• -Kisqali est indiqué dans le cancer du sein (localement) avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 ([HER2] human epidermal growth factor receptor 2) en association:
• -·avec un inhibiteur de l'aromatase comme traitement endocrinien initial pour le traitement des femmes préménopausées, périménopausées ou ménopausées;
• -·avec le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable pour le traitement des femmes ménopausées.
• -Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH).
• +Kisqali est indiqué dans le traitement d'adultes atteints de cancer du sein (localement) avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 ([HER2] human epidermal growth factor receptor 2) en association avec:
• +·un inhibiteur de l'aromatase comme traitement endocrinien initial ou
• +·le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable de femmes ou d'hommes ménopausés.
• +Chez les femmes ou les hommes préménopausés ou périménopausés, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH).
• -Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
• +Chez les femmes ou les hommes préménopausés ou périménopausés, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien. Lors du choix du traitement pour les hommes, il faut tenir compte du fait que l'évidence d'un traitement du cancer du sein (localement) avancé ou métastatique masculin positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif, contenant du ribociclib est restreint. Ainsi, aucune donnée sur une comparaison avec un traitement palliatif au tamoxifène n'est disponible. De plus, on ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques sur le traitement par ribociclib en association avec le fulvestrant; à la place, une extrapolation du cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez la femme au cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif chez l'homme a été faite sur la base des résultats de la population masculine de l'étude CLEE011A2404 (association avec un inhibiteur de l'aromatase) et de l'étude pivot chez des patientes (voir «Efficacité clinique»).
• -Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), la neutropénie a été l'un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés (73,7%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 58,4% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
• -Chez les patientes qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors des études cliniques de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 16 jours. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).
• +Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), la neutropénie a été l'un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés (75,4%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 62,0% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
• +Chez les patientes qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors des études cliniques de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 17 jours. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,7% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).
• -Des augmentations des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (9,7% vs 1,5%) et de l'ASAT (6,7% vs 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations de l'ALAT (1,9% vs 0,1%) et de l'ASAT (1,1% vs 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
• -Dans les études cliniques de phase III, 83,2% (89/107) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 22 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
• +Des augmentations des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (11,2% vs 1,7%) et de l'ASAT (7,8% vs 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations de l'ALAT (2,0% vs 0,2%) et de l'ASAT (1,1% vs 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
• +Dans les études cliniques de phase III, 70,9% (90/127) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 21 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
• +Pour Kisqali, un allongement du QT dépendant de la concentration a été démontré; voir «Pharmacodynamique – Électrophysiologie cardiaque») et «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT» pour plus d'informations. Dans l'étude clinique A2301, la mort soudaine d'une patiente présentant une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2 a été rapportée.
• +En fonction de l'allongement du QT observé pendant le traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +
• -Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. L'ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.
• -Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique et traitées par Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• +Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ou les patients ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. L'ECG doit être réalisé à environ J14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.
• +Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique et traitées par Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 15 patientes (1,4%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 61 patientes (5,8%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
• -L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui présentent ou sont à risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes présentant:
• +L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes ou les patients qui présentent ou sont à risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes ou les patients présentant:
• -En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Des cas de PID/pneumopathie chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% ont été de grade 3 ou 4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3 à 4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'est survenu dans le groupe placebo. Une pneumopathie a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (0,4% tous grades confondus, aucune de grade 3 ou 4 dans chacun des deux groupes). Des cas de PID/pneumopathie sous Kisqali ont été signalés après la mise sur le marché.
• +Des cas de PID/pneumopathie chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,6% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,4% ont été de grade 3 ou 4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3 à 4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'est survenu dans le groupe placebo. Des cas de pneumopathie (tous grades confondus 0,6% vs 0,4%) ont été rapportés dans les groupes traités par Kisqali ou par le placebo; toutefois, des événements de grade 3 ou 4 ne sont survenus dans aucun des deux groupes de traitement.
• +Des cas de PID/pneumopathie sous Kisqali ont été signalés après la mise sur le marché.
• -La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) a augmenté l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, après administration d'une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98% après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose administrée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) a augmenté l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, après administration d'une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98% après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients et patientes doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose administrée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans les données combinées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur ≥12 mois.
• -Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III, indépendamment de l'association, et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations ont été l'augmentation des ALAT (2,0%), l'augmentation des ASAT (1,4%) et les vomissements (0,8%).
• -Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Hormis la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès ont été une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%) et un décès soudain (chez une patiente ayant développé une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2, qui avaient été tous deux rapportés 10 jours avant l'événement et s'étaient améliorés le jour même avec un retour au grade 1) (1 fois) (0,1%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: infections, neutropénie, leucopénie, céphalées, toux, nausées, fatigue, diarrhées, vomissements, constipation, alopécie et rash.
• -Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: infections, neutropénie, leucopénie, anémie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, hypophosphatémie et vomissements.
