• -Enrobage du comprimé: poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• +Enrobage du comprimé: poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• -·le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable de femmes ou d'hommes ménopausés.
• +·le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable de femmes ménopausées ou d'hommes.
• -Chez les femmes ou les hommes préménopausés ou périménopausés, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien. Lors du choix du traitement pour les hommes, il faut tenir compte du fait que l'évidence d'un traitement du cancer du sein (localement) avancé ou métastatique masculin positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif, contenant du ribociclib est restreint. Ainsi, aucune donnée sur une comparaison avec un traitement palliatif au tamoxifène n'est disponible. De plus, on ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques sur le traitement par ribociclib en association avec le fulvestrant; à la place, une extrapolation du cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez la femme au cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez l'homme a été faite sur la base des résultats de la population masculine de l'étude CLEE011A2404 (association avec un inhibiteur de l'aromatase) et de l'étude pivot chez des patientes (voir «Efficacité clinique»).
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Chez les femmes préménopausées ou périménopausées ou les hommes, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
• +Lors du choix du traitement pour les hommes, il faut tenir compte du fait que les preuves d'un traitement contenant du ribociclib pour le cancer du sein (localement) avancé ou métastatique masculin positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif, sont restreintes. Ainsi, aucune donnée sur une comparaison avec un traitement palliatif au tamoxifène n'est disponible. De plus, on ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques sur le traitement par ribociclib en association avec le fulvestrant; à la place, une extrapolation du cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez la femme au cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez l'homme a été faite sur la base des résultats de la population masculine de l'étude CLEE011A2404 (association avec un inhibiteur de l'aromatase) et de l'étude pivot chez des patientes (voir «Efficacité clinique»).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• -Dose initiale 600 mg/jour 3 comprimés de 200 mg chacun
• -Première réduction de dose 400 mg/jour 2 comprimés de 200 mg chacun
• +Dose initiale 600 mg/jour 3 comprimés de 200 mg
• +Première réduction de dose 400 mg/jour 2 comprimés de 200 mg
• - Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si une toxicité de grade 3 réapparaît: interrompre l’administration de Kisqali, jusqu’au retour à un grade ≤2 puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier.
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si une toxicité de grade 3 réapparaît: interrompre l'administration de Kisqali, jusqu'au retour à un grade ≤2 puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier.
• -* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante Évaluation selon les CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères terminologiques communs pour les événements indésirables])
• +* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante Évaluation selon les CTCAE, version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères terminologiques communs pour les événements indésirables])
• -Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge – en cas de toxicité hépatobiliaire
• +Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire
• -ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement du QTcF revient à < 481 ms, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier; 3.Si l'intervalle QTcF est de nouveau ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à < 481 ms; puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier.
• +ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement du QTcF revient à < 481 ms, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier; 3.Si l'intervalle QTcF est de nouveau à ≥481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à < 481 ms; puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier.
• -Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, une surveillance plus fréquente de l'ECG est recommandée.
• +Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, une surveillance plus fréquente par ECG est recommandée.
• - Aucun ajustement de la posologie n’est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller selon lʼindication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier*. Arrêter définitivement Kisqali
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller selon l'indication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier*. Arrêter définitivement Kisqali
• - Aucun ajustement de la posologie n’est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller selon lʼindication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Arrêter Kisqali.
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller selon l'indication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Arrêter Kisqali.
• -L’utilisation concomitante de Kisqali et d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d’inhibition du CYP3A doit être envisagé. Lorsqu’un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré concomitamment à Kisqali, la dose de Kisqali doit être réduite à 400 mg une fois par jour. Si l’administration de l’inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d’élimination de l’inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Lorsqu'un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré concomitamment à Kisqali, la dose de Kisqali doit être réduite à 400 mg une fois par jour. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles sévères de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles sévères de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• -En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été formulée jusqu'à présent pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade ≥3.
• +En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été formulée jusqu'à présent pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade > 3.
• -Pour Kisqali, un allongement du QT dépendant de la concentration a été démontré; voir «Pharmacodynamique – Électrophysiologie cardiaque») et «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT» pour plus d'informations. Dans l'étude clinique A2301, la mort soudaine d'une patiente présentant une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2 a été rapportée.
• +Pour Kisqali, un allongement du QT dépendant de la concentration a été démontré; voir «Pharmacodynamique – Électrophysiologie cardiaque» et «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT» pour plus d'informations. Dans l'étude clinique A2301, la mort soudaine d'une patiente présentant une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2 a été rapportée.
