de contrôle insuffisant avec le traitement par ASS.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est de 250 mg trois fois par jour.
• +Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue au cours des 12 premières semaines du traitement.
• +Il est recommandé de réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement chez un patient qui ne répond pas dans ce délai.
• +Compte tenu de la forte variabilité interindividuelle, une accumulation ne peut être exclue chez certains patients atteints de syndrome carcinoïde. Par conséquent, la prise de doses plus élevées n’est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Doses oubliées
• +Lorsque la prise d’une dose a été oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure théorique prévue. Les patients ne doivent pas doubler la dose, pour rattraper la dose oubliée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés (65 ans et plus)
• +Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée doivent être traités avec prudence. Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +L’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients présentant une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg une fois par jour en fonction de la tolérance. En l’absence de données, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Dans l’indication du syndrome carcinoïde, il n’existe aucun bénéfice significatif du télotristat chez les enfants et les adolescents.
• +Mode d’administration
• +Voie orale
• +Xermelo doit être pris avec un repas (voir «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Élévation des enzymes hépatiques
• +Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées au cours des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Une surveillance biologique des enzymes hépatiques avant et pendant le traitement par télotristat est recommandée selon la pertinence clinique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une surveillance régulière des effets indésirables et de la détérioration de la fonction hépatique est recommandée.
• +Un dosage des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients qui développent des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique, et le traitement par télotristat doit être arrêté en cas de suspicion d’atteinte hépatique. Le traitement par télotristat ne doit pas être repris sauf si l’atteinte hépatique peut être imputée à une autre cause.
• +Constipation
• +Le télotristat réduit la fréquence des selles. Une constipation a été rapportée chez des patients recevant une dose plus élevée (500 mg). Une surveillance des signes et symptômes de constipation doit être mise en place. En cas de survenue d’une constipation, l’utilisation du télotristat et de tout autre traitement concomitant affectant l’activité intestinale doit être réévaluée.
• +Troubles dépressifs
• +Une dépression, un état dépressif et une diminution de l’intérêt ont été rapportés au cours des études cliniques chez certains patients traités par télotristat ou placebo. Il n’a pas été établi de relation de causalité entre les troubles dépressifs et le télotristat. Il convient de recommander aux patients de signaler à leur médecin tout symptôme de dépression, d’état dépressif ou de diminution de l’intérêt.
• +Intolérance au lactose
• +Xermelo contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effets d’autres médicaments sur Xermelo
• +Octréotide à courte durée d’action
• +L’administration concomitante d’octréotide à courte durée d’action et de Xermelo a entraîné une diminution significative de l’exposition systémique à l’éthyle de télotristat et à son métabolite actif, le télotristat (voir «Pharmacocinétique»). Si l’association d’un traitement par octréotide à courte durée d’action avec Xermelo est nécessaire, l’administration de l’octréotide à courte durée d’action doit être effectuée au moins 30 minutes après celle de Xermelo.
• +Inhibiteurs de la carboxylestérase (CES)
• +Le lopéramide a entraîné une diminution < 30% de la formation de télotristat (métabolite actif) in vitro (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de problèmes de sécurité d’emploi.
• +Effets de Xermelo sur d’autres médicaments
• +Substrats du CYP2B6
• +Le télotristat est inducteur du CYP2B6 in vitro (voir «Pharmacocinétique»). L’utilisation concomitante de Xermelo pourrait diminuer l’efficacité des médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (p. ex. acide valproïque, bupropion, sertraline) en réduisant leur exposition systémique. Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité sub-optimale.
• +Substrats du CYP3A4
• +L’administration concomitante de Xermelo peut diminuer l’efficacité de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam, évérolimus, sunitinib, simvastatine, éthinylestradiol, amlodipine, ciclosporine) en diminuant leur exposition systémique (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité sub-optimale.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les patientes en âge de procréer doivent être averties qu’elles doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par Xermelo.
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de Xermelo chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Xermelo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si l’éthyle de télotristat et son métabolite le télotristat passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Xermelo.
