• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Enrobage du comprimé: Poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• -Kisqali est indiqué dans le cas d'un cancer du sein avancé ou métastasique, positifs aux récepteurs hormonaux (RH) et négatifs aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2] en association:
• +Kisqali est indiqué dans le cas d'un cancer du sein (localement) avancé ou métastasique, positifs aux récepteurs hormonaux (RH) et négatifs aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) en association:
• -La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Interactions»).
• -Lorsque Kisqali est administré en association avec du létrozole, la dose de létrozole recommandée est de 2,5 mg une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez consulter l'information professionnelle concernant la prescription du létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante.
• +La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Lorsque Kisqali est administré en association avec du létrozole, la dose de létrozole recommandée est de 2,5 mg une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez consulter les informations professionnelles concernant la prescription du létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge – Hématotoxicité
• -Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1'000/mm³ – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - 1'000/mm³) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN <500/mm³)
• - Aucun ajustement posologique n'est requis. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2.Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l'administration de Kisqali, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.
• +Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge – neutropénie
• +Neutropénie Grade 1 ou 2 (NAN 1 000/mm3 – < LIN) Grade 3 (NAN 500 - <1 000/mm3) Neutropénie fébrile* de grade 3 Grade 4 (NAN <500/mm3)
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l'administration de Kisqali, jusqu'au retour à un grade ≤2 puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.
• - Grade 1 (> LSN – 3 x LSN) Grade 2 (>3 jusqu'à 5 x LSN) Grade 3 (>5 jusqu'à 20 x LSN) Grade 4 (>20 x LSN)
• -Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade <2: Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• +Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN Grade 1 (> LSN – 3 x LSN) Grade 2 (>3 jusqu'à 5 x LSN) Grade 3 (>5 jusqu'à 20 x LSN) Grade 4 (>20 x LSN)
• + Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade <2: Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali.
• -Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT >3 x LSN avec une bilirubine totale >2 x LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
• +Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT >3 x LSN avec une bilirubine totale >2 x LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
• -ECG avec QTcF >480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure; 3.Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
• -ECG avec QTcF >500 ms Si QTcF est supérieur à 500 ms: arrêter Kisqali jusqu'à QTcF <481 ms, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec une torsade de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali.
• +ECG avec QTcF > 480 ms 1.Arrêter la dose de Kisqali 2.Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure; 3.Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à <481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
• +ECG avec QTcF >500 ms Si QTcF est supérieur à 500 ms: arrêter Kisqali jusqu'à atteindre QTcF <481 ms, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas d'allongement du QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec une torsade de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali.
• -Évaluation selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03. * Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation bénéfice/risque doit être réalisée. PID = pneumopathie interstitielle diffuse
• +Évaluation selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03. * Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation bénéfice/risque doit être réalisée. PID = pneumopathie interstitielle diffuse
• -* À l'exclusion de l', de la toxicité hépatobiliaire et de l'allongement de l'intervalle QT. Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• +* À l'exclusion de la neutropénie, de la toxicité hépatobiliaire, de l'allongement de l'intervalle QT et de la PID/pneumopathie inflammatoire. Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• +Les directives pour les informations concernant la modification posologique en cas de toxicité et autres informations importantes concernant la sécurité peuvent être consultées dans les informations professionnelles respectives de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou des agonistes de la LH-RH administrés simultanément.
• +
• -L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).
• +Les informations concernant la modification posologique en relation avec des troubles de la fonction hépatique peuvent être consultées dans l'information professionnelle de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LH-RH.
• +
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Une attention particulière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données suffisantes sur Kisqali dans cette population (voir «Efficacité clinique»).
• +Sur la base des analyses de population pharmacocinétiques et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles graves de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles graves de la fonction rénale.
• -Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés. Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière).
• +Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière.
• -Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours après l'arrêt de Kisqali). De tels cas n'ont pas été signalés dans E2301.
• +Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours après l'arrêt de Kisqali).
• -Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement du QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III avec des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique sous Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur QTcF >500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF >60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• +Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III avec des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique sous Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF >500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF >60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• -L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de E2301, Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation de Kisqali en association à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif du QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).
