• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Ribociclib als Ribociclib succinat
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette 200 mg.
• -Hellgrau-violett, ohne Unterteilung, rund, abgerundete Kante, mit eingestanztem «RIC» auf einer Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
• -Jede Tablette enthält 200 mg Ribociclib als Succinat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kisqali ist in Kombination mit einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie indiziert zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• -Art der Anwendung
• -Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Ãœbergibt sich der Patient nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.
• -Dosierungsregime
• -Allgemeine Zielpopulation
• -Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3× 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Kisqali sollte in Verbindung mit Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des 28-tägigen Zyklus verabreicht werden. Bitte lesen Sie die Verschreibungsinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• -Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.
• -Dosisänderungen
• -Der Umgang mit schweren oder intolerablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kann eine temporäre Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder das Absetzen von Kisqali erfordern. Ist eine Dosisreduzierung erforderlich, sehen Sie bitte die Hinweise zur Dosisreduzierung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Hinweise zur empfohlenen Dosisänderung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Composition
• +Principe(s) actif(s): Ribociclib sous forme de succinate de ribociclib.
• +Excipient(s): Excip. pro compr. obduct.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés de 200 mg.
• +Violet légèrement grisâtre, non sécable, rond, arrondi à bords biseautés, portant l'inscription «RIC» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.
• +Chaque comprimé contient 200 mg de ribociclib sous forme de succinate.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase est indiqué comme traitement initial endocrinien adressé aux femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Mode d'administration
• +Kisqali doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. En cas de vomissements suite à l'administration orale ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé de toute autre manière.
• +Posologie
• +Population cible générale
• +La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Interactions»).
• +Kisqali doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez consulter l'information professionelle concernant la prescription du létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionelle correspondante.
• +Les patients doivent prendre leur dose de Kisqali et de létrozole chaque jour à la même heure, de préférence le matin.
• +Modifications de la dose
• +La prise en charge des effets indésirables (EI) sévères ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la dose est nécessaire, veuillez consulter les recommandations de réduction de la dose en cas d'effets indésirables figurant dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Recommandations pour les modifications de dose en cas d'effets indésirables
• -Dosis Anzahl Tabletten
• -Anfangsdosis 600 mg/Tag 3× 200 mg Tabletten
• -Erste Dosisreduzierung 400 mg/Tag 2× 200 mg Tabletten
• -Zweite Dosisreduzierung 200 mg/Tag* 1× 200 mg Tablette
• +Dose Nombre de comprimés
• +Dose initiale 600 mg/jour 3 comprimés de 200 mg chacun
• +Première réduction de dose 400 mg/jour 2 comprimés de 200 mg chacun
• +Seconde réduction de dose 200 mg/jour* 1 comprimé de 200 mg
• -* Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, brechen Sie die Behandlung ab.
• -Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jedes Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 2: Dosisänderung und Behandlung bei hämatologischen Toxizitäten
• -Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3- <LLN) Grad 3 (ANC 500 - <1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• - Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Ãœberwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• -* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3 °C oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +* Si une réduction supplémentaire de la dose en dessous de 200 mg/jour est nécessaire, le traitement doit être définitivement arrêté.
• +Les tableaux 2, 3, 4 et 5 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge – Hématotoxicité
• +Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1'000/mm3 – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - <1'000/mm3) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN <500/mm3)
• + Aucun ajustement posologique n’est requis. Interruption de l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2, puis reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose. Interruption de l’administration de Kisqali jusqu’au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose. Interruption de l’administration de Kisqali jusqu’au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose.
• + Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• +* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d’une heure et/ou infection concomitante Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -Tabelle 3: Dosisänderung und Behandlung bei hepatobiliärer Toxizität
• - Grad 1 (>ULN – 3× ULN) Grad 2 (>3 bis 5× ULN) Grad 3 (>5 bis 20× ULN) Grad 4 (>20× ULN)
• -Anstieg von AST und/oder ALT zur Baseline*, ohne Anstieg des Gesamtbilirubin über 2× ULN Keine Dosisanpassung erforderlich. Baseline bei < Grad 2: Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad absetzen, dann Kisqali mit derselben Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 2 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad absetzen, dann Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali absetzen. Kisqali absetzen
• - Baseline bei Grad 2: Keine Dosisunterbrechung.
• -Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patienten einen ALT und/oder AST von >3× ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2× ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• -Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali Leberfunktionstests (LFTs) durchführen. Nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali bei den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert LFTs durchführen. Werden Anomalien Grad ≥2 beobachtet, wird eine häufigere Ãœberwachung empfohlen.
