• -Enrobage du comprimé: Poly (alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• +Enrobage du comprimé: poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• -Kisqali est indiqué dans le cas d'un cancer du sein (localement) avancé ou métastasique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) en association:
• +Kisqali est indiqué dans le cancer du sein (localement) avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 ([HER2] human epidermal growth factor receptor 2) en association:
• -·avec du fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable pour le traitement des femmes ménopausées.
• +·avec le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable pour le traitement des femmes ménopausées.
• -Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Le traitement par Kisqali doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• -La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• -Lorsque Kisqali est administré en association avec du létrozole, la dose de létrozole recommandée est de 2,5 mg une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez consulter les informations professionnelles concernant la prescription du létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante.
• +La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (3 comprimés pelliculés de 200 mg chacun) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle total de 28 jours. Kisqali peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Lorsque Kisqali est administré en association avec le létrozole, la dose de létrozole recommandée est de 2,5 mg une fois par jour pendant le cycle complet de 28 jours. Veuillez consulter les informations professionnelles concernant le létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante.
• -Lorsque Kisqali est administré en association avec du fulvestrant, la dose de fulvestrant recommandée est de 500 mg administrée par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29 ainsi qu'une fois par mois par la suite. Veuillez lire l'information professionnelle de fulvestrant.
• -Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, un agoniste de la LH-RH doit également être donné conformément à la pratique clinique locale en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Lorsque Kisqali est administré en association avec le fulvestrant, la dose de fulvestrant recommandée est de 500 mg administrés par voie intramusculaire les jours 1, 15 et 29 ainsi qu'une fois par mois par la suite. Veuillez lire l'information professionnelle concernant le fulvestrant.
• +Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Les tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge – neutropénie
• -Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1000/mm3 – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - < 1000/mm3) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN < 500/mm3)
• - Aucun ajustement posologique n’est requis. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interrompre l’administration de Kisqali, jusqu’au retour à un grade ≤ 2 puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour de la neutropénie à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier.
• - Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali. Après instauration du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles, puis au début de chacun des quatre cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué.
• -* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante Évaluation selon les CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -
• -Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge – Toxicité hépatobiliaire
• -Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la référence*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 × LSN Grade 1 (> LSN – 3 × LSN) Grade 2 (> 3 jusqu'à 5 × LSN) Grade 3 (> 5 jusqu'à 20 × LSN) Grade 4 (> 20 × LSN)
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Référence du grade < 2: Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ référence, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ référence, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• - Valeur initiale du grade = 2: Pas d'arrêt de l'administration.
• -Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT > 3 × LSN avec une bilirubine totale > 2 × LSN, indépendamment de la référence, arrêter Kisqali.
• -Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles, puis au début de chacun des quatre cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.
• -* Référence = avant le début du traitement Évaluation selon les CTCAE, version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -
• -Tableau 4: Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT
• -ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement du QTcF revient à < 481 ms, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier; 3.Si l'intervalle QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à < 481 ms; puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier.
• -ECG avec QTcF > 500ms Si le QTcF est supérieur à 500 ms: arrêter Kisqali jusqu'à atteindre un QTcF < 481 ms, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. En cas d'allongement du QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de survenue en association avec une torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, ou de variation supérieure à 60 ms par rapport à la référence, arrêter définitivement Kisqali.
• -Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle, puis au début du deuxième cycle et enfin si cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.
• +Les Tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations sur l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali en raison d'effets indésirables spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge en cas de neutropénie
• +Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1000/mm³ – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - < 1000/mm³) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN < 500/mm³)
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interrompre l’administration de Kisqali, jusqu’au retour à un grade ≤2 puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier. Interrompre l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali en réduisant la dose d’un palier.
• + Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali. Après instauration du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
• +* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante Évaluation selon les CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères terminologiques communs pour les événements indésirables])
• +
• +Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge – en cas de toxicité hépatobiliaire
• +Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la référence*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 × LSN Grade 1 (> LSN – 3 × LSN) Grade 2 (> 3 à 5 × LSN) Grade 3 (> 5 à 20 × LSN) Grade 4 (> 20 × LSN)
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Grade < 2 à la référence: Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ référence, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Grade = 2 à la référence: Pas d'arrêt de l'administration. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ référence, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• +Augmentations simultanées des ASAT et/ou des ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT > 3 × LSN avec une bilirubine totale > 2 × LSN, indépendamment du grade à la référence, arrêter Kisqali.
• +Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles et au début de chacun des 4 cycles suivants, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.