• +Fertilit��
• +Aucune étude portant sur l’effet de l’éthyle de télotristat sur la fertilit�� humaine n’a été réalisée. L’éthyle de télotristat n’a montré aucun effet sur la fertilit�� au cours des études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le télotristat a un effet infime sur l’aptitude à la conduite des véhicules et la capacité à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après l’administration de télotristat (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat étaient les douleurs abdominales (26%), l’élévation de la gamma-glutamyl transférase (11%) et la fatigue (10%). Ils étaient en général d’intensit�� légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1% des patients (5/70).
• +Les effets indésirables rapportés au cours d’une analyse poolée des données de sécurité d’emploi des études cliniques contrôlées contre placebo chez 70 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour en association à un traitement par ASS sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: diminution de l’appétit
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs abdominalesa
• +Fréquents: distension abdominale, constipation, flatulences
• +a Douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes et basses)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl transféraseb
• +Fréquents: élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la phosphatase alcaline sanguine (PAL)
• +bÉlévation de la gamma-glutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: fatigue
• +Fréquents: œdèmes périphériques, pyrexie
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Élévation des enzymes hépatiques
• +Des élévations des ALAT >3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou des PAL >2 x la LSN ont été rapportées chez des patients traités par télotristat. La plupart des cas sont survenus après la prise d’une dose plus élevée (500 mg) et n’étaient pas associés à des élévations concomitantes de la bilirubine totale sérique. Ces élévations ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie, ou ont été résolues lors de la poursuite du traitement à la même posologie. Pour la surveillance clinique d’une élévation des enzymes hépatiques, voir «Mise en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +L’événement indésirable le plus souvent rapporté chez les patients traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour a été les douleurs abdominales (25,7%; 18/70) par rapport au placebo (19,7%; 14/71). Une distension abdominale a été rapportée chez 7,1% des patients (5/70) recevant l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour contre 4,2% dans le groupe placebo (3/71). Des flatulences ont respectivement été observées chez 5,7% (4/70) et 1,4% (1/71) des patients dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo. La plupart des effets indésirables étaient d’intensit�� légère ou modérée et n’ont pas constitué une limite au traitement de l’étude.
• +Une constipation a été signalée chez 5,7% des patients (4/70) du groupe éthyle de télotristat 250 mg et 4,2% des patients (3/71) du groupe placebo. Une constipation sévère a été observée chez 3 patients traités par une dose plus élevée (500 mg) sur l’ensemble de la population évaluée sur le plan de l’innocuité (239 patients).
• +Surdosage
• +Symptômes
• +L’expérience clinique du surdosage de télotristat chez l’homme est limitée. Des troubles gastro-intestinaux, incluant nausées, diarrh��es, douleurs abdominales et vomissements ont été rapportés au cours d’une étude de phase 1 menée chez des volontaires sains qui avaient reçu une dose unique de 1500 mg.
• +Traitement d’un surdosage
• +Le traitement d’un surdosage doit consister en une prise en charge symptomatique générale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: A07XA
• +Mécanisme d’action
• +La prodrogue (éthyle de télotristat) et son métabolite actif (télotristat) sont des inhibiteurs des L-tryptophane hydroxylases (TPH1 et TPH2, qui sont les enzymes limitantes de la biosynthèse de la sérotonine). La sérotonine joue un rôle essentiel dans plusieurs processus physiologiques majeurs, notamment la sécrétion, la motilit��, l’inflammation et les sensations du tractus gastro-intestinal. Elle est sécrétée en excès chez les patients atteints d’un syndrome carcinoïde. L’inhibition de la TPH1 périphérique induite par le télotristat permet de réduire la production de sérotonine et d’atténuer ainsi les symptômes associés au syndrome carcinoïde.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Au cours des études de phase 1, l’administration d’éthyle de télotristat à des sujets sains (à des doses allant de 100 mg une fois par jour à 500 mg 3 fois/jour) a permis, par rapport au placebo, une réduction statistiquement significative de la sérotonine (sang total) et de l’acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire (5-HIAAu) sur 24 heures, par rapport à la valeur initiale.
• +Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde, le télotristat a entraîné une réduction statistiquement significative du 5-HIAAu (voir «Efficacité clinique»). Des réductions statistiquement significatives du 5-HIAAu ont été observées avec l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour par rapport au placebo au cours des deux études de phase 3.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuro-endocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes.