• -* Baseline = vor Einleiten der Behandlung. Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE= «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge – Toxicité hépatobiliaire
• + Grade 1 (> LSN–3× LSN) Grade 2 (>3 jusqu'à 5× LSN) Grade 3 (>5 jusqu'à 20× LSN) Grade 4 (>20× LSN)
• +Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade <2: Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• + Valeur initiale du grade = 2: Pas d'arrêt de l'administration.
• +Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patients présentent des ALAT et/ou ASAT >3× LSN avec une bilirubine totale >2× LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
• +Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.
• +* Valeur initiale = avant le début du traitement Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -Tabelle 4: Dosisänderung und Behandlung bei QT-Verlängerung
• -EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der gleichen Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• -EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF bei mindestens 2 EKG höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline beträgt, Kisqali dauerhaft absetzen.
• -Vor dem Beginn der Behandlung EKG auswerten. Nach dem Beginn der Behandlung mit Kisqali ein EKG ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wann immer klinisch indiziert wiederholen. Im Fall einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung wird eine häufigere EKG-Ãœberwachung empfohlen.
• +Tableau 4: Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT
• +ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la même dose. 3.Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
• +ECG avec QTcF >500 ms Si QTcF est supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECG: arrêter Kisqali jusqu'à QTcF <481 ms, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec une torsade de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali.
• +Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis si cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.
• -Tabelle 5: Dosisänderung und Behandlung bei sonstigen Toxizitäten*
• -Sonstige Toxizitäten Schweregrad 1 oder 2 Grad 3 Grad 4
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 absetzen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• -* ausser hämatologische Toxizitäten, hepatobiliäre Toxizität und QT-Intervallverlängerung. Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*
• +Autres toxicités Grade 1 ou 2 Grade 3 Grade 4
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Arrêter Kisqali.
• +* À l'exclusion de l'hépatotoxicité, de la toxicité hépatobiliaire et de l'allongement de l'intervalle QT. Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -Dosisänderung bei Einsatz von Kisqali zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren
• -Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringerem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Besondere Populationen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe «Klinische Wiksamkeit»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach). Kisqali wurde bisher noch nicht mit Brustkrebspatienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Zu pädiatrischen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei dieser Patientenpopulation sind nicht ausreichend bekannt.
• -Geriatrische Patienten (65 Jahre oder älter)
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kontraindikationen
• -Kisqali ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Neutropenie
• -Neutropenie war eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (74,3%) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 59,6% der Patienten gemeldet, die Kisqali plus Letrozol in der klinischen Studie der Phase III erhielten.
• -Bei den Patienten, die eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 16 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad <3) betrug 15 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus Letrozol erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,5% der Patienten gemeldet, die in der klinischen Studie der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patienten informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ein grosses Blutbild (Complete blood count (CBC)) sollte vor Beginn der Therapie mit Kisqali erstellt werden. Ausserdem sollte ein grosses Blutbild in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert durchgeführt werden.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatobiliäre Toxizität
• -In der klinischen Studie der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT (10,2% vs. 1,2%) und AST (6,9% vs. 1,5%) wurden für die Arme Kisqali plus Letrozol bzw. Placebo plus Letrozol gemeldet.
• -In der klinischen Studie der Phase III und Phase Ib-Studie über eine Behandlung mit Kisqali plus Letrozol traten 83,8% (31/37) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patienten, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus Letrozol 57 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 24 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus Letrozol.
• -Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST von mehr als drei Mal des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins von mehr als zwei Mal des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 4 (1,2%) Patienten auf, und alle Patienten erholten sich innerhalb von 154 Tagen nach Absetzen von Kisqali wieder auf Normalwerte.
• -Leberfunktionstests (LFTs) sollten vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• -Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch «kardiale Elektrophysiologie» unter «Eigenschaften» hier weiter hinten)
• -Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• -In der klinischen Studie der Phase III ergab eine Auswertung der EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate), dass 1 Patient (0,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 9 Patienten (2,7%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatte/n. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe. Patienten mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffiziens, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• -Eine entsprechende Ãœberwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, bevor man mit der Kisqali-Therapie beginnt.
• -Kisqali sollte bei Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patienten ein:
• -·mit einem Syndrom der langen QT-Zeit
• -·mit einer unkontrollierten oder signifikanten kardiologischen Erkrankung, einschliesslich kürzlicher Myokardinfarkt, Kongestives Herzversagen, instabile Angina und Bradyarrhythmien
• -·Elektrolyt-Anomalien
• -Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Reproduktionstoxizität
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Ribociclib wird vorrangig durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vivo. Aus diesem Grund können Arzneimittel, die die CYP3A-Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Ribociclib ändern.