• +Dans les données combinées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 19,2 mois, bien que 61,7% des patientes aient reçu ce traitement sur ≥12 mois.
• +Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 39,5% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III, indépendamment de l'association, et chez 4,3% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 8,7% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 3,1% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations ont été l'augmentation des ALAT (4,5%), l'augmentation des ASAT (2,5%) et les vomissements (1,1%).
• +Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 22 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,1%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Hormis la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès ont été une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (2 fois) (0,2%) et un décès soudain (chez une patiente ayant développé une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2, qui avaient été tous deux rapportés 10 jours avant l'événement et s'étaient améliorés le jour même avec un retour au grade 1) (1 fois) (0,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, fatigue, diarrhées, leucopénie, vomissements, céphalées, constipation, alopécie, toux, rash, douleurs dorsales, anémie et tests hépatiques anormaux.
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, infections, douleurs dorsales, anémie, fatigue, hypophosphatémie et vomissements.
• +Par ailleurs, la sécurité de Kisqali en association avec le létrozole a également été évaluée chez les hommes (n = 39) dans une étude clinique ouverte et multicentrique (COMPLEEMENT-1) sur le traitement de patients atteints d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2-négatif, qui n'avaient encore reçu auparavant aucun traitement hormonal pour la maladie avancée. La durée médiane de l'exposition à Kisqali était de 20,8 mois (intervalle: 0,5 à 30,6 mois).
• +Les effets indésirables du médicament chez les hommes sous traitement par Kisqali plus létrozole et goséréline ou leuprolide étaient comparables à ceux qui sont survenus chez les femmes ayant été traitées par Kisqali plus un traitement endocrinien. La fréquence d'un allongement de l'intervalle QT était plus élevée chez les patients de sexe masculin traités que chez les femmes (voir «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT»).
• -Très fréquents: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%) (infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (< 1%)).
• +Très fréquents: Infections (47%; grade 3 à 4: 5%)
• +(infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (< 1%)).
• -Très fréquents: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%).
• -Fréquents: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile.
• +Très fréquents: Neutropénie (75%; grade 3 à 4: 62%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 17%), anémie (21%; grade 3 à 4: 4%), lymphopénie (12%; grade 3 à 4: 6%).
• +Fréquents: Thrombopénie, neutropénie fébrile.
• -Très fréquents: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%).
• +Très fréquents: Diminution de l'appétit (17%; grade 3 à 4: 1%).
• -Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (12%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Très fréquents: Céphalées (27%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (14%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Très fréquents: Dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%), toux (21%; grade 3 à 4: 0%).
• +Très fréquents: Toux (24%; grade 3 à 4: 0%), dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
• -Très fréquents: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%).
• +Très fréquents: Dorsalgie (24%; grade 3 à 4: 2%).
• -Très fréquents: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: < 1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%).
• -Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie.
• +Très fréquents: Nausées (47%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (33%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 2%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), douleur abdominale, douleur abdominale haute (20%; grade 3 à 4: 2%), stomatite (14%; grade 3 à 4: < 1%), dyspepsie (10%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs).
• -Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).
• -Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• +Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (20%; grade 3 à 4: 10%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).
• +Fréquents: Hépatotoxicité (cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
• -Très fréquents: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo.
• +Très fréquents: Alopécie (25%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (24%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (19%; grade 3 à 4: < 1%).
• +Fréquents: Sécheresse cutanée, érythème, vitiligo.
• -Très fréquents: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: < 1%).
• -Fréquents: Bouche sèche, douleur oropharyngée.
• +Très fréquents: Fatigue (35%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (16%; grade 3 à 4: < 1%), pyrexie (16%; grade 3 à 4: < 1%), asthénie (15%; grade 3 à 4: 1%).
• +Fréquents: Douleur oropharyngée, bouche sèche.
• -Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les tests hépatiques anormaux mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport aux bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements de la posologie en raison d'une toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les tests hépatiques anormaux mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (27,3%) par rapport aux bras placebo avec une association (19,6%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (13,2% contre 6,1%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements de la posologie en raison d'une toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 12,3% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (7,9%) et/ou des ASAT (7,3%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,4% et 0,3% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements de la posologie ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• -Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui ont présenté un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours, indépendamment de l'association, et ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Dans E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence a été environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF observées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans les études cliniques de phase III, 9,3% des patientes dans le bras Kisqali et 3,5% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements de la posologie ont été rapportés chez 2,9% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
• +Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 55 patientes (5,2%) et 12 patientes (1,5%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui ont présenté un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours, indépendamment de l'association, et ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Dans E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence a été environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF, qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF observées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans A2404 (COMPLEEMENT-1), l'effet secondaire d'allongement du QT à l'ECG est survenu plus fréquemment chez les hommes (5/39, 12,8%) que chez les femmes (213/3207, 6,6%). De la même manière, une augmentation de l'intervalle QTcF (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) par rapport à la valeur initiale a été observée dans cette étude chez les patients de sexe masculin (35,9%; 10,3%) par rapport aux patients de sexe féminin (28,5%; 5,8%).