• -Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions cutanées surviennent (p.ex. éruption cutanée progressive, largement diffusée, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des membranes muqueuses), Kisqali doit être tout de suite définitivement arrêté.
• +Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions cutanées surviennent (p.ex. éruption cutanée progressive, largement diffusée, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), Kisqali doit être tout de suite définitivement arrêté.
• -Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% étaient de grade 3-4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% avaient une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (tous grades 0,3%, dont 0,13% de grade 3-4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (tous grades 0,4%, aucune affection de grade 3-4 dans chacun des deux groupes).
• -Selon le degré de gravité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les tableaux 4-5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être informés des symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire. Il peut s'agir notamment d'hypoxie, de toux et de dyspnée. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 1, aucun ajustement posologique n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2, le traitement par Kisqali devra être arrêté jusqu'à ce que des symptômes ≤ grade 1 soient atteints, le traitement par Kisqali sera alors repris à la dose immédiatement inférieure. Pour une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% étaient de grade 3-4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (tous grades 0,3%, dont 0,13% de grade 3-4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (tous grades 0,4%, aucune affection de grade 3–4 dans chacun des deux groupes).
• +Selon le degré de gravité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les tableaux 4–5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en ce qui concerne des symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire. Il peut s'agir notamment d'hypoxie, de toux et de dyspnée. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 1, aucun ajustement posologique n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2, le traitement par Kisqali doit être arrêté jusqu'à ce que des symptômes ≤ grade 1 soient atteints, le traitement par Kisqali peut alors être repris à la dose immédiatement inférieure. Pour une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib
• -La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions de médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude sur le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à la co-administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf au midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib augmente encore davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une attention particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A avec un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limitée, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, pourra être réduite, le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter leur exposition.
• -La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) augmente l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine était minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
• +Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib
• +La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions de médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude sur le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à la co-administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une attention particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit, incluant notamment, mais sans y être limitée, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite, le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter leur exposition.
• +La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine était minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
• -Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
• -Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
• -La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement après une dose unique de ribociclib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la coadministration de ces médicaments.
• +Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
• -Substances qui sont des substrats des transporteurs
• +Médicaments qui sont des substrats des transporteurs
• -Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriété/Effets»).
• +Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriété/Effets»).
• -Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport par l'intermédiaire du P-gp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.
• -Interactions du médicament avec les aliments
• -Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Par rapport à un état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir «Propriétés/Effets»).
• -
• +Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport par l'intermédiaire du Pgp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥ 20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.
• -Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• -Très fréquents: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%)
• -(infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (<1%))
• +Très fréquents: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%) (infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (<1%)).
• -Très fréquents: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%)
• -Fréquents: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile
• +Très fréquents: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%).
• +Fréquents: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile.
• -Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire
• +Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• -Très fréquents: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%)
• -Fréquents: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie
• +Très fréquents: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquents: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.
• -Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquents: Vertige
• +Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: <1%).
• +Fréquents: Vertige.
• -Fréquents: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales.
• -Fréquents: PID/pneumopathie inflammatoire
• +Fréquents: PID/pneumopathie inflammatoire.
• -Très fréquents: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%)
• +Très fréquents: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%).
• -Très fréquents: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%)
• -Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie
• +Très fréquents: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie.
• -Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie)
• -Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé))
• +Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).
• +Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• -Très fréquents: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquents: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo
• +Très fréquents: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: <1%).
• +Fréquents: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo.
• -Fréquents: Augmentation de la créatinine sanguine
• +Fréquents: Augmentation de la créatinine sanguine.
• -Très fréquents: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%)
• -Fréquents: Bouche sèche, douleur oropharyngée
• +Très fréquents: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%).
• +Fréquents: Bouche sèche, douleur oropharyngée.
• -Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique
• +Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique.
• -Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport au bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patientes traitées avec Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Allongement du QT
• -Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras avec Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras avec le placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• -Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Dans E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée à partir de la référence était environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF déterminées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms à partir de la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation des intervalles QTcF de plus de 60 ms à partir de la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribococlib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec du tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport à des bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patients traitées par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras avec Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras avec le placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• +Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Dans E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée à partir de la référence était environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF déterminées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms à partir de la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms à partir de la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribococlib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec du tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinobastome (pRb).