• -Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec le tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec le tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patients ayant reçu Kisqali en association avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Selon la sévérité de la PID/pneumopathie, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les Tableaux 4-5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Selon la sévérité de la PID/pneumopathie, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans le Tableau 5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients et patientes doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients et patientes doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -La co-administration de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], le procaïnamide [non autorisé en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol) ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], le pimozide [non autorisé en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration de Kisqali avec des médicaments connus pour être susceptibles d'allonger l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], le procaïnamide [non autorisé en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol) ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], le pimozide [non autorisé en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les données combinées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 19,2 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur ≥12 mois.
• +Dans les données combinées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 19,2 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur > 12 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, fatigue, diarrhées, leucopénie, vomissements, céphalées, constipation, alopécie, toux, rash, douleurs dorsales, anémie et tests hépatiques anormaux.
• -Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, infections, douleurs dorsales, anémie, fatigue, hypophosphatémie et vomissements.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence > 20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, fatigue, diarrhées, leucopénie, vomissements, céphalées, constipation, alopécie, toux, rash, douleurs dorsales, anémie et tests hépatiques anormaux.
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence > 2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, infections, douleurs dorsales, anémie, fatigue, hypophosphatémie et vomissements.
• -Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par la fréquence la plus élevée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par la fréquence la plus élevée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000).
• -Très fréquents: Infections (47%; grade 3 à 4: 5%)
• +Très fréquent: Infections (47%; grade 3 à 4: 5%)
• -Très fréquents: Neutropénie (75%; grade 3 à 4: 62%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 17%), anémie (21%; grade 3 à 4: 4%), lymphopénie (12%; grade 3 à 4: 6%).
• -Fréquents: Thrombopénie, neutropénie fébrile.
• +Très fréquent: Neutropénie (75%; grade 3 à 4: 62%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 17%), anémie (21%; grade 3 à 4: 4%), lymphopénie (12%; grade 3 à 4: 6%).
• +Fréquent: Thrombopénie, neutropénie fébrile.
• -Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• +Fréquent: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• -Très fréquents: Diminution de l'appétit (17%; grade 3 à 4: 1%).
• -Fréquents: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.
• +Très fréquent: Diminution de l'appétit (17%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.
• -Très fréquents: Céphalées (27%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (14%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Vertige.
• +Très fréquent: Céphalées (27%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (14%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Fréquent: Vertige.
• -Fréquents: Syncope, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• +Fréquent: Syncope, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• -Très fréquents: Toux (24%; grade 3 à 4: 0%), dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
• -Fréquents: PID/pneumopathie.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: Dorsalgie (24%; grade 3 à 4: 2%).
• +Très fréquent: Toux (24%; grade 3 à 4: 0%), dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: PID/pneumopathie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: Dorsalgie (24%; grade 3 à 4: 2%).
• -Très fréquents: Nausées (47%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (33%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 2%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), douleur abdominale, douleur abdominale haute (20%; grade 3 à 4: 2%), stomatite (14%; grade 3 à 4: < 1%), dyspepsie (10%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs).
• +Très fréquent: Nausées (47%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (33%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 2%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), douleur abdominale, douleur abdominale haute (20%; grade 3 à 4: 2%), stomatite (14%; grade 3 à 4: < 1%), dyspepsie (10%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Fréquent: Dysgueusie (troubles gustatifs).
• -Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (20%; grade 3 à 4: 10%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).
• -Fréquents: Hépatotoxicité (cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• +Très fréquent: Tests hépatiques anormaux (20%; grade 3 à 4: 10%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).
• +Fréquent: Hépatotoxicité (cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• -Très fréquents: Alopécie (25%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (24%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (19%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Sécheresse cutanée, érythème, vitiligo.
• +Très fréquent: Alopécie (25%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (24%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (19%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Fréquent: Sécheresse cutanée, érythème, vitiligo.
• +Rare: Érythème polymorphe
• +
• -Fréquents: Augmentation de la créatinine sanguine.
• +Fréquent: Augmentation de la créatinine sanguine.
• -Très fréquents: Fatigue (35%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (16%; grade 3 à 4: < 1%), pyrexie (16%; grade 3 à 4: < 1%), asthénie (15%; grade 3 à 4: 1%).
• -Fréquents: Douleur oropharyngée, bouche sèche.
• +Très fréquent: Fatigue (35%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (16%; grade 3 à 4: < 1%), pyrexie (16%; grade 3 à 4: < 1%), asthénie (15%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Douleur oropharyngée, bouche sèche.
