• -Principe(s) actif(s): Ribociclib sous forme de succinate de ribociclib.
• -Excipient(s): Excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 200 mg.
• -Violet légèrement grisâtre, non sécable, rond, arrondi à bords biseautés, portant l'inscription «RIC» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.
• -Chaque comprimé contient 200 mg de ribociclib sous forme de succinate.
• +Principes actifs
• +Ribociclib sous forme de succinate de ribociclib
• +Excipients
• +
• -Mode d'administration
• -Kisqali doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. En cas de vomissements suite à l'administration orale ou l'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé de toute autre manière.
• -Posologie
• -Population cible générale
• +Posologie usuelle
• -Modifications de la dose
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• -Les Tableaux 2, 3, 4 et 5 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1'000/mm3 – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - <1'000/mm3) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN <500/mm3)
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2, puis reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.
• - Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• +Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1'000/mm³ – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - 1'000/mm³) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN <500/mm³)
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2.Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l'administration de Kisqali, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.
• + Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali. Après instauration du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, puis au début de chacun des 4 cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué.
• - Grade 1 (> LSN–3× LSN) Grade 2 (>3 jusqu'à 5× LSN) Grade 3 (>5 jusqu'à 20× LSN) Grade 4 (>20× LSN)
• -Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2× LSN Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade <2: Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• + Grade 1 (> LSN – 3 x LSN) Grade 2 (>3 jusqu'à 5 x LSN) Grade 3 (>5 jusqu'à 20 x LSN) Grade 4 (>20 x LSN)
• +Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade <2: Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• -Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT >3× LSN avec une bilirubine totale >2× LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
• -Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.
• +Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT >3 x LSN avec une bilirubine totale >2 x LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
• +Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, puis au début de chacun des 4 cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.
• -ECG avec QTcF >480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. 3.Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
• +ECG avec QTcF >480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure; 3.Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
• -Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis si cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.
• +Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle, puis au début du deuxième cycle et enfin si cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.
• -Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*
• +Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge – PID/pneumopathie inflammatoire
• +PID/pneumopathie inflammatoire Grade 1 (asymptomatique) Grade 2 (symptomatique) Grade 3 ou 4 (grave)
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure*. Arrêter définitivement Kisqali
• +Évaluation selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03. * Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation bénéfice/risque doit être réalisée. PID = pneumopathie interstitielle diffuse
• +
• +Tableau 6: Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose.En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Arrêter Kisqali.
• -* À l'exclusion de l'hépatotoxicité, de la toxicité hépatobiliaire et de l'allongement de l'intervalle QT.Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Arrêter Kisqali.
• +* À l'exclusion de l', de la toxicité hépatobiliaire et de l'allongement de l'intervalle QT. Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• -L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Populations particulières
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Une attention particulière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données suffisantes sur Kisqali dans cette population (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• -Population pédiatrique
• +Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A
• +L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Une attention particulière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données suffisantes sur Kisqali dans cette population (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Enfants et adolescents
• -Patients gériatriques (65 ans ou plus)
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Prise retardée
• +En cas de vomissements suite à l'administration orale ou d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre une dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle.
• +Mode d'administration
• +Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés. Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière).
• -Kisqali est contre-indiqué pour les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à un des excipients.
• +Kisqali est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -Chez les patientes qui ont présenté dans les études cliniques de phase III une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian jusqu'à ce qu'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 se manifeste était de 16 jours . Le délai médian pour la disparition des grades ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade <3) était de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent informer les patientes qu'elles leur signalent immédiatement toute fièvre (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Chez les patientes qui ont présenté dans les études cliniques de phase III une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian jusqu'à ce qu'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 se manifeste était de 16 jours. Le délai médian pour la disparition des grades ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade <3) était de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent informer les patientes qu'elles leur signalent immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).
• -En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été établie jusqu'ici pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade >3.
• +En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été établie jusqu'ici pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade > 3.
• -L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de E2301, Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Toxicité pour la reproduction
• -Sur la base des résultats sur les animaux et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une patiente enceinte. Un mode efficace de contraception doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir rubriques «Grossesse/Allaitement»).
