• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le télotristat étaient les douleurs abdominales (26 %), les nausées (17,9 %), l’élévation de la gammaglutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1 % des patients (5/70).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le télotristat étaient les douleurs abdominales (26 %), les nausées (17,9 %), l’élévation de la gamma-glutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales chez 7,1 % des patients (5/70).
• -Très fréquents: élévation de la gammaglutamyl transféraseb
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl transféraseb
• -b Élévation de la gammaglutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gammaglutamyl transférase, anomalie des tests de la gammaglutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gammaglutamyl transférase).
• +b Élévation de la gamma-glutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuro-endocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes. Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
• -Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52 % étaient de sexe masculin et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
• +L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes. Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
• +Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52 % étaient de sexe masculin et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
• -Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1 % (placebo);
• -Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0 % (placebo);
• -Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4 % (placebo).
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1 % (placebo);
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0 % (placebo);
• +-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4 % (placebo).
• -Tous les patients présentaient une tumeur neuro-endocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
• +Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
• -Protéine derésistance au cancer du sein (BCRP)
• +Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
• -Au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines menée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l’étiprate de télotristat n’a pas induit d’augmentation de l’incidence des tumeurs à des doses orales de 300 mg/kg/jour. Cela correspond à environ 9,8 fois (animaux mâles) ou 15,4 fois (animaux femelles) l’exposition humaine estimée (AUC totale) à une MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902.
• -Une étude de carcinogénicité de deux ans est actuellement en cours.
• +Le potentiel carcinogène du télotristat étiprate a été évalué dans le cadre d’une étude de 26 semaines menée chez des souris transgéniques et dans le cadre d’une étude (de 104 semaines) réalisée chez des rats. Ces études ont montré que le télotristat n’augmentait pas l’incidence des tumeurs chez ces deux espèces, à des doses correspondant à une exposition d’environ 10 à 15 fois et 2 à 4,5 fois l’exposition humaine (AUC totale) au métabolite actif LP-778902 à la MRHD respectivement chez la souris et le rat.
• -Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes postimplantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
• +Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.