• +Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).
• -Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante du CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, des tests de cycle cellulaires et des tests de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-.
• +Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante du CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, des tests de cycle cellulaires et des tests de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
• -Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1'200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2'237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1 200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2 237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Étude CLEE011A2301(MONALEESA-2)
• +Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
• -Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 7 et 8.
• +Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les tableaux 7 et 8.
• - Kisqali plus létrozole n=334 Placebo plus létrozole n=334
• + Kisqali plus létrozole n = 334 Placebo plus létrozole n = 334
• -Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457 – 0,704)
• -Valeur pa 9,63×10-8
• +Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457–0,704)
• +Valeur pa 9,63 × 10-8
• -Analyse complète n=334 n=334
• -Taux de Réponse Objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 x 10-5
• -Patients avec une maladie mesurable n=257 n=245
• -Taux de Réponse Objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 x 10-4
• +Analyse complète n = 334 n = 334
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10-5
• +Patients avec une maladie mesurable n = 257 n = 245
• +Taux de Réponse Objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10-4
• -Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement des femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif.
• +Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement des femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif.
• -Étude globale
• +Analyse primaire
• -Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2, NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0, 16,4) dans le bras avec le placebo et du tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441, 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83x10-8). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de la survie globale, avec 43/335 événements dans le bras avec Kisqali et 46/337 dans le bras avec placebo, ne pouvaient pas encore être évaluées (HR 0,916 [IC à 95%: 0,601, 1,396]).
• -La SSP, basée sur l'examen radiologique central en aveugle, indépendant, a été effectuée comme évaluation supplémentaire du critère d'efficacité primaire à l'aide d'une approche basée sur un audit y compris d'un sous-groupe choisi au hasard d'environ 40% des patients randomisés (hazard ratio 0,427; IC à 95%: 0,288, 0,633). Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras avec Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6, 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Le taux de bienfait clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras avec Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8:83,5) que dans le bras avec placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).
• -Sous-groupe IANS uniquement
• -Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1, NE) dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et de 13,8 mois (12,6, 17,4) dans le sous-groupe avec placebo et IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436, 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et 36/247 dans le sous-groupe avec placebo et IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements du QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2, NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0, 16,4) dans le bras avec le placebo et du tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441, 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 x 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ont appuyé les résultats primaires d'efficacité sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
• +Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras avec Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6, 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Le taux de bienfait clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras avec Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8:83,5) que dans le bras avec placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).
• +Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1, NE) dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et de 13,8 mois (12,6, 17,4) dans le sous-groupe avec placebo et IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436, 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et 36/247 dans le sous-groupe avec placebo et IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur
• +Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)
• -Tableau 10: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS
• +Tableau 10: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)
• +Analyse finale concernant la survie globale (SG).
• +Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo ont été enregistrés, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle était de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS. Les données pour les patients ayant reçus un IANS comme partenaire d'association sont présentées dans le tableau 11.
• +Tableau 11: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-7 (E2301) chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite: 30 novembre 2018)
• + Kisqali 600 mg Placebo
• +Sous-groupe IANS n = 248 n = 247
• +Nombre d'événements [%] 61 (24,6) 80 (32,4)
• +SG médiane [mois] (IC à 95%) NE (NE, NE) 40,7 (37,4, NE)
• +HR (IC à 95%) 0,699 (0,501; 0,976)
• +NE = non estimable IANS = inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien
• +
• +Progression de la maladie pendant la lignée de traitement suivante (SSP2)
• +La probabilité que la maladie progresse au cours de la ligne de traitement suivante ou bien la probabilité de décès (SSP2) chez les patients ayant reçu au préalable Kisqali a été comparée avec des patients dans le bras placebo de la sous-population IANS et a fourni les résultats suivants: HR: 0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868); SSP2 médiane: 32,3 mois (IC à 95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteint (IC à 95%: 39,4; NE) dans le bras ribociclib.
• -En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali avec du fulvestrant (n = 484), soit un placebo avec du fulvestrant (n = 242), stratifiées selon la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n =351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))]] et d'un traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs. B (n = 372 (51,2%)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des deux bras étaient équilibrées et comparables. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'une injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.