• -Medizinprodukte, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, Granatäpfel oder Granatapfelsaft, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
• -Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib senken können
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-fache bzw. 3,8-fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen.. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
• -Cytochrom P450-Enzyme
• -Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Einleitung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.
• -Letrozol
• -Daten einer klinischen Studie mit Patientinnen mit Brustkrebs (CLEE011X2107) und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
• -Exemestane
• -Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Exemestane nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
• -Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind
• -Auswirkung von Ribociclib auf Transporter
• -In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auswirkung von Transporters auf Ribociclib
• -Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst.
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
• -Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Resorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Erwartete Wechselwirkungen
• -Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien oder andere Arzneimittel, die den QT-Intervall verlängern können
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell den QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verbreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, den QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit Kisqali bei schwangeren Frauen vor.
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexerimentellen Studien erwies sich Ribociclib embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Ribociclib in tierexperimentellen Studien eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat und sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Kisqali ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Während der Behandlung mit Kisqali und 21 Tage nach Ende der Behandlung müssen sexuell aktive, fortpflanzungsfähige Frauen wirkungsvoll verhüten (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Ribociclib auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Ribociclib und seine Metaboliten gelangten in die Milch stillender Ratten. Bei stillenden Müttern sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol nicht angewendet werden. Unter Abwägung des Potenzials von Kisqali für schwere unerwünschte Ereignisse und der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Kopfschmerzen, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die allgemeine Sicherheitsevaluation von Kisqali basiert auf Daten von 898 Patienten; 568 dieser Patienten erhielten Kisqali mit der empfohlenen 600 mg-Dosis, unter Verwendung des vorgesehenen Behandlungsregimes (Tage 1-21 eines 28-tägigen Zyklus); diese Zahl schliesst 381 Patienten ein, die Kisqali in Verbindung mit einer täglichen Dosis Letrozol 2,5 mg erhielten.
• -Die nachstehenden Sicherheitsdaten basieren auf der klinischen Studie der Phase III mit 668 postmenopausalen Frauen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden und entweder Kisqali plus Letrozol oder Placebo plus Letrozol erhielten.
• -Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali plus Letrozol betrug 13 Monate, wobei 58,1% der Patienten diese >12 Monate erhielten.
• -Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 44,6% der Patienten auf, die Kisqali plus Letrozol erhielten, und bei 3,0% der Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 7,5% der Patienten, die Kisqali plus Letrozol, und für 2,1% der Patienten gemeldet, die Placebo plus Letrozol erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem Abbruch der Behandlung sowohl mit Kisqali als auch Letrozol führten, waren eine erhöhte ALT (2,7%), eine erhöhte AST (2,4%) und Erbrechen (1,5%) .
• -Todesfälle unter der Behandlung, ungeachtet ihrer Ursachen, wurden in 3 Fällen (0,9%) von Patienten gemeldet, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden, im Vergleich zu 1 Fall (0,3%) bei den Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten. Todesursachen bei Kisqali plus Letrozol schlossen jeweils einen Fall aus folgenden Gründen ein: Studienindikation, Tod (Ursache unbekannt) und plötzlicher Tod (bei vorliegender Hypokalämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2). Es gab einen Todesfall aufgrund der Studienindikation im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (gemeldet in einer Häufigkeit von >20% und bei denen die Rate für Kisqali plus Letrozol die Häufigkeit für Placebo plus Letrozol überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Ãœbelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 (gemeldet in einer Häufigkeit von >2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali plus Letrozol die Häufigkeit für Placebo plus Letrozol überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormaler Leberfunktionstest, Lymphopenie, Hypophosphatämie, Erbrechen, Ãœbelkeit, Müdigkeit und Rückenschmerzen.
• -Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Studie der Phase III
• -UAWs aus der klinischen Studie der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie der Phase III beobachtet wurden
• -Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%; Grad 3-4: 1%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 59%), Leukopenie (33%; Grad 3-4: 21%), Anämie (19%; Grad 3-4: 1%), Lymphopenie (10%; Grad 3-4: 7%).
• -Häufig: Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (19%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%; Grad 3-4: <1%), Schlaflosigkeit (12%; Grad 3-4: <1%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Epistaxis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (51%; Grad 3-4: 2%), Diarrhö (35%; Grad 3-4: 1%), Erbrechen (29%; Grad 3-4: 4%), Verstopfung (25%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), Abdominalschmerz (10%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (18%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut).