• +Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
• +Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52% étaient de sexe masculin et 90% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
• +L’étude comportait une période de traitement en double aveugle de 12 semaines, au cours de laquelle les patients recevaient tout d’abord 3 fois/jour un placebo (n=45), de l’éthyle de télotristat à la posologie de 250 mg (n=45) ou une dose plus élevée (éthyle de télotristat 500 mg; n=45). Au cours de l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement de secours (ASS à courte durée d’action) et des anti-diarrhéiques pour soulager leurs symptômes. Cependant, une condition était que les patients devaient être maintenus sous une dose stable d’ASS à libération prolongée pendant toute la période en double aveugle. Xermelo était pris au cours des 15 minutes avant ou dans l’heure suivant un repas.
• +L’efficacité de 250 mg d’éthyle de télotristat a été démontrée par une diminution supérieure et statistiquement significative (p<0,001) de la fréquence des selles par rapport au placebo, calculée sur la moyenne de 12 semaines. La variation moyenne calculée sur 12 semaines du nombre de selles quotidiennes par rapport à l’inclusion était de -1,4 dans le groupe éthyle de télotristat contre -0,6 dans le groupe placebo. Des différences statistiquement significatives étaient également visibles au niveau de la diminution de la fréquence des selles à la semaine 12, du pourcentage de patients présentant une réponse durable et de la diminution de l’excrétion de 5-HIAAu sur 24 heures à la semaine 12.
• +Au cours de la phase de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, la diminution hebdomadaire moyenne de la fréquence des selles était observée déjà après 3 semaines sous télotristat et la diminution était maximale dans les 6 dernières semaines de la phase en double aveugle par rapport au placebo.
• +44% des patients du groupe éthyle de télotristat 250 mg montraient une réponse durable (définie par la proportion de patients présentant une diminution ≥30% du nombre de selles par jour pendant ≥50% de la durée de la phase en double aveugle) vs 20% des patients du groupe placebo (p=0,01). Lorsque l’effet complet du télotristat est observé (au cours des 6 dernières semaines de la période en double aveugle), la proportion de répondeurs - patients présentant une réduction d’au moins 30% du nombre de selles - était de 51% (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22% (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).
• +Les proportions de patients ayant rapporté une réduction de la fréquence des selles par rapport à l’inclusion (en moyenne sur 12 semaines) étaient:
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7% (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1% (placebo);
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7% (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0% (placebo);
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3% (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4% (placebo).
• +Il n’y a eu aucune différence significative entre les groupes de traitement pour les critères d’évaluation flushs et douleurs abdominales.
• +L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 92,6 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=42) et de 81,0 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=44). Le pourcentage moyen de variation à la semaine 12 était de +14,4% dans le groupe placebo vs -42,3% dans le groupe 250 mg, par rapport à l’inclusion.
• +Une analyse post-hoc a montré que le nombre moyen d’injections quotidiennes d’ASS à courte durée d’action utilisées comme traitement de secours pendant la période en double aveugle de 12 semaines était respectivement de 0,3 et de 0,7 dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo.
• +Une étude complémentaire pré-spécifiée sous forme d’entretien a été réalisée afin d’évaluer la pertinence clinique et l’ampleur de l’amélioration des symptômes chez 35 patients. Des questions étaient posées aux participants (en aveugle) pour mieux définir le degré de changement ressenti pendant l’étude. Les 12 patients se déclarant «très satisfaits» étaient tous traités par télotristat. La proportion de patients «très satisfaits» était de 0/9 (0%) dans le groupe placebo, de 5/9 (56%) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour et de 7/15 (47%) dans le groupe traité par une dose plus élevée d’éthyle de télotristat.
• +Au total, 18 patients (13,2%) ont arrêté prématurément l’étude au cours de la période en double aveugle, 7 patients dans le groupe placebo, 3 dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg et 8 dans le groupe à dose plus élevée. À la fin de la période en double aveugle de 12 semaines, 115 patients (85,2%) ont intégré la période d’extension en ouvert de 36 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu une dose plus élevée d’éthyle de télotristat (500 mg) 3 fois/jour. Les patients ont ensuite participé à une étude d’extension (TELEPATH) pour évaluer la sécurité d’emploi à long terme du télotristat. Dans cette étude, la durée maximale d’exposition était de plus de 5 ans.