• +L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de E2301, Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).
• +En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Sur la base des résultats sur les animaux et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une patiente enceinte. Un mode efficace de contraception doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Réactions cutanées sévères
• +Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions cutanées surviennent (p.ex. éruption cutanée progressive, largement diffusée, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des membranes muqueuses), Kisqali doit être tout de suite définitivement arrêté.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire
• +Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% étaient de grade 3-4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% avaient une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (tous grades 0,3%, dont 0,13% de grade 3-4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (tous grades 0,4%, aucune affection de grade 3-4 dans chacun des deux groupes).
• +Selon le degré de gravité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les tableaux 4-5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés des symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire. Il peut s'agir notamment d'hypoxie, de toux et de dyspnée. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 1, aucun ajustement posologique n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2, le traitement par Kisqali devra être arrêté jusqu'à ce que des symptômes ≤ grade 1 soient atteints, le traitement par Kisqali sera alors repris à la dose immédiatement inférieure. Pour une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
• -La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Les interactions entre médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). En comparaison au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la concentration maximale (Cmax) et l'exposition au ribociclib (ASCinf) d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98%, après inhibition du métabolisme. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment, mais sans y être limités: la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A4 doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'EI liés au médicament (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde/Précautions»).
• -Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A, et ce après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.
• -Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
• -La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effet du ribociclib sur d'autres médicaments
• +Effet d'autres médicaments sur le ribociclib
• +Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Les interactions entre médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). En comparaison au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la concentration maximale (Cmax) et l'exposition au ribociclib (ASCinf) d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98%, après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment, mais sans y être limités: la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'EI liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde/Précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.
• +Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
• +Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la coadministration de ces médicaments.
• -Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique «Propriété/Effets»).
• +Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriété/Effets»).
• -Les analyses in vitro révèlent la probabilité que le transport par l'intermédiaire du P-gp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.
• +Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport par l'intermédiaire du P-gp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.
• -Par rapport à un état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Par rapport à un état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir «Propriétés/Effets»).
• -La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], la procaïnamide [non autorisée en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol), ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], la pimozide [non autorisée en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], la procaïnamide [non autorisée en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol), ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], la pimozide [non autorisée en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sur la base de résultats chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour l'embryon ainsi que le fœtus et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne devrait pas être administré seul ou en combinaison pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable. Dans le cas où Kisqali est administré pendant la grossesse, ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées que dans le cadre de tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour le fœtus et il devrait leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (selon des méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1%).
• +Sur la base de résultats chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour l'embryon ainsi que le fœtus et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne doit pas être administré seul ou en combinaison pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable. Dans le cas où Kisqali est administré pendant la grossesse, ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées que dans le cadre de tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour le fœtus et il doit leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par des méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1%).
• -On ne sait pas si ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production du lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates qui allaitent. Le ribociclib ne devrait pas être administré comme monothérapie ou en combinaison chez les mères qui allaitent. Après avoir pesé le pour et le contre entre d'une part le potentiel de Kisqali en matière d'effets indésirables sévères et l'importance de l'allaitement pour l'enfant, et d'autre part, l'utilité du traitement pour la mère, il est nécessaire de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali, de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
• +On ne sait pas si ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production du lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates qui allaitent. Le ribociclib ne doit pas être administré comme monothérapie ou en combinaison chez les mères qui allaitent. Après avoir pesé le pour et le contre entre d'une part le potentiel de Kisqali en matière d'effets indésirables sévères et l'importance de l'allaitement pour l'enfant, et d'autre part, l'utilité du traitement pour la mère, il est nécessaire de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali, de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
• -La durée médiane d'exposition au Kisqali dans la totalité de l'ensemble des données mises en commun des études de phase III était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes ont reçu ceux-ci sur >12 mois.
• -Les réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III nonobstant l'association et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations étaient l'augmentation des ALAT (2,0%) ou des ASAT (1,4%) et le vomissement (0,8%).