• +* Référence = avant le début du traitement Évaluation selon les CTCAE, version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères terminologiques communs pour les événements indésirables])
• +
• +Tableau 4: Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT
• +ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement du QTcF revient à < 481 ms, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier; 3.Si l'intervalle QTcF est de nouveau ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à < 481 ms; puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier.
• +ECG avec QTcF > 500 ms Si le QTcF est supérieur à 500 ms: arrêter Kisqali jusqu'à atteindre un QTcF < 481 ms, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. En cas d'allongement du QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de survenue en association avec une torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, ou en cas de variation supérieure à 60 ms par rapport à la référence, arrêter définitivement Kisqali.
• +Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, une surveillance plus fréquente de l'ECG est recommandée.
• -Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge – PID/pneumopathie
• +Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge en cas de PID/pneumopathie
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier*. Arrêter définitivement Kisqali
• -Évaluation selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03. * Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation bénéfice/risque doit être réalisée. PID = pneumopathie interstitielle diffuse
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller en cas d'indication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier*. Arrêter définitivement Kisqali
• +Évaluation selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03. * Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être réalisée. PID = pneumopathie interstitielle diffuse
• -Tableau 6: Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*
• +Tableau 6: Modification de la dose et prise en charge en cas d'autres toxicités*
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Arrêter Kisqali.
• -* À l'exclusion de la neutropénie, de la toxicité hépatobiliaire, de l'allongement de l'intervalle QT et de la PID/pneumopathie. Évaluation selon les CTCAE, version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• + Aucun ajustement de la posologie n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller en cas d'indication clinique. Interrompre l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali en réduisant la dose d'un palier. Arrêter Kisqali.
• +* À l'exclusion de la neutropénie, de la toxicité hépatobiliaire, de l'allongement de l'intervalle QT et de la PID/pneumopathie. Évaluation selon les CTCAE, version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères terminologiques communs pour les événements indésirables])
• -Pour connaître les recommandations concernant les informations relatives à la modification de la dose en cas de toxicité et autres informations importantes concernant la sécurité, consulter les informations professionnelles respectives de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou des agonistes de la LH-RH administrés simultanément.
• -Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Pour connaître les recommandations concernant les informations relatives à la modification de la dose en cas de toxicité et autres informations importantes concernant la sécurité, consulter les informations professionnelles respectives de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou des agonistes de la LH-RH administrés en concomitance.
• +Modification de la dose de Kisqali en cas d'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A
• -Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).
• -Les informations concernant la modification de la dose en cas de troubles de la fonction hépatique sont disponibles dans l'information professionnelle de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LH-H.
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas encore été étudié chez des patients atteints de cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).
• +Les informations concernant la modification de la dose en cas de troubles de la fonction hépatique sont disponibles dans l'information professionnelle de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LH-RH.
• -Sur la base des analyses de population pharmacocinétiques et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles graves de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles graves de la fonction rénale.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles sévères de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Efficacité clinique»).
• -En cas de vomissements à la suite de l'administration orale ou de l'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre une dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle.
• +En cas de vomissements après la prise ou en cas d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre une dose supplémentaire au cours de la journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.
• -Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière.
• +Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière.
• -Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), la neutropénie était l'un des effets indésirables les plus rapportés (73,7%) et une diminution du nombre absolu de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats fournis par les laboratoires) a été observée chez 58,4% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
• -Chez les patientes qui ont présenté dans les études cliniques de phase III une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian jusqu'à ce qu'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 se manifeste était de 16 jours. Le délai médian pour la disparition des grades ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) était de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).
• -Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles, au début de chacun des quatre cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• +Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), la neutropénie a été l'un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés (73,7%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 58,4% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
• +Chez les patientes qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors des études cliniques de phase III, le délai médian de survenue dʼune neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 16 jours. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).
• +Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
• -Des augmentations de transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (9,7% contre 1,5%) et des ASAT (6,7% contre 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations des ALAT (1,9% contre 0,1%) et des ASAT (1,1% contre 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
• -Dans les études cliniques de phase III, 83,2% (89/107) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des six premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de bilirubine. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de retour à la normale était de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) était de 22 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
• -Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT à plus de trois fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez six (1,2%) patientes (quatre patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et deux patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours après l'arrêt de Kisqali).
• -Les bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Le bilan hépatique doit être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles, au début de chacun des quatre cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• -En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge – Toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été établie jusqu'ici pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade ≥3.
