• -Le lopéramide a entraîné une diminution < 30% de la formation de télotristat (métabolite actif) in vitro (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de problèmes de sécurité d’emploi.
• +Le lopéramide a entraîné une diminution < 30 % de la formation de télotristat (métabolite actif) in vitro (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de problèmes de sécurité d’emploi.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat étaient les douleurs abdominales (26%), l’élévation de la gamma-glutamyl transférase (11%) et la fatigue (10%). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1% des patients (5/70).
• -Les effets indésirables rapportés au cours d’une analyse poolée des données de sécurité d’emploi des études cliniques contrôlées contre placebo chez 70 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour en association à un traitement par ASS sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat étaient les douleurs abdominales (26 %), l’élévation de la gamma-glutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1 % des patients (5/70).
• +Les effets indésirables rapportés au cours d’une analyse poolée des données de sécurité d’emploi des études cliniques contrôlées contre placebo chez 70 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour en association à un traitement par ASS sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000), «très rares» (<1/10000).
• -Des élévations des ALAT >3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou des PAL >2 x la LSN ont été rapportées chez des patients traités par télotristat. La plupart des cas sont survenus après la prise d’une dose plus élevée (500 mg) et n’étaient pas associés à des élévations concomitantes de la bilirubine totale sérique. Ces élévations ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie, ou ont été résolues lors de la poursuite du traitement à la même posologie. Pour la surveillance clinique d’une élévation des enzymes hépatiques, voir «Mise en garde et précautions»).
• +Des élévations des ALAT >3× la limite supérieure de la normale (LSN) ou des PAL >2x la LSN ont été rapportées chez des patients traités par télotristat. La plupart des cas sont survenus après la prise d’une dose plus élevée (500 mg) et n’étaient pas associés à des élévations concomitantes de la bilirubine totale sérique. Ces élévations ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie, ou ont été résolues lors de la poursuite du traitement à la même posologie. Pour la surveillance clinique d’une élévation des enzymes hépatiques, voir «Mise en garde et précautions»).
• -L’événement indésirable le plus souvent rapporté chez les patients traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour a été les douleurs abdominales (25,7%; 18/70) par rapport au placebo (19,7%; 14/71). Une distension abdominale a été rapportée chez 7,1% des patients (5/70) recevant l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour contre 4,2% dans le groupe placebo (3/71). Des flatulences ont respectivement été observées chez 5,7% (4/70) et 1,4% (1/71) des patients dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas constitué une limite au traitement de l’étude.
• -Une constipation a été signalée chez 5,7% des patients (4/70) du groupe éthyle de télotristat 250 mg et 4,2% des patients (3/71) du groupe placebo. Une constipation sévère a été observée chez 3 patients traités par une dose plus élevée (500 mg) sur l’ensemble de la population évaluée sur le plan de l’innocuité (239 patients).
• +L’événement indésirable le plus souvent rapporté chez les patients traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour a été les douleurs abdominales (25,7 %; 18/70) par rapport au placebo (19,7 %; 14/71). Une distension abdominale a été rapportée chez 7,1 % des patients (5/70) recevant l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour contre 4,2 % dans le groupe placebo (3/71). Des flatulences ont respectivement été observées chez 5,7 % (4/70) et 1,4 % (1/71) des patients dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas constitué une limite au traitement de l’étude.
• +Une constipation a été signalée chez 5,7 % des patients (4/70) du groupe éthyle de télotristat 250 mg et 4,2 % des patients (3/71) du groupe placebo. Une constipation sévère a été observée chez 3 patients traités par une dose plus élevée (500 mg) sur l’ensemble de la population évaluée sur le plan de l’innocuité (239 patients).
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuro-endocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes.