• +Une étude de phase 3 conduite avec une méthodologie similaire (TELECAST) a évalué l’efficacité du traitement chez un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle de 35 à 84 ans), 55% étaient des hommes et 97% étaient caucasiens.
• +Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1%) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
• +Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de variation du taux de 5-HIAAu à la semaine 12, par rapport à l’inclusion. L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion à la semaine 12 était de +97,7% dans le groupe placebo contre -33,2% dans le groupe 250 mg.
• +Le nombre moyen de selles par jour à l’inclusion était respectivement de 2,2 et de 2,5 dans les groupes placebo (n=25) et 250 mg (n=25). La variation du nombre quotidien de selles par rapport à l’inclusion calculée sur la moyenne des 12 semaines était respectivement de +0,1 et de -0,5 dans les groupes placebo et 250 mg. L’éthyle de télotristat 250 mg a permis d’obtenir une amélioration de la consistance des selles, mesurée sur l’échelle de Bristol, par rapport au placebo. 40% des patients (10/25) ont eu une réponse durable (voir ci-dessus pour la définition) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg, contre 0% (0/26) dans le groupe placebo (p=0,001).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été étudiée chez des sujets sains et des sujets présentant un syndrome carcinoïde.
• -Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert, und fast vollständig zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53-2,00 Stunden erreicht und die seines aktiven Metaboliten in 1,50-3,00 Stunden. Nach der Gabe einer 500mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere Cmax und AUC0-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng•h/ml für Telotristat.
• -Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilit��t (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.
• -Nahrungsmittel-Effekt
• -In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu höheren Expositionen der Ausgangssubstanz (Cmax, AUC0tlast und AUC0-∞ waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und seines aktiven Metaboliten (Cmax, AUC0-tlast und AUC0-∞ waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).
• +Après administration orale à des volontaires sains, l’éthyle de télotristat a été rapidement absorbé et presque complètement converti en son métabolite actif. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d’éthyle de télotristat ont été obtenues en 0,53 à 2,00 heures et celles du métabolite actif en 1,50 à 3,00 heures. Après administration d’une dose unique de 500 mg d’éthyle de télotristat (deux fois la dose recommandée) à des volontaires sains à jeun, la Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 4,4 ng/ml et de 6,23 ng • h/ml, pour l’éthyle de télotristat. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 610 ng/ml et de 2320 ng • h/ml, pour le télotristat.
• +Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde recevant un traitement par ASS à libération prolongée, l’éthyle de télotristat a également été rapidement converti en son métabolite actif. Une forte variabilit�� (intervalle du% CV de 18% à 99%) des paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif semblaient en moyenne inchangés entre la semaine 24 et la semaine 48, ce qui suggère l’atteinte de l’état d’équilibre au cours ou avant la semaine 24.
• +Effet de l’alimentation
• +Dans une étude sur l’effet de l’alimentation, l’administration d’éthyle de télotristat 500 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une exposition plus élevée à la molécule mère (la Cmax, l’AUC0-tlast et l’AUC0-∞ étant respectivement de 112%, 272% et de 264% plus élevées par rapport à l’état à jeun) et à son métabolite actif (Cmax, AUC0-tlast et AUC0-∞, étant respectivement 47%, 32% et 33% plus élevées par rapport à l’état à jeun).
• -Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu >99 % an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Nach oraler Gabe wird Telotristatethyl von Carboxylesterasen zu seinem aktiven und wesentlichen Metaboliten hydrolysiert. Der einzige Metabolit von Telotristat (aktiver Metabolit), der beständig >10 % des gesamten Plasma-Arzneimittel-bezogenen Materials repräsentierte, war sein oxidativer, decarboxylierter, desaminierter Metabolit LP-951757. Die systemische Exposition gegenüber LP-951757 lag in der Massenbilanz-Studie bei ca. 35 % der systemischen Exposition gegenüber Telotristat (aktiver Metabolit). LP-951757 war in vitro pharmakologisch inaktiv bezüglich TPH1.