• -Allongement de l'intervalle QT (voir également la rubrique «Électrophysiologie cardiaque» sous «Propriétés» plus bas)
• -Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali avec du tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patientes ayant reçu Kisqali avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec du tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Des augmentations des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (9,7% vs 1,5%) et des ASAT (6,7% vs 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations des ALAT (1,9% vs 0,1%) et des ASAT (1,1% vs 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
• +Dans les études cliniques de phase III, 83,2% (89/107) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et des ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 22 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
• +Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours suivant l'arrêt de Kisqali).
• +Des bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Le bilan hépatique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
• +En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été formulée jusqu'à présent pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade ≥3.
• +Allongement de l'intervalle QT (voir également «Électrophysiologie cardiaque», à la rubrique «Propriétés», ci-dessous)
• +Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec le tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III avec des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique sous Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• -Un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Kisqali.
• -L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui ont déjà, ou qui ont un risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes présentant:
• +Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique et traitées par Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• +Une surveillance adéquate des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectuée avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles, puis comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Kisqali.
• +L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui présentent ou sont à risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes présentant:
• -L'utilisation de Kisqali en association à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif du QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).
• -En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation de Kisqali en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif du QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).
• +En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Sur la base des résultats sur les animaux et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré à une patiente enceinte. Un moyen de contraception efficace doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Au vu des données chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un moyen de contraception efficace doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. En cas de signes et symptômes suggérant des réactions cutanées graves (p.ex. éruption cutanée progressive, largement diffuse, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement et définitivement le traitement par Kisqali.
• -Pneumopathie interstitielle diffuse PID/pneumopathie
• -Des cas de PID/pneumopathie chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% étaient de grade 3–4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3–4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. Une pneumopathie a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (0,4% tous grades confondus, aucune affection de grade 3–4 dans chacun des deux groupes).
• -Selon le degré de gravité de la PID/pneumopathie, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les tableaux 4–5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en ce qui concerne des symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie. Il peut s'agir notamment d'hypoxie, de toux et de dyspnée. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie de grade 1, aucun ajustement posologique n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie de grade 2, le traitement par Kisqali doit être arrêté jusqu'à ce que les symptômes soient ≤ grade 1. Le traitement par Kisqali peut alors être repris en réduisant la dose d'un palier. Pour une PID/pneumopathie de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. En cas de signes et symptômes suggérant des réactions cutanées sévères (p.ex. éruption cutanée progressive, très diffuse, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement et définitivement le traitement par Kisqali.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie
• +Des cas de PID/pneumopathie chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% ont été de grade 3 ou 4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3 à 4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'est survenu dans le groupe placebo. Une pneumopathie a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (0,4% tous grades confondus, aucune de grade 3 ou 4 dans chacun des deux groupes).
• +Selon la sévérité de la PID/pneumopathie, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les Tableaux 4-5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler d'éventuelssymptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie, parmi lesquels figurent l'hypoxie, la toux et la dyspnée. Chez les patients développant une PID/pneumopathie de grade 1, aucun ajustement de la posologie n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients développant une PID/pneumopathie de grade 2, le traitement par Kisqali doit être arrêté jusqu'à ce que les symptômes soient ≤ grade 1. Le traitement par Kisqali peut alors être repris en réduisant la dose d'un palier. En cas de PID/pneumopathie de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et est un inhibiteur du CYP3A sensible au facteur de temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.
• +Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et est un inhibiteur du CYP3A sensible au facteur temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.
• -La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions de médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude sur le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à la co-administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant huit jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une attention particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit, incluant notamment, mais sans y être limitée, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite, le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter leur exposition.
• -La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine était minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
• +La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions médicamenteuses chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude de l'effet cocktail avec le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à l'administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une prudence particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A à index thérapeutique étroit, y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter l'exposition à ces substances.
• +La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine a été minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
• -La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Les interactions entre médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la concentration maximale (Cmax) et l'exposition au ribociclib (ASCinf) d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98%, après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment, mais sans y être limités: la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'EI liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde/Précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) a augmenté l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, après administration d'une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98% après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, Kisqali doit être remplacée par la dose administrée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Comparativement au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement après une dose unique de ribociclib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4). Comparativement au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, après administration dʼune seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60% respectivement après une dose unique de ribociclib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un faible potentiel d'induction du CYP3A doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber les CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 et n'a manifesté aucune inhibition apparente et dépendante du facteur de temps du CYP1A2, CYP2C9 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Aucune induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 et aucune inhibition apparente et dépendante du facteur temps de CYP1A2, CYP2C9 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives n'a été mise en évidence. Aucune induction de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement significatives.