• -Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
• -Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52% étaient de sexe masculin et 90% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
• +L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuro-endocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes. Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
• +Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52 % étaient de sexe masculin et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
• -44% des patients du groupe éthyle de télotristat 250 mg montraient une réponse durable (définie par la proportion de patients présentant une diminution ≥30% du nombre de selles par jour pendant ≥50% de la durée de la phase en double aveugle) vs 20% des patients du groupe placebo (p=0,01). Lorsque l’effet complet du télotristat est observé (au cours des 6 dernières semaines de la période en double aveugle), la proportion de répondeurs - patients présentant une réduction d’au moins 30% du nombre de selles - était de 51% (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22% (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).
• +44 % des patients du groupe éthyle de télotristat 250 mg montraient une réponse durable (définie par la proportion de patients présentant une diminution ≥30 % du nombre de selles par jour pendant ≥50 % de la durée de la phase en double aveugle) vs 20 % des patients du groupe placebo (p=0,01). Lorsque l’effet complet du télotristat est observé (au cours des 6 dernières semaines de la période en double aveugle), la proportion de répondeurs - patients présentant une réduction d’au moins 30 % du nombre de selles - était de 51 % (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22 % (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).
• --Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7% (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1% (placebo);
• --Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7% (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0% (placebo);
• --Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3% (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4% (placebo).
• +Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1 % (placebo);
• +Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0 % (placebo);
• +Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4 % (placebo).
• -L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 92,6 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=42) et de 81,0 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=44). Le pourcentage moyen de variation à la semaine 12 était de +14,4% dans le groupe placebo vs -42,3% dans le groupe 250 mg, par rapport à l’inclusion.
• +L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 92,6 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=42) et de 81,0 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=44). Le pourcentage moyen de variation à la semaine 12 était de +14,4 % dans le groupe placebo vs -42,3 % dans le groupe 250 mg, par rapport à l’inclusion.
• -Une étude complémentaire pré-spécifiée sous forme d’entretien a été réalisée afin d’évaluer la pertinence clinique et l’ampleur de l’amélioration des symptômes chez 35 patients. Des questions étaient posées aux participants (en aveugle) pour mieux définir le degré de changement ressenti pendant l’étude. Les 12 patients se déclarant «très satisfaits» étaient tous traités par télotristat. La proportion de patients «très satisfaits» était de 0/9 (0%) dans le groupe placebo, de 5/9 (56%) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour et de 7/15 (47%) dans le groupe traité par une dose plus élevée d’éthyle de télotristat.
• -Au total, 18 patients (13,2%) ont arrêté prématurément l’étude au cours de la période en double aveugle, 7 patients dans le groupe placebo, 3 dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg et 8 dans le groupe à dose plus élevée. À la fin de la période en double aveugle de 12 semaines, 115 patients (85,2%) ont intégré la période d’extension en ouvert de 36 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu une dose plus élevée d’éthyle de télotristat (500 mg) 3 fois/jour. Les patients ont ensuite participé à une étude d’extension (TELEPATH) pour évaluer la sécurité d’emploi à long terme du télotristat. Dans cette étude, la durée maximale d’exposition était de plus de 5 ans.
• -Une étude de phase 3 conduite avec une méthodologie similaire (TELECAST) a évalué l’efficacité du traitement chez un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle de 35 à 84 ans), 55% étaient des hommes et 97% étaient caucasiens.
• -Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1%) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
• -Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de variation du taux de 5-HIAAu à la semaine 12, par rapport à l’inclusion. L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion à la semaine 12 était de +97,7% dans le groupe placebo contre -33,2% dans le groupe 250 mg.
• -Le nombre moyen de selles par jour à l’inclusion était respectivement de 2,2 et de 2,5 dans les groupes placebo (n=25) et 250 mg (n=25). La variation du nombre quotidien de selles par rapport à l’inclusion calculée sur la moyenne des 12 semaines était respectivement de +0,1 et de -0,5 dans les groupes placebo et 250 mg. L’éthyle de télotristat 250 mg a permis d’obtenir une amélioration de la consistance des selles, mesurée sur l’échelle de Bristol, par rapport au placebo. 40% des patients (10/25) ont eu une réponse durable (voir ci-dessus pour la définition) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg, contre 0% (0/26) dans le groupe placebo (p=0,001).