• -Les résultats des ECG réalisés à trois reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la référence était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou le fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats des ECG réalisés à trois reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la référence était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou le fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la SG n'étaient pas encore matures, étant donné que seulement 11% des événements de SG avaient été documentés (maturité: 6%). Par conséquent, les analyses de la SG ont été poursuivies jusqu'à l'obtention de l'importance statistique jusqu'à l'analyse finale (voir ci-dessous). Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• +La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la SG n'étaient pas encore matures, étant donné que seulement 11% des événements de SG avaient été documentés (maturité: 6%). Par conséquent, les analyses de la SG ont été poursuivies jusqu'à l'obtention de l'importance statistique jusqu'à l'analyse finale (voir ci-dessous). Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence cliniquement significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• -Au moment de l'analyse finale de la survie globale (SG) (date limite: 10 juin 2021; 100% des événements de SG visés; maturité de 60%), après une période de suivi médiane de 80 mois (période de suivi de l'étude) et de 49 mois (période de suivi de la SG), le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'étude a été atteint et une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée (HR: 0,765; IC à 95%: 0,628; 0,932, valeur de p du test du log-rank unilatéral stratifié = 0,004). La SG médiane était de 63,9 mois (IC à 95%: 52,4; 71,0) dans le groupe Kisqali et de 51,4 mois (IC à 95%: 47,2; 59,7) dans le bras placebo, la SG médiane étant été améliorée de 12,5 mois dans le bras Kisqali.
• +Au moment de l'analyse finale de la survie globale (SG) (date limite: 10 juin 2021; 100% des événements de SG visés; maturité de 60%), après une période de suivi médiane de 80 mois (période de suivi de l'étude) et de 49 mois (période de suivi de la SG), le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'étude a été atteint et une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée (HR: 0,765; IC à 95%: 0,628; 0,932, valeur de p du test du log-rank unilatéral stratifié = 0,004). La SG médiane était de 63,9 mois (IC à 95%: 52,4; 71,0) dans le groupe Kisqali et de 51,4 mois (IC à 95%: 47,2; 59,7) dans le bras placebo, la SG médiane ayant été améliorée de 12,5 mois dans le bras Kisqali.
• -En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] versus le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• +En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline [n = 493 (73,4%)] versus le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• -Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441; 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 × 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC [blinded Independent Review Commitee]) ont appuyé les résultats d'efficacité primaires sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
• +Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441; 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 × 10-8)]. Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC [blinded Independent Review Commitee]) ont appuyé les résultats d'efficacité primaires sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
• -Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 483 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,8%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,5%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient ≥65 ans et 35 patients (10,5%) avaient ≥75 ans. Parmi les 483 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,8%) avaient ≥65 ans et 65 patients (13,5%) avaient ≥75 ans. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Kisqali a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de phase IIIb ouverte, à bras unique et multicentrique dans le but de comparer l'utilisation du ribociclib en association avec le létrozole chez les femmes préménopausées ou ménopausées et chez les hommes. Ceux-ci souffraient tous d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2- négatif, et n'avaient pas encore reçu auparavant de traitement hormonal pour la maladie avancée. Les femmes préménopausées et les hommes ont reçu en plus de la goséréline ou du leuprolide.
• +Kisqali a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de phase IIIb ouverte, à bras unique et multicentrique dans le but de comparer l'utilisation du ribociclib en association avec le létrozole chez les femmes préménopausées ou ménopausées et chez les hommes. Ceux-ci souffraient tous d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif, et n'avaient pas encore reçu auparavant de traitement hormonal pour la maladie avancée. Les femmes préménopausées et les hommes ont reçu en plus de la goséréline ou du leuprolide.
• -À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints après 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints après 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale une fois par jour, répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• -Les études in vitro et in vivo ont indiqué que le ribociclib est principalement éliminé par le foie, principalement par le CYP3A4 chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et tolérance) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.
• +Les études in vitro et in vivo ont indiqué que le ribociclib subit une métabolisation hépatique importante, principalement par le CYP3A4 chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et sécurité) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.
• -L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGa [débit de filtration glomérulaire absolu] ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGa 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFGa < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une IRT, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) a été de 4100 ng*h/ml (53,2%, 14), 6650 ng*h/ml (36,4%, 8), 7960 ng*h/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*h/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*h/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) et 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement, et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, en ce qui concerne l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une IRT n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse pharmacocinétique de population, qui incluait 438 patients cancéreux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, ont été comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGa [débit de filtration glomérulaire absolu] ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGa 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFGa < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une IRT, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) a été de 4100 ng*h/ml (53,2%, 14), 6650 ng*h/ml (36,4%, 8), 7960 ng*h/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*h/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*h/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) et 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement, et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, par rapport à l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une IRT n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse pharmacocinétique de population, qui incluait 438 patients cancéreux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, ont été comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'analyse pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement de la posologie.
• +L'analyse pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib, qui nécessiteraient un ajustement de la posologie.
• -Le ribociclib a été évalué dans des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
• +Le ribociclib a été évalué dans des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
• -Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour a eu une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. À des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• -Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) a été inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• +La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour a eu une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. À des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet observable (DSEO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSEO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• +Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) a été de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, inférieure ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Décembre 2023
• +Juillet 2024