• -Les données provenant des études cliniques sur des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.
• +Les données provenant des études cliniques menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.
• -Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.
• +Les données d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.
• -Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
• +Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
• -Les données (n = 472) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'effets cliniquement significatifs du fulvestrant sur l'exposition au ribociclib après la co-administration de ces médicaments.
• +Les données (n = 472) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'effets cliniquement significatifs du fulvestrant sur l'exposition au ribociclib après la co-administration de ces médicaments.
• -Les données (n = 75) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué une exposition au tamoxifène environ deux fois plus élevée après la co-administration de ribociclib et de tamoxifène.
• +Les données (n = 75) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué une exposition au tamoxifène environ deux fois plus élevée après la co-administration de ribociclib et de tamoxifène.
• -Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs Pgp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriété/Effets»).
• +Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement significatives. Le ribociclib est capable d'inhiber BCRP, OCT2, MATE1 et la BSEP humaine à des concentrations cliniquement significatives (voir «Propriété/Effets»).
• -Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport par l'intermédiaire du Pgp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.
• +Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport médié par Pgp et BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT1.
• -La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], la procaïnamide [non autorisée en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol), ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], la pimozide [non autorisée en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], le procaïnamide [non autorisé en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol) ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], le pimozide [non autorisé en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude suffisante et contrôlée sur Kisqali n'a été effectuée chez les femmes enceintes.
• -Sur la base de résultats chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour l'embryon ainsi que le fÅ“tus et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne doit pas être administré seul ou en combinaison pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable. Dans le cas où Kisqali est administré pendant la grossesse, ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fÅ“tus.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le ribociclib s'est avéré nocif pour le fÅ“tus dans le cadre de tests sur les animaux, et il doit leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par des méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1%).
• +Il n'existe pas de données suffisantes issues d'études contrôlées concernant l'emploi de Kisquali chez la femme enceinte.
• +Au vu des données chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les expérimentations animales, le ribociclib s'est avéré embryotoxique, fÅ“totoxique et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne doit pas être administré seul ou en association pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si Kisqali est administré pendant la grossesse ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le ribociclib s'est avéré nocif pour le fÅ“tus dans les expérimentations animales, et il doit leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes avec lesquelles le taux de grossesse est inférieur à 1%).
• -On ne sait pas si ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production du lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates qui allaitent. Le ribociclib ne doit pas être administré en monothérapie ou en association chez les mères qui allaitent. Après avoir pesé le pour et le contre entre, d'une part le potentiel de Kisqali en matière d'effets indésirables sévères et l'importance de l'allaitement pour l'enfant, et d'autre part, l'utilité du traitement pour la mère, il est nécessaire de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
• +On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates allaitantes. Le ribociclib ne doit pas être administré en monothérapie ou en association chez les mères qui allaitent. Après mis en balance le risque d'effets indésirables sévères de Kisqali et l'importance de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère, il convient de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
• -Selon les tests sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes, et la fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par ribociclib. Par conséquent, les hommes doivent envisager la cryopréservation de leur sperme avant de commencer un traitement par ribociclib (voir rubrique «Données précliniques»).
• +D'après les expérimentations animales, Kisqali est susceptible de nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes, et la fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par ribociclib. Par conséquent, les hommes doivent envisager la cryoconservation de leur sperme avant de commencer un traitement par ribociclib (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une prudence particulière est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car la prise de cette préparation peut causer des céphalées, des vomissements et de la fatigue.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une prudence particulière est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car la prise de cette préparation peut causer des céphalées, des vomissements et une fatigue.
• -Pour les effets indésirables décrits ci-après, toutes les sources d'informations pertinentes en matière de sécurité, y compris les études cliniques, les études post-marketing et les rapports de la littérature, ont été prises en compte. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'ensemble des données mises en commun de 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), qui ont reçu Kisqali en association avec un traitement endocrinien dans des études cliniques de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, bras IANS de MONALEESA-7, MONALEESA-3) (N = 582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N = 483 en association avec du fulvestrant).
• -Dans l'ensemble des données mises en commun des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur ≥12 mois.
• -Les réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III nonobstant l'association et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations étaient l'augmentation des ALAT (2,0%) ou des ASAT (1,4%) et les vomissements (0,8%).