• -Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen «1 nichttödlicher Fall», Autoimmunhepatitis (Einzelfall)).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Haarausfall (33%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (20%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag), Juckreiz (15%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Erythem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Neutropenie
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse der Phase III-Studie gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Ãœberwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war gering (0,9%) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hepatobiliäre Toxizität
• -In der klinischen Studie der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktiontests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patienten im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol auf als im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol (24,0% bzw. 13,6%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse der Grade 3/4 für Patienten gemeldet wurden, die Kisqali plus Letrozol erhielten (11,4% bzw. 3,6%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 8,4% der mit Kisqali plus Letrozol behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (5,7%) und/oder erhöhter AST (4,5%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali plus Letrozol aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 3,0% bzw. 0,6% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -QT-Verlängerung
• -In der klinischen Studie der Phase III hatten 7,5% der Patienten im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und 2,4% im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 0,9% der mit Kisqali plus Letrozol behandelten Patienten aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Verlängerung und Synkope gemeldet.
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 11 Patienten (3,3%) und 1 Patienten (0,3%) mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol bzw. im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine bekannten Fälle einer Ãœberdosierung von Kisqali. Im Bedarfsfall sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen in allen Fällen einer Ãœberdosierung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE42
• -Wirkungsmechanismus
• -Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4 und 6. Diese Kinasen werden nach dem Binden an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle für die Signalwege, die zu einer Zellzyklusprogression und zu einer zellulären Proliferation führen. Der Cyclin D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).
• -In vitro senkte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zum Stillstand der G1-Phase des Zellzyklus führte und die Zellproliferation bei Brustkrebszelllinien reduzierte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib führte zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung bei gut verträglichen Dosen korrelierte.
• -In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumors nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente.
• -Pharmakodynamik
• -Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50% Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
• -Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER-Linien.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf den QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 267 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren, einschliesslich 193 Patienten, die mit Ribociclib 600 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,87 ms (90% KI: 21,6; 24,1) bei mittlerem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studie CLEE011A2301(MONALEESA-2)
• -Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine erhalten hatten, evaluiert.
• -Insgesamt 668 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).
• -Alle Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patienten hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patienten hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patienten waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patienten hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Erreignisse des progressionsfreies Ãœberleben (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patienten) durch den Prüfarzt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95% KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11% Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• -Aktualisierte, ausgereiftere Daten zur Wirksamkeit (Stichtag 2. Januar 2017) sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt.
• -Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95% KI: 13,4; 18,2) für Patienten, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95% KI: 23,0; 30,3) für Patienten, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7% der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patienten wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9% der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patienten).
• -Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95% KI 0,517; 1,078]). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• -Table 6: Wirksamkeitsergebnisse: MONALESSA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• - Kisqali plus Letrozol n=334 Placebo plus Letrozol n=334
• -Progressionsfreies Ãœberleben
• -Median, Monate (95% KI) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,568 (0,457 to 0,704)
• -p-Werta 9,63× 10-8
• +Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Populations particulières
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Une attention particulière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données suffisantes sur Kisqali dans cette population (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Population pédiatrique
• +En raison des données limitées concernant les patients pédiatriques, la sécurité et l'efficacité de Kisqali au sein de cette population restent insuffisamment connues.
• +Patients gériatriques (65 ans ou plus)
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Contre-indications
• +Kisqali est contre-indiqué pour les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Neutropénie
• +La neutropénie était l'un des effets indésirables les plus rapportés (74,3%). Une diminution du nombre absolu de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats fournis par les laboratoires) a été observée chez 59,6% des patients ayant reçu Kisqali avec létrozole dans l'étude clinique de phase III.
• +Chez les patients présentant une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian jusqu'à ce qu'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 se manifeste était de 16 jours. Le délai médian pour la disparition des grades ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade <3) était de 15 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec létrozole. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,5% des patients ayant reçu Kisqali dans l'étude clinique de phase III. Les médecins devraient informer les patients à ce qu'ils leur signaler immédiatement toute fièvre (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• +En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité hépatobiliaire
• +Des augmentations de transaminases ont été observées au cours de l'étude clinique de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (10,2% contre 1,2%) et des ASAT (6,9% contre 1,5%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec létrozole et placebo avec létrozole.