• -Wechselwirkungen
• -Cytochrome
• +L’éthyle de télotristat et son métabolite actif sont tous les deux liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques humaines.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, l’éthyle de télotristat subit une hydrolyse en son métabolite actif et principal par l’intermédiaire des carboxylestérases. Le seul métabolite du télotristat (métabolite actif) représentant de façon constante plus de 10% des dérivés du médicament présents dans le plasma, était son métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé, LP-951757. L’exposition systémique au LP-951757 était d’environ 35% de l’exposition systémique au télotristat (métabolite actif) dans l’étude du bilan de masse. In vitro le LP-951757 était pharmacologiquement inactif sur le TPH1.
• +Interactions
• +Cytochromes
• -In vitro bewirkte Telotristat (aktiver Metabolit) eine konzentrationsabhängige Zunahme des CYP2B6mRNA-Gehalts (>2fache Erhöhung und >20 % der Positivkontrolle mit einem maximal beobachteten Effekt ähnlich der Positivkontrolle), was auf eine mögliche CYP2B6 Induktion hinweist (siehe „Interaktionen“).
• +In vitro, le télotristat (métabolite actif) a provoqué une augmentation concentration-dépendante du taux d’ARNm du CYP2B6 (augmentation > 2 fois et > 20% du contrôle positif, avec un effet maximal observé similaire à celui du contrôle positif), suggérant une possible induction du CYP2B6 (voir «Interactions»).
• -Basierend auf Invitro-Befunden sind Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit bei systemisch relevanten Konzentrationen keine Induktoren von CYP3A4. Das Potenzial von Telotristatethyl als Induktor von CYP3A4 wurde für Konzentrationen, die im Darm zu erwarten sind, aufgrund der geringen Löslichkeit in vitro nicht bestimmt.
• -In vitro hemmte Telotristatethyl CYP3A4, was auf eine mögliche Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten hinweist.
• -In vivo wurde in einer klinischen Studie zur Arzneimittelwechselwirkung (DDI) mit Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) nach Gabe von Mehrfachdosen Telotristatethyl die systemische Exposition gegenüber gleichzeitig vorliegendem Midazolam signifikant verringert (siehe „Interaktionen“). Wenn 3 mg Midazolam nach 5tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurden, verringerten sich mittlere Cmax und AUC0-inf für Midazolam um 25 % bzw. 48 %, verglichen mit der alleinigen Gabe von Midazolam. Die mittlere Cmax und AUC0-inf für den aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurden ebenfalls um 34 % bzw. 48 % verringert.
• -Andere CYPs
• -Basierend auf In-vitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Cytochromen P450 erwartet.
• -Carboxylesterasen
• -In vitro zeigte Loperamid (CES2-Inhibitor) einen mässigen Effekt auf den Metabolismus von Telotristatethyl, wodurch die Bildung von Telotristat um <30 % (siehe „Interaktionen“) verringert wurde. In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 6,4 µM.
• -Transporter
• -P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP-2)
• -In vitro hemmte Telotristatethyl P-GP (IC50 = ca. 2 µM); sein aktiver Metabolit zeigte dies jedoch nicht bei klinisch relevanten Konzentrationen (IC50 >30 µM).
• -Telotristatethyl hemmte MRP2vermittelten Transport (98 % Hemmung).
• -In einer spezifischen klinischen DDI-Studie waren Cmax und AUC von Fexofenadin (ein P-GP- und MRP-2-Substrat) um 16 % erhöht, wenn eine 180mg-Einzeldosis von Fexofenadin nach 5tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurde. Aufgrund der beobachteten geringen Zunahme sind klinisch bedeutende Wechselwirkungen mit P-GP- und MRP-2-Substrate unwahrscheinlich.
• -Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
• -In vitro hemmte Telotristatethyl BCRP (IC50 = 20 µM); sein aktiver Metabolit Telotristat zeigte jedoch keine signifikante Hemmung der BCRP Aktivit��t (IC50 >30 µM). Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch Hemmung von BCRP wird in vivo als niedrig eingestuft.
• -Andere Transporter
• -Basierend auf Invitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Transportern erwartet.
• -Kurzwirkendes Octreotid
• -Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
• -Elimination
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden, weniger als 1 % im Urin.
• -Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach einer einmaligen oralen Gabe von 500 mg 14C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca. 11 Stunden.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N=11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV=72 %). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46; N=16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %).