• -Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Mis à part la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, plus de trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes ayant été traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès étaient une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%), et un décès soudain (en rapport avec une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2) (1 fois) (0,1%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• -Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les vomissements.
• -Résumé des effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des études cliniques de phase III
• -Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des trois études cliniques de phase III:
• +Pour les effets indésirables décrits ci-après, toutes les sources d'informations pertinentes en matière de sécurité, y compris les études cliniques, les études post-marketing et les rapports de la littérature, ont été prises en compte. Les fréquences des EI sont basées sur les données combinées de 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), qui ont reçu Kisqali en association avec un traitement endocrinien dans des études cliniques de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, bras IANS de MONALEESA-7, MONALEESA-3) (N = 582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N = 483 en association avec le fulvestrant).
• +Dans les données combinées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur ≥12 mois.
• +Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III, indépendamment de l'association, et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations ont été l'augmentation des ALAT (2,0%), l'augmentation des ASAT (1,4%) et les vomissements (0,8%).
• +Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Hormis la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès ont été une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%) et un décès soudain (chez une patiente ayant développé une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2, qui avaient été tous deux rapportés 10 jours avant l'événement et s'étaient améliorés le jour même avec un retour au grade 1.) (1 fois) (0,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: infections, neutropénie, leucopénie, céphalées, toux, nausées, fatigue, diarrhées, vomissements, constipation, alopécie et rash.
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: infections, neutropénie, leucopénie, anémie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, hypophosphatémie et vomissements.
• +Résumé des effets indésirables rapportés sur la base des données combinées issues des études cliniques de phase III
• +Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par la fréquence la plus élevée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Effets indésirables rapportés sur la base des données combinées issues des trois études cliniques de phase III:
• -Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (12%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• +Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• -Effets indésirables après commercialisation
• -Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences avec Kisqali après la commercialisation, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas de la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme «indéterminé».
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences avec Kisqali après la mise sur le marché, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas de la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme étant de «fréquence inconnue».
• -Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique.
• -Description de certains effets indésirables
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique.
• +Description d'un certain nombre d'effets indésirables
• -La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La neutropénie a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport aux bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les tests hépatiques anormaux mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport aux bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements de la posologie en raison d'une toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• -Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui présentaient un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Dans E2301 (MONALEESA7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence était environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sousgroupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF déterminées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec du tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements de la posologie ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• +Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui ont présenté un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours, indépendamment de l'association, et ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Dans E2301 (MONALEESA7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence a été environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF observées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux Å“strogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiÅ“strogènes (en l'occurrence le létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Par ailleurs, l'activité antitumorale in vivo de l'association de ribociclib avec du fulvestrant a été étudiée chez des souris immunodéficientes avec des xénogreffes de cancer mammaire humain ZR751 ER+. L'association du ribociclib avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.
• +Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux Å“strogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiÅ“strogènes (en l'occurrence le létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Par ailleurs, l'activité antitumorale in vivo de l'association du ribociclibau fulvestrant a été étudiée chez des souris immunodéficientes avec des xénogreffes de cancer mammaire humain ZR751 RE+. L'association du ribociclib au fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.
• -Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de respectivement 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaire (16,9 ng/ml).
• -Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante du CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, des tests de cycle cellulaires et des tests de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
• +Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromole (16,9 ng/ml) respectivement.
• +Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante des CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromole (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromole (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromole (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, de cycle cellulaire et de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
• -Les résultats des ECG réalisés à trois reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la référence était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats des ECG réalisés à trois reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la référence était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou le fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2négatif n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole contre le létrozole seul.
• -Au total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334), soit un placebo et du létrozole (n = 334).
• -Toutes les patientes présentaient un indice ECOG de 0 ou 1. Au total, 36,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 50,7% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une forme primitive métastatique. Chez 20,7% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 59,0% des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
• -Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole par rapport aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, pvalue test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la survie globale n'étaient pas encore matures, avec 11% d'événements. Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• -Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les tableaux 7 et 8.
• -La SSP médiane a été prolongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes traitées par placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%: 23,0; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib plus létrozole. Il est estimé que 54,7% des patientes ayant reçu le ribociclib plus le létrozole étaient sans progression après 24 mois (contre 35,9% dans le bras placebo plus létrozole).
• +Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif, n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole par rapport au létrozole seul.
• +Au total, 668 patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et le létrozole (n = 334), soit un placebo et le létrozole (n = 334).