• +Dans l'étude clinique de phase III et l'étude de phase Ib portant sur le traitement par Kisqali avec létrozole, 83,8% (31/37) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de bilirubine. Parmi les patients qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de retour à la normale était de 57 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec létrozole. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) était de 24 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec létrozole.
• +Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez 4 (1,2%) patients. Les valeurs biologiques sont revenues à la normale chez tous les patients dans les 154 jours qui ont suivi l'arrêt du traitement par Kisqali.
• +Les bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Le bilan hépatique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.
• +En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été établie jusqu'ici pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade >3.
• +Allongement de l'intervalle QT (voir également la rubrique «Électrophysiologie cardiaque» sous «Propriétés» plus bas)
• +Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patients ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. L'ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.
• +Dans l'étude clinique de phase III, l'analyse des données de l'ECG (triplicata moyen) a révélé qu'une patiente (0,3%) présentait une valeur QTcF >500 ms après le début de l'étude et que 9 patients (2,7%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF >60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé. Les patients atteints de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes qui augmentent la probabilité d'un allongement de l'intervalle QT (par ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclus de cette étude.
• +Un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali.
• +L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patients qui ont déjà, ou qui ont un risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patients:
• +·avec un syndrome du QT long;
• +·avec une cardiopathie non contrôlée ou significative, incluant un infarctus récent du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies;
• +·avec des anomalies électrolytes.
• +L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Toxicité pour la reproduction
• +Sur la base des résultats sur les animaux et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré à une patiente enceinte. Un mode efficace de contraception doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Interactions
• +Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un inhibiteur du CYP3A sensible au facteur de temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.
• +Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Les interactions entre médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). En comparaison au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la concentration maximale (Cmax) et l'exposition au ribociclib (ASCinf) d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98%, après inhibition du métabolisme. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment, mais sans y être limités: la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A4 doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'EI liés au médicament (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde/Précautions»).
• +Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A, et ce après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer de la grenades, du pamplemousse, du jus de grenade ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.
• +Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib
• +La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions de médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude sur le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à la co-administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf au midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib augmente encore davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une attention particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A avec un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limitée, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, pourra être réduite, le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter leur exposition.
• +La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) augmente l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine était minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
• +Enzymes du cytochrome P450
• +Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber les CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 et n'a manifesté aucune inhibition apparente et dépendante du facteur de temps du CYP1A2, CYP2C9 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Aucune induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Létrozole
• +Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein (CLEE011X2107) et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.
• +Exémestane
• +Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.
• +Substances qui sont des substrats des transporteurs
• +Effet du ribociclib sur les transporteurs
• +Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique «Propriété/Effets»).
• +Effet des transporteurs sur le ribociclib
• +Les analyses in vitro révèlent la probabilité que le transport par l'intermédiaire du P-gp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques.
• +Interactions du médicament avec les aliments
• +Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Par rapport à un état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Interactions prévisibles
• +Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
• +La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], la procaïnamide [non autorisée en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol), ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], la pimozide [non autorisée en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude suffisante et bien contrôlée sur Kisqali n'a été effectuée chez les femmes enceintes.
• +Sur la base de résultats chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour l'embryon ainsi que le fÅ“tus et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne devrait pas être administré seul ou en combinaison avec le létrozole pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable. Dans le cas où Kisqali est administré pendant la grossesse, ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fÅ“tus.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées que dans le cadre de tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour le fÅ“tus et il devrait leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (selon des méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1%).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production du lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates qui allaitent. Le ribociclib ne devrait pas être administré comme monothérapie ou en combinaison avec le létrozole chez les mères qui allaitent. Après avoir pesé le pour et le contre entre d'une part le potentiel de Kisqali en matière d'effets indésirables sévères et l'importance de l'allaitement pour l'enfant, et d'autre part, l'utilité du traitement pour la mère, il est nécessaire de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali, de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
• +Fertilité
• +Selon les tests sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes, et la fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par ribociclib. Par conséquent, les hommes devraient envisager la cryopréservation de leur sperme avant de commencer un traitement par ribociclib (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une prudence particulière est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car la prise de cette préparation peut causer des céphalées, des vomissements et de la fatigue.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de tolérance
• +L'évaluation de la tolérance globale de Kisqali repose sur les données de 898 patients, dont 568 ont reçu Kisqali à la dose recommandée de 600 mg selon le traitement prévu (jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours), et dont 381 patients ont reçu Kisqali en association avec une dose quotidienne de 2,5 mg de létrozole.