• -Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Menschen
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Der Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine spezifische Studie durchgeführt.
• -Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance der Ausgangssubstanz oder ihres aktiven Metaboliten beeinflusst, da für Telotristatethyl nach oraler Gabe eine geringe renale Ausscheidung gezeigt wurde (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden). Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da nur begrenzt Daten verfügbar sind.
• -Telotristat wurde bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen, nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörung
• -In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen, die mit einer Einzeldosis von 500 mg durchgeführt wurde, waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Ratten wurde eine Abnahme von Serotonin (5-HT) im Gehirn bei Dosen von ≥1000 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os beobachtet. Die 5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure = Hauptmetabolit von Serotonin)-Spiegel im Gehirn waren bei allen untersuchten Telotristatethyl-Dosen unverändert. Dies entspricht dem ca. 14-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD (Maximum Recommended Human Dose) von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.
• -Bei Hunden wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os eine Abnahme der 5-HT- bzw. 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Dies entspricht ungefähr dem 21-Fachen (5-HT) bzw. dem 2,5-Fachen (5-HIES) der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Nach intravenöser Anwendung des aktiven Metaboliten wurde keine Abnahme der 5-HT- und 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Die klinische Bedeutung der 5-HIES-Abnahme mit oder ohne begleitender 5-HT-Abnahme im Gehirn ist nicht bekannt.
• -Der Sicherheitsabstand zwischen den Expositionen in Ratte und Hund, bei denen 5-HT im Gehirn unverändert ist (NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 250 mg/kg/Tag in Ratte und 100 mg/kg/Tag in Hund) und der geschätzten humanen Exposition bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902, beträgt 5 in Ratte und 9,6 in Hund. Es gibt allerdings ein Fenster zwischen den erforderlichen Expositionen des aktiven Metaboliten LP-778902 zur Reduktion des peripheren Serotonins (5-HT) und den Expositionen, die erforderlich sind, um Effekte auf das Serotonin im Gehirn von Ratten und Hunden hervorzurufen (≥32-fach).
• -In einer 26wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten wurde ein NOAEL von 50 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 0,4-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Dosen von 200 und 500 mg/kg/Tag wurden Degeneration/Nekrosen in nichtglandulären und/oder glandulären Anteilen des Magens und/oder vergrösserte Eiweisströpfchen in den glandulären Anteilen beobachtet. Die mikroskopischen Veränderungen im Gastrointestinaltrakt waren in einer 4wöchigen Erholungsphase reversibel. Die Relevanz dieser gastrointestinalen Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -In einer 39wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurde ein NOAEL von 300 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 20-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Die klinischen Befunde waren für alle Dosen auf eine erhöhte Frequenz flüssiger Fäzes begrenzt.
• -Mutagenität
• -Telotristatetiprat war in vitro im Ames-Test und im Chromosomenaberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) und in vivo im Mikrokerntest an Ratten nicht mutagen und nicht klastogen. Der aktive Metabolit LP-778902 war in den beiden Invitro-Genotoxizitätstests ebenfalls negativ.
• -Karzinogenität
• -In einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit transgenen (Tg.rasH2) Mäusen führte Telotristatetiprat nicht zu einem erhöhten Auftreten von Tumoren bei oralen Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag. Dies entspricht dem 9,8-Fachen (männliche Tiere) oder 15,4-Fachen (weibliche Tiere) der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.
• -Eine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• -Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten hatte Telotristatetiprat keine Nebenwirkung auf die männliche und weibliche Fertilit��t, die frühembryonale Entwicklung und die pr��- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 1,9 - 4,1-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902).
• -In embryofötalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen hatte Telotristatetiprat keine schädlichen Effekte auf die embryo-fötale Entwicklung bis zu Dosen von 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Dies entspricht systemischen Expositionen, die 7,2-fach (Ratte) und 3,7-fach (Kaninchen) höher liegen als die geschätzte humane Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Kaninchen wurden bei Dosen von ≥250 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten (frühe und späte Resorptionen), eine verminderte Anzahl von lebenden Föten sowie eine Abnahme des fötalen Gewichts bei 500 mg/kg/Tag in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die mütterliche und embryofötale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 3,7-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base des données in vitro, l’éthyle de télotristat et son métabolite actif ne sont pas des inducteurs du CYP3A4 aux concentrations systémiques pertinentes. En raison de sa faible solubilité in vitro, le potentiel inducteur de l’éthyle de télotristat sur le CYP3A4 n’a pas été évalué aux concentrations attendues au niveau intestinal.