• -Dans l'analyse mise en commun des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Mis à part la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, plus de trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes ayant été traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès étaient une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%), et un décès soudain (en rapport avec une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2) (1 fois) (0,1%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III mises en commun (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• -Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données mises en commun (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les vomissements.
• -Résumé des effets indésirables selon l'ensemble des données mises en commun des études cliniques de phase III
• -Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante: (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• -Effets indésirables selon l'ensemble des données mises en commun des trois études cliniques de phase III:
• +La durée médiane d'exposition à Kisqali dans la totalité de l'ensemble des données mises en commun des études de phase III était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes ont reçu ceux-ci sur > 12 mois.
• +Les réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III nonobstant l'association et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations étaient l'augmentation des ALAT (2,0%) ou des ASAT (1,4%) et les vomissements (0,8%).
• +Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Mis à part la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, plus de trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes ayant été traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès étaient une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%), et un décès soudain (en rapport avec une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2) (1 fois) (0,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥ 20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥ 2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les vomissements.
• +Résumé des effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des études cliniques de phase III
• +Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des trois études cliniques de phase III:
• -Très fréquent: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%)
• +Très fréquents: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%)
• -Très fréquent: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%)
• -Fréquent: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile
• +Très fréquents: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%)
• +Fréquents: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile
• -Fréquent: Augmentation du larmoiement, sécheresse oculaire
• +Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire
• -Très fréquent: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%)
• -Fréquent: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie
• +Très fréquents: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%)
• +Fréquents: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie
• -Très fréquent: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquent: Vertige
• +Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: <1%)
• +Fréquents: Vertige
• -Fréquent: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme
• +Fréquents: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme
• -Très fréquent: Dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%), toux (21%; grade 3 à 4: 0%)
• +Très fréquents: Dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%), toux (21%; grade 3 à 4: 0%)
• +Fréquents: PID/pneumopathie inflammatoire
• +
• -Très fréquent: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%)
• +Très fréquents: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%)
• -Très fréquent: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%)
• -Fréquent: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie
• +Très fréquents: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%)
• +Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie
• -Très fréquent: Anomalies du bilan hépatique (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie)
• -Fréquent: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (un cas isolé)).
• +Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie)
• +Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé))
• -Très fréquent: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash cutané, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquent: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo
• +Très fréquents: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: <1%)
• +Fréquents: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo
• -Fréquent: Augmentation de la créatinine sanguine
• +Fréquents: Augmentation de la créatinine sanguine
• -Très fréquent: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquent: Bouche sèche, douleur oropharyngée
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Très fréquents: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%)
• +Fréquents: Bouche sèche, douleur oropharyngée
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences avec Kisqali après la commercialisation, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas de la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme «indéterminé».
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique
• +Description de certains effets indésirables
• -La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie était rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie était rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport au bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patientes traitées avec Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport au bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patientes traitées avec Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Il n'existe que peu de données concernant des surdosages de Kisqali signalés chez l'homme. Si nécessaire, une prise en charge globale symptomatique doit être effectuée dans tous les cas de surdosage.
• +Il n'existe que peu de données concernant des surdosages de Kisqali signalés chez l'homme. Si nécessaire, une prise en charge globale symptomatique et de soutien doit être effectuée dans tous les cas de surdosage.
• -Code ATC: L01XE42
• +Code ATC
• +L01XE42
• -In vitro, le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, et réduisait la prolifération cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo, le traitement par le ribociclib seul entraînait des régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation de pRb à des doses bien tolérées.
• -Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l'occurrence le létrozole) entraînaient une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Par ailleurs, l'activité antitumorale in vivo de l'association du ribociclib avec du fulvestrant a été étudiée chez des souris immunodéficientes avec des xénogreffes de cancer mammaire humain ZR751 ER+. L'association du ribociclib avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.
• +In vitro, le ribociclib a diminué la phosphorylation de la pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, et a réduit la prolifération cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo, le traitement par le ribociclib seul a entraîné des régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation de la pRb à des doses bien tolérées.