• +Toutes les patientes présentaient un indice ECOG de 0 ou 1. Au total, 36,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 50,7% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo. Chez 20,7% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 59,0% des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
• +Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole par rapport aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, valeur p au test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la survie globale n'étaient pas encore matures, avec 11% d'événements. Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• +Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite: 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 7 et 8.
• +La SSP médiane a été prolongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes traitées par placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%: 23,0; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib plus létrozole. Il est estimé que 54,7% des patientes ayant reçu le ribociclib plus le létrozole ont été sans progression après 24 mois (contre 35,9% dans le bras placebo plus létrozole).
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALEESA-2(SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALEESA-2basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite: 2 janvier 2017)
• -Tableau 8: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• +Tableau 8: Résultats d'efficacité (TRO) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite: 2 janvier 2017)
• -c Les valeurs p sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel
• +c Les valeurs p sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
• -Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement des femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux et HER2négatif.
• -En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure contre une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] contre le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• +Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement des femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif.
• +En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure versus une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] versus le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• -Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (intervalle: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastasique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
• -Analyse primaire:
• +Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (intervalle: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
• +Analyse primaire
• -Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441; 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 × 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ont appuyé les résultats primaires d'efficacité sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633). Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6; 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Le taux de bénéfice clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8; 83,5) que dans le bras placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8; 74,6, p = 0,002).
• -Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sous-groupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS étaient cohérents dans tous les sous-groupes en ce qui concerne l'âge, l'origine ethnique, le traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, l'atteinte hépatique et/ou pulmonaire, et les métastases limitées aux os.
• +Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, a été de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441; 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 × 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC [blinded Independent Review Commitee]) ont appuyé les résultats d'efficacité primaires sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
• +Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 a été plus élevé dans le bras Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6; 46,2) que dans le bras placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Le taux de bénéfice clinique (TBC) global observé a été plus élevé dans le bras Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8; 83,5) que dans le bras placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8; 74,6, p = 0,002).
• +Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, a été de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sous-groupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS ont été cohérents dans tous les sous-groupes en ce qui concerne l'âge, l'origine ethnique, le traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, l'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et les métastases limitées aux os.
• -Analyse Kisqali plus IANS plus goséréline (%,IC à 95%) Placebo plus IANS plus goséréline (%,IC à 95%)
• +Analyse Kisqali plus IANS plus goséréline (%, IC à 95%) Placebo plus IANS plus goséréline (%, IC à 95%)
• -Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo ont été enregistrés, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle était de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS.
• +Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo ont été enregistrés, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle a été de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS.
• -Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec du ribociclib en association avec du fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, positif aux récepteurs hormonaux (HR+) et HER2négatif, qui n'ont pas reçu ou qui n'ont reçu qu'une ligne de traitement endocrinien antérieur.
• -En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali avec du fulvestrant (n = 484), soit un placebo avec du fulvestrant (n = 242), stratifiées selon la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n =351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et d'un traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs B (n = 372 (51,2%))]. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (A) traitées en première ligne comprenaient des patientes avec un diagnostic de novo de cancer du sein au stade avancé sans traitement endocrinien antérieur, ainsi que des patientes ayant connu une récidive plus de 12 mois après la fin d'un traitement endocrinien (néo-)adjuvant.
• -Le sous-groupe des patientes traitées en seconde ligne (B) comprenait des patientes dont la maladie avait récidivé pendant le traitement adjuvant ou moins de 12 mois après la fin du traitement endocrinien adjuvant, ainsi que des patientes dont la maladie progressait sous un traitement endocrinien de première ligne. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des deux bras étaient équilibrées et comparables. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.
• -Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge moyen de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité des patientes étaient caucasiennes (85,3%), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastasique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
• -Analyses primaires:
• +Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec le ribociclib en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, positif aux récepteurs hormonaux (HR+) et HER2-négatif, qui n'ont pas reçu de ligne de traitement endocrinien antérieur ou en ont reçu seulement une.
• +En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali avec du fulvestrant (n = 484), soit un placebo avec du fulvestrant (n = 242), stratifiées selon la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n =351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et d'un traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs B (n = 372 (51,2%))]. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (A) traitées en première ligne comprenaient des patientes avec un diagnostic de novo de cancer du sein au stade avancé sans traitement endocrinien antérieur, ainsi que des patientes ayant connu une rechute plus de 12 mois après la fin d'un traitement endocrinien (néo-)adjuvant.