• +Les données de tolérance rapportées ci-dessous reposent sur les données de l'étude clinique de phase III chez 668 femmes ménopausées randomisées dans un rapport de 1:1 et ayant reçu soit Kisqali avec létrozole soit un placebo avec létrozole.
• +La durée médiane d'exposition au Kisqali avec létrozole est de 13 mois, bien que 58,1% des patients ont reçu ceux-ci sur > 12 mois.
• +Les réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit lien de causalité, ont été nécessaires chez 44,6% des patients recevant Kisqali plus létrozole contre 3,0% des patients recevant un placebo plus létrozole. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,5% des patients recevant Kisqali avec létrozole contre 2,1% des patients recevant un placebo avec létrozole. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt du traitement par Kisqali ou par létrozole étaient l'augmentation des ALAT (2,7%) ou des ASAT (2,4%) et le vomissement (1,5%).
• +Des cas de décès en cours de traitement, indépendamment du lien de causalité, ont été rapportés par des patients dans 3 cas (0,9%), contre 1 cas (0,3%) parmi les patients sous placebo avec létrozole. Les causes de décès en cours de traitement par Kisqali avec létrozole incluent toutefois un cas pour les raisons suivantes: indication de l'étude, décès (cause inconnue) et mort subite (avec présence d'hypokaliémie de grade 3 et allongement de l'intervalle QT de grade 2). Un cas de décès dû à l'indication de l'étude dans le bras de traitement par placebo avec létrozole.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali avec létrozole dépassait celle dans le groupe placebo avec létrozole) étaient la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la dorsalgie, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali avec létrozole dépassait celle dans le groupe placebo avec létrozole) étaient la neutropénie, la leucopénie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie, les vomissements, les nausées, la fatigue et la dorsalgie.
• +Résumé des effets indésirables de l'étude clinique de phase III
• +Les effets indésirables de l'étude clinique de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante: (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables observés dans l'étude clinique de phase III
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: Infection des voies urinaires (13%; grade 3 à 4: 1%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 59%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 21%), anémie (19%; grade 3 à 4: 1%), lymphopénie (10%; grade 3 à 4: 7%).
• +Fréquent: Thrombopénie, neutropénie fébrile.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: Augmentation du larmoiement, sécheresse oculaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Diminution de l'appétit (19%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: Céphalées (22%; grade 3 à 4: <1%), insomnie (12%; grade 3 à 4: <1%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: Dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Épistaxis.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: Nausées (51%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (35%; grade 3 à 4: 1%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 4%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (10%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: Anomalies du bilan hépatique (18%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie)
• +Fréquent: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique (un cas isolé non fatal), hépatite auto-immune (un cas isolé)).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: Alopécie (33%; grade 3 à 4: 0%), rash (20%; grade 3 à 4: 1%) (rash cutané, rash maculo-papuleux), prurit (15%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquent: Érythème.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: Augmentation de la créatinine sanguine.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), Å“dème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie
• +La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique de l'étude de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie était rare (0,9%) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Toxicité hépatobiliaire
• +Dans l'étude clinique de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patients dans le bras Kisqali plus létrozole (24,0%) par rapport au bras placebo plus létrozole (13,6%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3/4 rapportés chez les patients traités par Kisqali plus létrozole (11,4% contre 3,6%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 8,4% des patients traités avec Kisqali plus létrozole essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (5,7%) et/ou des ASAT (4,5%). Un arrêt du traitement par Kisqali plus létrozole a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 3,0% et 0,6% des patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Allongement du QT
• +Dans l'étude clinique de phase III, 7,5% des patients dans le bras Kisqali plus létrozole et 2,4% des patients dans le bras placebo plus létrozole ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 0,9% des patients traités par Kisqali avec létrozole en raison d'un QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• +Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 11 patients (3,3%) et 1 patient (0,3%) avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali avec létrozole et le bras de traitement par placebo avec létrozole, respectivement. Parmi les patients qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Surdosage
• +On ne connaît pas de cas de surdosage avec Kisqali. Si nécessaire, une prise en charge globale symptomatique doit être effectuée dans tous les cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE42
• +Mécanisme d'action
• +Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinobastome (pRb).
• +In vitro, le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, et réduisait la prolifération cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo, le traitement par le ribociclib seul entraînait des régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation de pRb à des doses bien tolérées.
• +Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux Å“strogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiÅ“strogènes (en l'occurrence le létrozole) entraînaient une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul.
• +Pharmacodynamique
• +Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml), respectivement de 0,039 micromolaires (16,9 ng/ml).