• +Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l'occurrence le létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Par ailleurs, l'activité antitumorale in vivo de l'association du ribociclib avec du fulvestrant a été étudiée chez des souris immunodéficientes avec des xénogreffes de cancer mammaire humain ZR751 ER+. L'association du ribociclib avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.
• -Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml), respectivement de 0,039 micromolaires (16,9 ng/ml).
• +Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de respectivement 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaires (16,9 ng/ml).
• -Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1 200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2 237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1'200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2'237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
• +Étude CLEE011A2301(MONALEESA-2)
• -Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 6 et 7.
• +Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 7 et 8.
• -Tableau 6: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALEESA-2(SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALEESA-2(SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457–0,704)
• -p-valuea 9,63× 10-8
• +Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457 – 0,704)
• +Valeur pa 9,63×10-8
• -a La p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• -Analyse Kisqali plus létrozole (%, IC à 95%) Placebo plus létrozole (%, IC à 95%) p-valuea
• +a La valeur p est obtenue à partir du test log-rank stratifié.
• +Tableau 8: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• +Analyse Kisqali plus létrozole (%, IC à 95%) Placebo plus létrozole (%, IC à 95%) Valeur pa
• -Taux de Réponse Objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18× 10-5
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 x 10-5
• -Taux de Réponse Objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54× 10-4
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 x 10-4
• -c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel
• +c Les valeurs p sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel
• -Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (intervalle: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes étaient plus jeunes que 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou . Parmi ces 672 patientes, 14,0% avaient reçu une chimiothérapie antérieure dans le cas d'une maladie métastasique. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastasique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
• +Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (intervalle: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 14,0% avaient reçu une chimiothérapie antérieure dans le cas d'une maladie métastasique. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastasique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
• -Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2, NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0, 16,4) dans le bras avec le placebo et du tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441, 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83× 10-8). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de la survie globale, avec 43/335 événements dans le bras avec Kisqali et 46/337 dans le bras avec placebo, ne pouvaient pas encore être évaluées (HR 0,916 [IC à 95%: 0,601, 1,396]).
• -La SSP, basée sur l'examen radiologique central en aveugle, indépendant, a été effectuée comme évaluation supplémentaire du critère d'efficacité primaire à l'aide d'une approche basée sur un audit y compris d'un sous-groupe choisi au hasard d'environ 40% des patients randomisés (hazard ratio 0,427; IC à 95%: 0,288, 0,633).
• -Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras avec Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6, 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Le taux de bienfait clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras avec Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8:83,5) que dans le bras avec placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).
• +Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2, NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0, 16,4) dans le bras avec le placebo et du tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441, 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83x10-8). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de la survie globale, avec 43/335 événements dans le bras avec Kisqali et 46/337 dans le bras avec placebo, ne pouvaient pas encore être évaluées (HR 0,916 [IC à 95%: 0,601, 1,396]).
• +La SSP, basée sur l'examen radiologique central en aveugle, indépendant, a été effectuée comme évaluation supplémentaire du critère d'efficacité primaire à l'aide d'une approche basée sur un audit y compris d'un sous-groupe choisi au hasard d'environ 40% des patients randomisés (hazard ratio 0,427; IC à 95%: 0,288, 0,633). Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras avec Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6, 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Le taux de bienfait clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras avec Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8:83,5) que dans le bras avec placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).
• -Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1, NE) dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et de 13,8 mois (12,6, 17,4) dans le sous-groupe avec placebo et IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436, 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et 36/247 dans le sous-groupe avec placebo et IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 8. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements du QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1, NE) dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et de 13,8 mois (12,6, 17,4) dans le sous-groupe avec placebo et IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436, 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et 36/247 dans le sous-groupe avec placebo et IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements du QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 8: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur
• +Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur
• -a SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur/examen radiologique
• -Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS
• +a – SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur/examen radiologique
• +Tableau 10: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS
• -Taux de réponse objective (TRO)a 39,1 (33,0 , 45,2) 29,1 (23,5 , 34,8)
• +Taux de réponse objective (TRO)a 39,1 (33,0, 45,2) 29,1 (23,5, 34,8)
• -Taux de réponse objective (TRO)a 50,5 (43,4 , 57,6) 36,2 (29,5 , 42,9)
• +Taux de réponse objective (TRO)a 50,5 (43,4, 57,6) 36,2 (29,5, 42,9)
• -Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge moyen de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité des patientes étaient caucasiennes (85,3%), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastasique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement non-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge moyen de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité des patientes étaient caucasiennes (85,3%), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastasique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
• -·Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; p-value du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1× 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant. La survie sans progression est résumée dans le tableau 10.