• +In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe le CYP3A4, suggérant une interaction potentielle avec des substrats du CYP3A4.
• +Au cours d’une étude clinique in vivo d’interactions médicamenteuses avec le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4), après administration de doses multiples d’éthyle de télotristat, l’exposition systémique au midazolam administré de façon concomitante a été significativement diminuée (voir «Interactions»). Lorsque 3 mg de midazolam ont été administrés par voie orale après un traitement de 5 jours par éthyle de télotristat 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), la Cmax et l’AUC0-inf moyennes du midazolam ont diminué respectivement de 25% et 48% par rapport à l’administration de midazolam seul. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes du métabolite actif, 1’-hydroxymidazolam, ont également diminué respectivement de 34% et de 48%.
• +Autres CYP
• +Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres cytochromes P450.
• +Carboxylestérases
• +In vitro, le lopéramide (inhibiteur de la CES2) a eu un effet modéré sur le métabolisme de l’éthyle de télotristat, en réduisant la formation de télotristat de moins de 30% (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe la CES2 avec un IC50 d’environ 6,4 μM.
• +Transporteurs
• +Glycoprotéine P (P-gp) et protéine 2 associée à la résistance multi-médicaments (MRP-2)
• +In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (IC50 = env. 2 µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (IC50 >30 µM).
• +L’éthyle de télotristat inhibe le transport médié par la MRP2 (98% d’inhibition).
• +Dans une étude clinique spécifique d’interactions médicamenteuses, la Cmax et l’AUC de la fexofénadine (un substrat de la P-gp et de la MRP-2) ont augmenté de 16% lorsqu’une dose unique de 180 mg de fexofénadine a été administrée par voie orale après un traitement par éthyle de télotristat 500 mg administré 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 5 jours. Sur la base de la légère augmentation observée, une interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp et de la MRP-2 est peu probable.
• +Protéine derésistance au cancer du sein (BCRP)
• +In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la BCRP (IC50 = 20 µM), mais son métabolite actif n’a pas montré d’inhibition significative de l’activit�� BCRP (IC50 >30 µM). Le potentiel d’interaction médicamenteuse via l’inhibition du BCRP est considéré comme faible in vivo.
• +Autres transporteurs
• +Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres transporteurs.
• +Octréotide à courte durée d’action
• +Une étude portant sur l’effet de l’octréotide à courte durée d’action (3 doses de 200 microgrammes espacées de 8 heures) sur la pharmacocinétique de Xermelo administré à dose unique à des volontaires sains a mis en évidence une diminution respective de 83% et de 81% de la Cmax et de l’AUC de l’éthyle de télotristat et du télotristat (voir «Interactions»). Aucune diminution de l’exposition n’a été observée dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo de 12 semaines, menée chez des patients adultes présentant un syndrome carcinoïde, traités par ASS à libération prolongée.
• +Élimination
• +Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14 C-éthyle de télotristat, environ 93% de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles et moins de 1% dans les urines.
• +La demi-vie apparente de l’éthyle de télotristat chez des volontaires sains après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat a été d’environ 0,6 heure et celle de son métabolite actif de 5 heures. Après l’administration de 500 mg 3 fois/jour, la demi-vie terminale apparente a été d’environ 11 heures.
• +Linéarit��/Non-linéarit��
• +Chez des patients traités par 250 mg 3 fois/jour, une légère accumulation de télotristat a été observée avec un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,55 [minimum, 0,25; maximum 5,00; n=11; semaine 12], avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 72%). Chez les patients traités à la dose de 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; semaine 24) a été observé, avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 141,8%).
• +Compte tenu de la forte variabilité interindividuelle, une accumulation ne peut être exclue chez certains patients atteints de syndrome carcinoïde.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées
• +L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.
• +Insuffisance rénale
• +L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Il n’est pas attendu d’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance de la molécule mère ou de son métabolite actif en raison de la faible élimination rénale de l’éthyle de télotristat après administration orale (moins de 1% de la dose a été retrouvée dans les urines). Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère et modérée doivent être traités avec prudence. Compte tenu des données limitées disponibles, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Le télotristat n’a pas été étudié chez des patients ayant une maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.