• +Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante du CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, des tests de cycle cellulaires et des tests de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 267 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1 200 mg, dont 193 patients traités avec le ribociclib 600 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,87 ms (IC à 90%: 21,6; 24,1) à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (2 237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité clinique
• +Étude CLEE011A2301(MONALEESA-2)
• +Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole contre le létrozole seul.
• +Au total, 688 patients ont été randomisés avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334), soit un placebo et du létrozole (n = 334).
• +Tous les patients présentaient un indice ECOG de 0 ou 1. Au total, 36,7% des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 50,7% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patients présentaient une forme primitive métastatique. Chez 20,7% des patients, seuls les os étaient atteints, et 59,0% des patients présentaient une maladie viscérale.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue suite à la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patients randomisés) par l'investigateur.
• +Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patients recevant Kisqali plus létrozole par rapport aux patients recevant le placebo plus létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la survie globale n'étaient pas encore matures, avec 11% d'événements. Les données sur la qualité de vie (QdV) ne montraient pas de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• +Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 6 et 7.
• +La SSP médiane a été prolongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patients traités par placebo avec létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%: 23,0; 30,3) pour les patients traités par ribociclib avec létrozole. Il est estimé que 54,7% des patients recevant le ribociclib avec létrozole étaient sans progression après 24 mois (contre 35,9% dans le bras placebo avec létrozole).
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur la survie globale (SG) entre le bras de traitement (Kisqali plus létrozole) et le bras de contrôle (placebo plus létrozole) (HR 0,746 [IC à 95%: 0,517; 1,078]). Les données de survie globale ne sont pas matures et l'analyse finale de la SG est encore en suspens.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALESSA-2(SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• + Kisqali plus létrozole n=334 Placebo plus létrozole n=334
• +Survie sans progression
• +Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457–0,704)
• +p-valuea 9,63× 10-8
• -KI = Konfidenzintervall; n =Anzahl Patienten.
• -a p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
• -Table 7: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Untersuchung Kisqali plus Letrozol (%, 95% KI) Placebo plus Letrozol (%, 95% KI) p-Wertc
• -Gesamtgruppe n=334 n=334
• -Gesamtansprechratea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18× 10-5
• -Patienten mit messbarer Krankheit n=257 n=245
• -Gesamtansprechratea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2.54× 10-4
• +IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients.
• +a La p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)
• +Analyse Kisqali plus létrozole (%, IC à 95%) Placebo plus létrozole (%, IC à 95%) p-valuea
• +Analyse complète n=334 n=334
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18× 10-5
• +Patients avec une maladie mesurable n=257 n=245
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54× 10-4
• -a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen
• -c p-Werte werden durch einen einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test ermittelt.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde an Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach Verabreichung täglicher oraler Dosen von 50 mg bis 1'200 mg untersucht. Gesunde Probanden erhielten eine orale Einzeldosis von 400 oder 600 mg oder wiederholt tägliche orale Dosen (8 Tage) von 400 mg.
• +a TRO: proportion de patients avec réponse complète + réponse partielle
• +c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du ribociclib a été étudiée chez des patients ayant un cancer avancé ayant reçu des doses orales quotidiennes de 50 mg à 1 200 mg. Les sujets sains recevaient des doses orales uniques comprises entre 400 mg et 600 mg ou des doses quotidiennes répétées (8 jours) de 400 mg.
• -Nach der oralen Verabreichung von Kisqali bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen wurden Plasmaspitzen (Cmax) für Ribociclib über einen Zeitraum von 1 und 4 Stunden erzielt (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration, Tmax). Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die getestete Dosisspanne (50 bis 1'200 mg). Nach der wiederholten einmal täglich verabreichten oralen Dosierung wurde ein Steady State generell nach 8 Tagen erreicht, und Ribociclib reicherte sich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,51 (Spanne: 0,972 bis 6,40) an.
• -Auswirkungen von Nahrung
• -Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12) (siehe «Interaktionen»).
• +Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des projections de plasma (Cmax) au ribociclib ont été atteintes sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1'200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +Effets de la nourriture
• +Comparé à l' état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir rubrique «Interactions»).
• -Das Binden von Ribociclib an humane Plasmaproteine in vitro lag bei schätzungsweise 70% und unabhängig von der Konzentration (10 bis 10'000 ng/ml). Ribociclib verteilte sich gleich auf rote Blutzellen und Plasma, mit einem Mittelwert von 1,04 für das in vivo-Blut-zu-Plasma-Verhältnis. Das sichtbare Volumen der Verteilung im Steady State (Vss/F) lag bei 1'090 L, basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population.