• +En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali avec du fulvestrant (n = 484), soit un placebo avec du fulvestrant (n = 242), stratifiées selon la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n =351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et d'un traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs. B (n = 372 (51,2%)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des deux bras étaient équilibrées et comparables. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'une injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.
• -·Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 x 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant. La survie sans progression est résumée dans le Tableau 11.
• -·Dans le sous-groupe des patientes n'ayant pas encore reçu de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,577 (0,415; 0,802), quoiqu'une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, n'ait pas été atteinte dans le bras Kisqali et qu'elle était de 18,3 mois dans le bras placebo (14,8; 23,1).
• -·Dans le sous-groupe des patientes ayant reçu jusqu'à une ligne de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,565 (0,428; 0,744), avec une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, de 14,6 mois (12,5; 18,5) dans le bras Kisqali et de 9,1 mois (6,1; 11,1) dans le bras placebo.
• +Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 x 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant. La survie sans progression est résumée dans le tableau 12.
• +Dans le sous-groupe des patientes n'ayant pas encore reçu de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,577 (0,415; 0,802), quoiqu'une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, n'ait pas été atteinte dans le bras Kisqali et qu'elle était de 18,3 mois dans le bras placebo (14,8; 23,1).
• +Dans le sous-groupe des patientes ayant reçu jusqu'à une ligne de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,565 (0,428; 0,744), avec une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, de 14,6 mois (12,5; 18,5) dans le bras Kisqali et de 9,1 mois (6,1; 11,1) dans le bras placebo.
• -Tableau 11: CLEE011F2301 Résultats primaires d'efficacité (SSP) sur la base de l'évaluation radiologique par l'investigateur (date de référence 23 novembre 2017)
• +Tableau 12: Résultats primaires d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) sur la base de l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 20,5 (18,5 – 23,5) 12,8 (10,9 – 16,3)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,593 (0,480 – 0,732)
• -Valeur pa 41×10-8
• +Médiane, mois (IC à 95%) 20,5 (18,5–23,5) 12,8 (10,9–16,3)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,593 (0,480–0,732)
• +Valeur pa 41 × 10-8
• -a valeur p provenant du test du log-rank stratifié unilatéral.
• -Tableau 12: CLEE011F2301 Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date de référence 3 novembre 2017)
• +a valeur p provenant du test du log-rank stratifié unilatéral
• +Tableau 13: Résultats d'efficacité (TRO, TBC) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)
• -Patients avec une maladie mesurable n=379 n=181
• +Patients avec une maladie mesurable n = 379 n = 181
• -La pharmacocinétique du ribociclib a été étudiée chez des patients ayant un cancer avancé ayant reçu des doses orales quotidiennes de 50 mg à 1 200 mg. Les sujets sains recevaient des doses orales uniques comprises entre 400 mg et 600 mg ou des doses quotidiennes répétées (8 jours) de 400 mg.
• -Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1'200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1 200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• -Comparé à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12 (voir «Interactions»).
• +Comparé à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12).
• -La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10'000 ng/ml). Le ribociclib était distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1'090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.
• +La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib était distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1 090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.
• -Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 22 jours; les fèces étaient la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
• +Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 21 jours; les fèces étaient la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
• -Dans l'intervalle de doses de 50 à 1'200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.
• +Dans l'intervalle de doses de 50 à 1 200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.
• -D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib était augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,50 pour la Cmax; 1,32 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,34 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• +D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).
• -D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évaluée dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à <30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale en phase finale (ESRD) (DFGe <15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets avec une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une ESRD, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) était de 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) et 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, La valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, en ce qui concerne l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une ESRD n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients cancéreux avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menée chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée étaient comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement important sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 26 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• +Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
• -Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• -Toxicité sur la reproduction/gestation/fertilité
• -Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• -La dose de 1000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• +Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1 000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• +La dose de 1 000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.
• -Dans le cadre d'une étude de fertilité avec des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (probablement à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• -Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité des doses répétées»).
• +Dans le cadre d'une étude de fertilité avec des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
• +Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité à long terme»).
• -66377 (Swissmedic).
• +66377 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Suisse; domicile: 6343 Rotkreuz Suisse
• -Février 2020.
• +Mai 2020