• +Une étude complémentaire pré-spécifiée sous forme d’entretien a été réalisée afin d’évaluer la pertinence clinique et l’ampleur de l’amélioration des symptômes chez 35 patients. Des questions étaient posées aux participants (en aveugle) pour mieux définir le degré de changement ressenti pendant l’étude. Les 12 patients se déclarant «très satisfaits» étaient tous traités par télotristat. La proportion de patients «très satisfaits» était de 0/9 (0 %) dans le groupe placebo, de 5/9 (56 %) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour et de 7/15 (47 %) dans le groupe traité par une dose plus élevée d’éthyle de télotristat.
• +Au total, 18 patients (13,2 %) ont arrêté prématurément l’étude au cours de la période en double aveugle, 7 patients dans le groupe placebo, 3 dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg et 8 dans le groupe à dose plus élevée. À la fin de la période en double aveugle de 12 semaines, 115 patients (85,2 %) ont intégré la période d’extension en ouvert de 36 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu une dose plus élevée d’éthyle de télotristat (500 mg) 3 fois/jour. Les patients ont ensuite participé à une étude d’extension (TELEPATH) pour évaluer la sécurité d’emploi à long terme du télotristat. Dans cette étude, la durée maximale d’exposition était de plus de 5 ans.
• +Une étude de phase 3 conduite avec une méthodologie similaire (TELECAST) a évalué l’efficacité du traitement chez un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle de 35 à 84 ans), 55 % étaient des hommes et 97 % étaient caucasiens.
• +Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
• +Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de variation du taux de 5-HIAAu à la semaine 12, par rapport à l’inclusion. L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion à la semaine 12 était de +97,7 % dans le groupe placebo contre -33,2 % dans le groupe 250 mg.
• +Le nombre moyen de selles par jour à l’inclusion était respectivement de 2,2 et de 2,5 dans les groupes placebo (n=25) et 250 mg (n=25). La variation du nombre quotidien de selles par rapport à l’inclusion calculée sur la moyenne des 12 semaines était respectivement de +0,1 et de -0,5 dans les groupes placebo et 250 mg. L’éthyle de télotristat 250 mg a permis d’obtenir une amélioration de la consistance des selles, mesurée sur l’échelle de Bristol, par rapport au placebo. 40 % des patients (10/25) ont eu une réponse durable (voir ci-dessus pour la définition) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg, contre 0 % (0/26) dans le groupe placebo (p=0,001).
• -Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde recevant un traitement par ASS à libération prolongée, l’éthyle de télotristat a également été rapidement converti en son métabolite actif. Une forte variabilité (intervalle du% CV de 18% à 99%) des paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif semblaient en moyenne inchangés entre la semaine 24 et la semaine 48, ce qui suggère l’atteinte de l’état d’équilibre au cours ou avant la semaine 24.
• +Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde recevant un traitement par ASS à libération prolongée, l’éthyle de télotristat a également été rapidement converti en son métabolite actif. Une forte variabilité (intervalle du% CV de 18 % à 99 %) des paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif semblaient en moyenne inchangés entre la semaine 24 et la semaine 48, ce qui suggère l’atteinte de l’état d’équilibre au cours ou avant la semaine 24.
• -Dans une étude sur l’effet de l’alimentation, l’administration d’éthyle de télotristat 500 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une exposition plus élevée à la molécule mère (la Cmax, l’AUC0-tlast et l’AUC0-∞ étant respectivement de 112%, 272% et de 264% plus élevées par rapport à l’état à jeun) et à son métabolite actif (Cmax, AUC0-tlast et AUC0-∞, étant respectivement 47%, 32% et 33% plus élevées par rapport à l’état à jeun).