• -Metabolismus
• -In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib vor vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.
• -Elimination
• -Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
• -Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [14C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 22 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die Dosisspanne von 50 bis 1'200 mg, sowohl nach der Einzeldosis als auch nach wiederholten Dosen. Diese Analyse wird eingeschränkt durch die kleine Probengrösse für die meisten Dosis-Kohorten, wobei der Grossteil der Daten aus der 600 mg-Dosis-Kohorte stammt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 77 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 76 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 35 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,50 für Cmax; 1,32 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,34 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• -Auswirkungen von Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
• -Die pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die systemische Exposition von Ribociclib gibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen würden.
• -Geriatrischer Einsatz
• -Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9%) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5%) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Ribociclib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, zur Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität evaluiert.
• -Sicherheitspharmakologie
• -In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische Cmax). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.
• -Toxizität bei Mehrfachdosierung
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 26 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).
• -Reproduktionstoxizität/Trächtigkeit/Fertilität
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Dosen Ribociclib von bis zu 1'000 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Ribociclib erwies sich bei trächtigen Ratten als fötotoxisch und bei trächtigen Kaninchen als teratogen.
• -Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma.
• -Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
• -Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.
• -Eine Fertilitätsstudie mit Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Toxizität bei Mehrfachdosierung»).
• -Genotoxizität
• -Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.
• -Phototoxizität
• -Ribociclib absorbiert nachweislich Licht im UV-B- und UV-A-Bereich. Ein in vitro-Phototoxizitätstest ergab kein relevantes phototoxisches Potenzial für Ribociclib. Das Risiko, dass Ribociclib bei Patienten eine Photosensibilisierung hervorruft, wird als sehr gering erachtet.
• -Karzinogenese
• -Es wurden bisher keine Karzinoginese-Studien mit Ribociclib durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -66377 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Kisqali 200 mg: Packungen à 42 oder 63 Filmtabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Oktober 2017.
• +La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10'000 ng/ml). Le ribociclib était distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1'090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.
• +Métabolisme
• +Les études in vitro et in vivo indiquaient que le ribociclib est principalement éliminé par le foie, principalement par le CYP3A4 chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et tolérance) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.
• +Élimination
• +La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) était de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) était de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib était comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique CL/F du ribociclib était comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg parmi les études sur des sujets sains.
• +Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 22 jours; les fèces étaient la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +Dans l'intervalle de doses de 50 à 1'200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 77 patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 76 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 35 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib était augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,50 pour la Cmax; 1,32 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,34 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• +Effets de l'âge, du poids, du sexe et de l'origine ethnique
• +L'analyse de pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement posologique.
• +Utilisation gériatrique
• +Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (dans le bras de traitement par ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) étaient âgés de ≥65 ans et 35 patients (10,5%) de ≥75 ans. Aucune différence de sécurité ou d'efficacité de Kisqali n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +La pharmacologie de sécurité, la toxicité de doses répétées, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité du ribociclib ont été évaluées dans des études.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l'intervalle QT lié à la dose et à la concentration correspondant à l'exposition attendue chez les patients recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d'induction de survenue de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la Cmax clinique anticipée). Aucun effet du ribociclib n'a été démontré sur le SNC ou les fonctions respiratoires.
• +Toxicité de doses répétées
• +Les études de toxicité de doses répétées (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 26 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• +Reprotoxicité/gestation/fertilité
• +Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1'000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fÅ“totoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• +La dose de 1'000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fÅ“tale avérée par la diminution du poids du fÅ“tus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fÅ“tus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofÅ“tale ou les effets nocifs sur la morphologie fÅ“tale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofÅ“tal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.
• +Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofÅ“tal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fÅ“tales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fÅ“tale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; une absence d'os hyoïde; un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofÅ“tale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• +Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était inférieure de 13'800 ng*h/ml et de 36'700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
• +Aucune étude sur la fertilité chez le rat n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir rubrique «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de dégrader la fertilité chez les hommes fertiles (voir rubrique «Toxicité des doses répétées»).
• +Génotoxicité
• +Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont pas fourni de données probantes pour un potentiel génotoxique du ribociclib.
• +Phototoxicité
• +Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique pertinent pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation est très faible.
• +Carcinogénèse
• +Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• +Remarques particulières
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Médicament à conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +66377 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Kisqali 200 mg: Emballages de 42 ou 63 comprimés pelliculés [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2017.