• +Le sous-groupe des patientes traitées en seconde ligne (B) comprenait des patientes dont la maladie avait récidivé pendant le traitement adjuvant ou moins de 12 mois après la fin du traitement endocrinien adjuvant, ainsi que des patientes dont la maladie progressait sous un traitement endocrinien de première ligne. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des deux bras étaient équilibrées et comparables. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'injection intramusculaire aux Jours 1 et 15 du Cycle 1, au Jour 1 du Cycle 2, puis tous les 28 jours.
• +Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge moyen de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité des patientes étaient caucasiennes (85,3%), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +Analyses primaires
• -Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 × 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant.
• -Des analyses de la SSP, réalisées sur la base d'une revue centrale en aveugle, indépendante (Blinded Independent Central Review BICR) ont confirmé les résultats primaires d'efficacité; le hazard ratio pour la SSP était de 0,492 (IC à 95%: 0,345 à 0,703).
• -Le taux de bénéfice clinique global observé (TBC), basé sur l'évaluation de l'investigateur, était plus élevé dans le bras Kisqali (70,2%, IC à 95%: 66,2, 74,3) que dans le bras placebo (62,8%, IC à 95%: 56,7; 68,9; p = 0,02).
• -Les résultats d'efficacité (TRO), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le tableau 12.
• +Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p au test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 × 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec fulvestrant.
• +Des analyses de la SSP, réalisées sur la base d'une revue centrale en aveugle, indépendante (BICR [Blinded Independent Central Review]) ont confirmé les résultats d'efficacité primaires; le hazard ratio pour la SSP a été de 0,492 (IC à 95%: 0,345 à 0,703).
• +Le taux de bénéfice clinique (TBC) global observé, basé sur l'évaluation de l'investigateur, a été plus élevé dans le bras Kisqali (70,2%, IC à 95%: 66,2, 74,3) que dans le bras placebo (62,8%, IC à 95%: 56,7; 68,9; p = 0,02).
• +Les résultats d'efficacité (TRO), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le Tableau 12.
• -Analyse finale de la SG:
• -La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse primaire, une actualisation descriptive des résultats primaires d'efficacité (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses primaires de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première et seconde ligne sont résumés dans le tableau 13.
• +Analyse finale de la SG
• +La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse primaire, une actualisation descriptive des résultats d'efficacité primaires (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses primaires de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première et seconde lignes sont résumés dans le Tableau 13.
• -Nombre d’événements, n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)
• +Nombre d'événements, n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)
• -Situation de deuxième ligne ou rechute précoce Ribociclib 600 mg N=237 Placebo N=109
• -Nombre d’événements, n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)
• +Situation de deuxième ligne ou rechute précoce Ribociclib 600 mg N = 237 Placebo N = 109
• +Nombre d'événements, n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)
• -Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG déterminée précédemment, l'étude dépassait la limite précédemment définie selon Lan-DeMets (O'Brien Fleming) et montrait un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la survie.
• -Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le tableau 14.
• +Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG déterminée précédemment, l'étude a dépassé la limite précédemment définie selon Lan-DeMets (O'Brien Fleming) et a montré un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la survie.
• +Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le Tableau 14.
• - Kisqali 600 mg + Fulvestrant Placebo + Fulvestrant
• + Kisqali 600 mg + fulvestrant Placebo + fulvestrant
• -- [1] La valeur de p est obtenue à partir du test du log-rank unilatéral - [2] Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle à risques proportionnels Cox NE = non évaluable
• +- [1] La valeur de p est obtenue à partir du test du log-rank unilatéral - [2] Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle à risques proportionnels Cox NE = non estimable
• -Dans la population totale de l'étude, le temps jusqu'à la progression sous la prochaine ligne de traitement ou jusqu'au décès (SSP2) était par ailleurs plus long chez les patientes du bras Kisqali que chez les patientes du bras placebo (HR: 0,670; IC à 95%: 0,542; 0,830). La SSP2 médiane était de 39,8 mois (IC à 95%: 32,5; NE) dans le bras Kisqali et de 29,4 mois (IC à 95%: 24,1; 33,1) dans le bras placebo.
• +Dans la population totale de l'étude, le temps jusqu'à la progression sous la prochaine ligne de traitement ou jusqu'au décès (SSP2) a été par ailleurs plus long chez les patientes du bras Kisqali que chez les patientes du bras placebo (HR: 0,670; IC à 95%: 0,542; 0,830). La SSP2 médiane a été de 39,8 mois (IC à 95%: 32,5; NE) dans le bras Kisqali et de 29,4 mois (IC à 95%: 24,1; 33,1) dans le bras placebo.