• +Insuffisance hépatique
• +Au cours d’une étude sur l’insuffisance hépatique réalisée avec une dose unique de 500 mg, l’exposition à la molécule mère et à son métabolite actif (sur la base de l’AUC0-tlast) a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (2,3 et 2,4 fois, respectivement) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (3,2 et 3,5 fois, respectivement) par rapport à des sujets sains. La prise d’une dose unique de 500 mg a été bien tolérée. Compte tenu de l’absence de données disponibles, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Données précliniques
• +Toxicité à doses répétées
• +Chez le rat, une diminution de la sérotonine cérébrale (5-HT) a été observée à une dose ≥1000 mg/kg/jour de télotristat étiprate administrée par voie orale. Les concentrations de
• +5-HIAA (acide 5-hydroxyindoleacétique = métabolite principal de la sérotonine) au niveau cérébral sont restées inchangées quelle que soit la dose d’éthyle de télotristat étudiée. Cela correspond à environ 14 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902.
• +Chez le chien, une diminution des concentrations de 5-HT et de 5-HIAA au niveau cérébral a été observée à des doses de 200 mg/kg/jour et de 30 mg/kg/jour de télotristat étiprate per os, respectivement. Cela correspond à environ 21 fois (5-HT) et 2,5 fois (%-HIAA) l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Aucune diminution des concentrations cérébrales de 5-HT et de 5-HIAA n’a été observée après l’administration intraveineuse du métabolite actif. La signification clinique de la diminution du 5-HIAA cérébral avec ou sans diminution concomitante de la concentration cérébrale de 5-HT est inconnue.
• +La marge de sécurité entre les expositions chez le rat et le chien, auxquelles la concentration de 5-HT cérébrale est inchangée (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level, est de 250 mg/kg/jour chez le rat et de 100 mg/kg/jour chez le chien), ce qui correspond chez le rat et le chien à respectivement 5 et 9,6 fois l’exposition humaine estimée à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Il existe toutefois une fenêtre entre les expositions nécessaires au métabolite actif LP-778902 pour réduire la sérotonine (5-HT) périphérique et les expositions qui induisent des effets de la sérotonine dans le cerveau des rates et des chiens (≥32 fois).
• +Dans une étude de toxicité de 26 semaines menée chez le rat, un NOAEL de 50 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 0,4 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. À des doses de 200 mg et de 500 mg/kg/jour, une dégénérescence/nécrose des parties non glandulaires et/ou glandulaires de l’estomac et/ou une augmentation des gouttelettes protéiques dans les parties glandulaires a été observée. Les modifications microscopiques du tractus gastro-intestinal ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines. La signification chez l’homme de ces résultats sur le tractus gastro-intestinal n’est pas connue.
• +Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez le chien, un NOAEL de 300 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 20 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Les signes cliniques se limitaient à une augmentation de la fréquence des selles liquides à toutes les doses.
• +Mutagénicité
• +L’étiprate de télotristat n’a pas montré d’effet mutagène ou clastogène in vitro au test de Ames et au test d’aberration chromosomique dans les cellules ovariennes du hamster chinois (cellules CHO) et in vivo au test sur les micronoyaux de rats. Le métabolite actif LP-778902 était également négatif dans les deux tests de génotoxicité effectués in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines menée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l’étiprate de télotristat n’a pas induit d’augmentation de l’incidence des tumeurs à des doses orales de 300 mg/kg/jour. Cela correspond à environ 9,8 fois (animaux mâles) ou 15,4 fois (animaux femelles) l’exposition humaine estimée (AUC totale) à une MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902.
• +Une étude de carcinogénicité de deux ans est actuellement en cours.
• +Toxicité du développement et de la reproduction
• +Chez le rat, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilit�� du mâle et de la femelle, le développement embryonnaire précoce et le développement pr��- et postnatal à des doses orales allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (correspondant à env. 1,9 - 4,1 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour).
• +Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥ 250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’étiquette et l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C et tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrösse von 90 Tabletten [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages de 90 comprimés [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2018