• +·Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 x 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant. La survie sans progression est résumée dans le Tableau 11.
• -Tableau 10: CLEE011F2301 Résultats primaires d'efficacité (SSP) sur la base de l'évaluation radiologique par l'investigateur (date de référence 23 novembre 2017)
• +Tableau 11: CLEE011F2301 Résultats primaires d'efficacité (SSP) sur la base de l'évaluation radiologique par l'investigateur (date de référence 23 novembre 2017)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 20,5 (18,5–23,5) 12,8 (10,9–16,3)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,593 (0.480–0,732)
• -p-valuea 41× 10-8
• +Médiane, mois (IC à 95%) 20,5 (18,5 – 23,5) 12,8 (10,9 – 16,3)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,593 (0,480 – 0,732)
• +Valeur pa 41×10-8
• -a p-value provenant du test du log-rank stratifié unilatéral.
• -Tableau 11: CLEE011F2301 Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date de référence 3 novembre 2017)
• -Analyse Kisqali plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95%) p-value
• +a valeur p provenant du test du log-rank stratifié unilatéral.
• +Tableau 12: CLEE011F2301 Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date de référence 3 novembre 2017)
• +Analyse Kisqali plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur p
• -Taux de réponse objectivea 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26.7) 0,000912
• -Patients avec une maladie mesurable n = 379 n = 181
• +Taux de réponse objectivea 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) 0,000912
• +Patients avec une maladie mesurable n=379 n=181
• -Utilisation gériatrique
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• -La pharmacocinétique du ribociclib a été étudiée chez des patients ayant un cancer avancé ayant reçu des doses orales quotidiennes de 50 mg à 1'200 mg. Les sujets sains recevaient des doses orales uniques comprises entre 400 mg et 600 mg ou des doses quotidiennes répétées (8 jours) de 400 mg.
• +La pharmacocinétique du ribociclib a été étudiée chez des patients ayant un cancer avancé ayant reçu des doses orales quotidiennes de 50 mg à 1 200 mg. Les sujets sains recevaient des doses orales uniques comprises entre 400 mg et 600 mg ou des doses quotidiennes répétées (8 jours) de 400 mg.
• -Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des projections de plasma (Cmax) au ribociclib ont été atteintes sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1'200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1'200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• -Comparé à l' état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir rubrique «Interactions»).
• +Comparé à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir «Interactions»).
• -Linéarité/Non-linéarité
• -Dans l'intervalle de doses de 50 à 1'200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• -D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib était augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,50 pour la Cmax; 1,32 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,34 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans l'intervalle de doses de 50 à 1'200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib était augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,50 pour la Cmax; 1,32 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,34 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• +Troubles de la fonction rénale
• +D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Toxicité de doses répétées
• -Les études de toxicité de doses répétées (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 26 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• -Reprotoxicité/gestation/fertilité
• -Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1'000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• -La dose de 1'000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.
• -Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; une absence d'os hyoïde; un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• -Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• -Dans le cadre d'une étude de fertilité avec des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité ni le développement embryonnaire précoce (probablement à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• -Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir rubrique «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de dégrader la fertilité chez les hommes fertiles (voir rubrique «Toxicité des doses répétées»).
• -Génotoxicité
• -
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 26 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• +Toxicité sur la reproduction/gestation/fertilité
• +Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• +La dose de 1000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• +Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• +Dans le cadre d'une étude de fertilité avec des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (probablement à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• +Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité des doses répétées»).
• -Carcinogénèse
• -Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• -Remarques concernant le stockage
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Médicament à conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Août 2019.
• +Février 2020.