• -Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib avec du létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 484 ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA 3 dans le bras de traitement ribociclib avec du fulvestrant), 226 patients (46,7%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,4%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 484 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,7%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,4%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• -La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib a été distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.
• +La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib a été distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) a été de 1090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.
• -La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) était de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) était de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib était comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique CL/F du ribociclib était comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg dans les études sur des sujets sains.
• -Le ribociclib est éliminé principalement par les fécès, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 21 jours; les fécès étaient la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
• +La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) a été de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) a été de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib a été comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique CL/F du ribociclib a été comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg dans les études sur des sujets sains.
• +Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée ont été récupérés sous 21 jours; les fèces ont été la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
• -Dans l'intervalle de doses de 50 à 1200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de doses avec une majorité des données provenant de la cohorte de doses à 600 mg.
• +Dans l'intervalle de doses de 50 à 1200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de doses avec une majorité des données provenant de la cohorte de doses à 600 mg.
• -D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• +D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• -L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale en phase finale (ESRD) (DFGe < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une ESRD, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) était de 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*hr/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*hr/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, en ce qui concerne l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une ESRD n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients cancéreux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, étaient comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement important sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGa [débit de filtration glomérulaire absolu] ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGa 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFGa < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une IRT, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) a été de 4100 ng*h/ml (53,2%, 14), 6650 ng*h/ml (36,4%, 8), 7960 ng*h/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*h/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*h/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) et 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement, et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, en ce qui concerne l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une IRT n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients cancéreux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, ont été comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'analyse de pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement posologique.
• +L'analyse de pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement de la posologie.
• -La toxicité de doses répétées, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité du ribociclib ont été évaluées dans des études sur la pharmacologie de sécurité.
• +La toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité du ribociclib ont été évaluées dans des études sur la pharmacologie de sécurité.
• -Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines de traitement/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules séminifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• +Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines de traitement/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib (hépatotoxicité biliaire). Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études en administration répétée sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Outre les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications ont été complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules séminifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité a été généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• -Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• +La carcinogénicité du ribociclib a été évaluée dans une étude menée pendant 2 ans chez le rat.
• +L'administration orale du ribociclib pendant 2 ans a entraîné, à des doses ≥300 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs épithéliales endométriales et d'hyperplasie glandulaire et de l'épithélium pavimenteux dans l'utérus/le col de l'utérus chez des rats femelles et, à des doses de 50 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez des rats mâles. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 1,2 et 1,4 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à la dose recommandée de 600 mg/jour. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 2,2 et 2,5 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à une dose de 400 mg/jour.
• +Les autres modifications prolifératives non néoplasiques ont inclus une augmentation de la survenue de modifications focales dans le foie (foyers hépatiques basophiles et à cellules claires) et une hyperplasie des cellules interstitielles (de Leydig) du testicule (hyperplasie à cellules de Leydig) chez les rats mâles à des doses ≥5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour.
• +Les conséquences pour l'être humain des modifications néoplasiques observées chez le rat ne sont pas établies.
• -La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour a eu une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fÅ“tale avérée par la diminution du poids du fÅ“tus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fÅ“tus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofÅ“tale ou les effets nocifs sur la morphologie fÅ“tale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofÅ“tal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofÅ“tal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fÅ“tales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fÅ“tale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofÅ“tale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• -Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• -Dans le cadre d'une étude de fertilité portant sur des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• -Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité à long terme»).
• +La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour a eu une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fÅ“tale avérée par la diminution du poids du fÅ“tus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fÅ“tus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofÅ“tale ou les effets nocifs sur la morphologie fÅ“tale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofÅ“tal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. À des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofÅ“tal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fÅ“tales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fÅ“tale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofÅ“tale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• +Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) a été inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• +Dans le cadre d'une étude de fertilité portant sur des rats femelles, le ribociclib à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• +Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses maximales recommandées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les expérimentations animales, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité à long terme»).
• -Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique pertinent pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation est très faible.
• +Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique significatif pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation est très faible.
• -66 377 (Swissmedic).
• +66377 (Swissmedic)
• -Kisqali 200 mg: Emballages de 21, 42 ou 63 comprimés pelliculés [A]
• +Kisqali 200 mg: emballages de 21, 42 ou 63 comprimés pelliculés [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Suisse; Domicile: 6343 Rotkreuz Suisse.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Suisse; domicile: 6343 Rotkreuz Suisse
• -Mai 2021.
• +Août 2021