• +Dans une étude sur l’effet de l’alimentation, l’administration d’éthyle de télotristat 500 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une exposition plus élevée à la molécule mère (la Cmax, l’AUC0-tlast et l’AUC0-∞ étant respectivement de 112 %, 272 % et de 264 % plus élevées par rapport à l’état à jeun) et à son métabolite actif (Cmax, AUC0-tlast et AUC0-∞, étant respectivement 47 %, 32 % et 33 % plus élevées par rapport à l’état à jeun).
• -L’éthyle de télotristat et son métabolite actif sont tous les deux liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques humaines.
• +L’éthyle de télotristat et son métabolite actif sont tous les deux liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines.
• -Après administration orale, l’éthyle de télotristat subit une hydrolyse en son métabolite actif et principal par l’intermédiaire des carboxylestérases. Le seul métabolite du télotristat (métabolite actif) représentant de façon constante plus de 10% des dérivés du médicament présents dans le plasma, était son métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé, LP-951757. L’exposition systémique au LP-951757 était d’environ 35% de l’exposition systémique au télotristat (métabolite actif) dans l’étude du bilan de masse. In vitro le LP-951757 était pharmacologiquement inactif sur le TPH1.
• +Après administration orale, l’éthyle de télotristat subit une hydrolyse en son métabolite actif et principal par l’intermédiaire des carboxylestérases. Le seul métabolite du télotristat (métabolite actif) représentant de façon constante plus de 10 % des dérivés du médicament présents dans le plasma, était son métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé, LP-951757. L’exposition systémique au LP-951757 était d’environ 35 % de l’exposition systémique au télotristat (métabolite actif) dans l’étude du bilan de masse. In vitro le LP-951757 était pharmacologiquement inactif sur le TPH1.
• -In vitro, le télotristat (métabolite actif) a provoqué une augmentation concentration-dépendante du taux d’ARNm du CYP2B6 (augmentation > 2 fois et > 20% du contrôle positif, avec un effet maximal observé similaire à celui du contrôle positif), suggérant une possible induction du CYP2B6 (voir «Interactions»).
• +In vitro, le télotristat (métabolite actif) a provoqué une augmentation concentration-dépendante du taux d’ARNm du CYP2B6 (augmentation > 2 fois et > 20 % du contrôle positif, avec un effet maximal observé similaire à celui du contrôle positif), suggérant une possible induction du CYP2B6 (voir «Interactions»).
• -Au cours d’une étude clinique in vivo d’interactions médicamenteuses avec le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4), après administration de doses multiples d’éthyle de télotristat, l’exposition systémique au midazolam administré de façon concomitante a été significativement diminuée (voir «Interactions»). Lorsque 3 mg de midazolam ont été administrés par voie orale après un traitement de 5 jours par éthyle de télotristat 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), la Cmax et l’AUC0-inf moyennes du midazolam ont diminué respectivement de 25% et 48% par rapport à l’administration de midazolam seul. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes du métabolite actif, 1’-hydroxymidazolam, ont également diminué respectivement de 34% et de 48%.
• +Au cours d’une étude clinique in vivo d’interactions médicamenteuses avec le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4), après administration de doses multiples d’éthyle de télotristat, l’exposition systémique au midazolam administré de façon concomitante a été significativement diminuée (voir «Interactions»). Lorsque 3 mg de midazolam ont été administrés par voie orale après un traitement de 5 jours par éthyle de télotristat 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), la Cmax et l’AUC0-inf moyennes du midazolam ont diminué respectivement de 25 % et 48 % par rapport à l’administration de midazolam seul. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes du métabolite actif, 1’-hydroxymidazolam, ont également diminué respectivement de 34 % et de 48 %.
• -In vitro, le lopéramide (inhibiteur de la CES2) a eu un effet modéré sur le métabolisme de l’éthyle de télotristat, en réduisant la formation de télotristat de moins de 30% (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe la CES2 avec un IC50 d’environ 6,4 μM.
• +In vitro, le lopéramide (inhibiteur de la CES2) a eu un effet modéré sur le métabolisme de l’éthyle de télotristat, en réduisant la formation de télotristat de moins de 30 % (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe la CES2 avec un IC50 d’environ 6,4 μM.
• -In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (IC50 = env. 2 µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (IC50 >30 µM).
• -L’éthyle de télotristat inhibe le transport médié par la MRP2 (98% d’inhibition).
• -Dans une étude clinique spécifique d’interactions médicamenteuses, la Cmax et l’AUC de la fexofénadine (un substrat de la P-gp et de la MRP-2) ont augmenté de 16% lorsqu’une dose unique de 180 mg de fexofénadine a été administrée par voie orale après un traitement par éthyle de télotristat 500 mg administré 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 5 jours. Sur la base de la légère augmentation observée, une interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp et de la MRP-2 est peu probable.
• +In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (IC50 = env. 2µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (IC50 >30 µM).
• +L’éthyle de télotristat inhibe le transport médié par la MRP2 (98 % d’inhibition).
• +Dans une étude clinique spécifique d’interactions médicamenteuses, la Cmax et l’AUC de la fexofénadine (un substrat de la P-gp et de la MRP-2) ont augmenté de 16 % lorsqu’une dose unique de 180 mg de fexofénadine a été administrée par voie orale après un traitement par éthyle de télotristat 500 mg administré 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 5 jours. Sur la base de la légère augmentation observée, une interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp et de la MRP-2 est peu probable.
• -Une étude portant sur l’effet de l’octréotide à courte durée d’action (3 doses de 200 microgrammes espacées de 8 heures) sur la pharmacocinétique de Xermelo administré à dose unique à des volontaires sains a mis en évidence une diminution respective de 83% et de 81% de la Cmax et de l’AUC de l’éthyle de télotristat et du télotristat (voir «Interactions»). Aucune diminution de l’exposition n’a été observée dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo de 12 semaines, menée chez des patients adultes présentant un syndrome carcinoïde, traités par ASS à libération prolongée.
• +Une étude portant sur l’effet de l’octréotide à courte durée d’action (3 doses de 200 microgrammes espacées de 8 heures) sur la pharmacocinétique de Xermelo administré à dose unique à des volontaires sains a mis en évidence une diminution respective de 83 % et de 81 % de la Cmax et de l’AUC de l’éthyle de télotristat et du télotristat (voir «Interactions»). Aucune diminution de l’exposition n’a été observée dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo de 12 semaines, menée chez des patients adultes présentant un syndrome carcinoïde, traités par ASS à libération prolongée.
• -Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14 C-éthyle de télotristat, environ 93% de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles et moins de 1% dans les urines.
• +Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat, environ 93 % de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles et moins de 1 % dans les urines.
• -Chez des patients traités par 250 mg 3 fois/jour, une légère accumulation de télotristat a été observée avec un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,55 [minimum, 0,25; maximum 5,00; n=11; semaine 12], avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 72%). Chez les patients traités à la dose de 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; semaine 24) a été observé, avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 141,8%).
• +Chez des patients traités par 250 mg 3 fois/jour, une légère accumulation de télotristat a été observée avec un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,55 [minimum, 0,25; maximum 5,00; n=11; semaine 12], avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 72 %). Chez les patients traités à la dose de 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; semaine 24) a été observé, avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 141,8 %).
• -Il n’est pas attendu d’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance de la molécule mère ou de son métabolite actif en raison de la faible élimination rénale de l’éthyle de télotristat après administration orale (moins de 1% de la dose a été retrouvée dans les urines). Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère et modérée doivent être traités avec prudence. Compte tenu des données limitées disponibles, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Il n’est pas attendu d’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance de la molécule mère ou de son métabolite actif en raison de la faible élimination rénale de l’éthyle de télotristat après administration orale (moins de 1 % de la dose a été retrouvée dans les urines). Les patients qui présentent une insuffisance rénale légère et modérée doivent être traités avec prudence. Compte tenu des données limitées disponibles, l’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥ 250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
• +Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.