• +
• -L01XE42
• +L01EF02
• -Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromole (16,9 ng/ml) respectivement.
• -Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante de CDK4/6 avec une CI50 moyenne de 0,06 micromole (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromole (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromole (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, de cycle cellulaire et de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
• +Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaire (16,9 ng/ml) respectivement.
• +Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante de CDK4/6 avec une CI50 moyenne de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, de cycle cellulaire et de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
• -Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif, n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole par rapport au létrozole seul.
• +Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux, HER2-négatif, n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole par rapport au létrozole seul.
• -Toutes les patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 36,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 50,7% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo. Chez 20,7% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 59,0% des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
• -Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole par rapport aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, valeur p au test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la survie globale n'étaient pas encore matures, avec 11% d'événements. Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• -Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite: 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 7 et 8.
• -La SSP médiane a été prolongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes traitées par placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%: 23,0; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib plus létrozole. Il est estimé que 54,7% des patientes ayant reçu le ribociclib plus le létrozole ont été sans progression après 24 mois (contre 35,9% dans le bras placebo plus létrozole).
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur la survie globale (SG) entre le bras de traitement (Kisqali plus létrozole) avec 50/334 événements et le bras de contrôle (placebo plus létrozole) (HR 0,746 [IC à 95%: 0,517; 1,078]) avec 66/334 événements. Les données de survie globale ne sont pas matures et l'analyse finale de la SG est encore en attente.
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité: Résultats principaux d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite: 2 janvier 2017)
• - Kisqali plus létrozole n = 334 Placebo plus létrozole n = 334
• -Survie sans progression
• -Médiane, mois (IC à 95%) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,568 (0,457–0,704)
• -Valeur pa 9,63 × 10-8
• -
• -IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients.
• -a La valeur p est obtenue à partir du test log-rank stratifié.
• -Tableau 8: Résultats d'efficacité (TRO) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite: 2 janvier 2017)
• -Analyse Kisqali plus létrozole (%, IC à 95%) Placebo plus létrozole (%, IC à 95%) Valeur pa
• -Ensemble d'analyse complet n = 334 n = 334
• -Taux de réponse objective (TRO)a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10-5
• -Patients avec une maladie mesurable n = 257 n = 245
• -Taux de réponse objective (TRO)a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10-4
• -
• -aTRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
• -c Les valeurs p sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
• +Toutes les patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 46,6% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 51,3% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo. Chez 22,0% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 58,8% des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
• +Analyse primaire (date limite: 29 janvier 2016)
• +Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole par rapport aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, valeur p au test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). Au moment de l'analyse primaire, la SSP, avec 80% des événements de SSP visés, n'était pas encore mature (maturité: 36%). Dans une analyse de suivi (date limite: 2 janvier 2017) avec des données plus matures, la SSP médiane était allongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes qui avaient été traitées par le placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%; 23,0; 30,3) pour les patientes qui avaient été traitées par Kisqali plus létrozole (HR = 0,568: IC à 95%: 0,457 à 0,704).
• +La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la SG n'étaient pas encore matures, étant donné que seulement 11% des événements de SG avaient été documentés (maturité: 6%). Par conséquent, les analyses de la SG ont été poursuivies jusqu'à l'obtention de l'importance statistique jusqu'à l'analyse finale (voir ci-dessous). Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
• +Le taux de réponse globale (TRG) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,7%; IC à 95%: 35,4; 46,0) que dans le bras placebo (27,5%; IC à 95%: 22,8; 32,3) au moment de l'analyse primaire. Le taux de bénéfice clinique (CBR) observé était plus élevé dans le bras Kisqali (79,6%; IC à 95%: 75,3; 84,0) que dans le bras placebo (72,8%; IC à 95%: 68,0; 77,5).
• +Au moment de l'analyse finale de la survie globale (SG) (date limite: 10 juin 2021; 100% des événements de SG visés; maturité de 60%), après une période de suivi médiane de 80 mois (période de suivi de l'étude) et de 49 mois (période de suivi de la SG), le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'étude a été atteint et une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée (HR: 0,765; IC à 95%: 0,628; 0,932, valeur de p du test du log-rank unilatéral stratifié = 0,004). La SG médiane était de 63,9 mois (IC à 95%: 52,4; 71,0) dans le groupe Kisqali et de 51,4 mois (IC à 95%: 47,2; 59,7) dans le bras placebo, la SG médiane étant été améliorée de 12,5 mois dans le bras Kisqali.
• -En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure versus une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] versus le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• +En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS et de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] versus le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.
• -Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 19,2 mois.
• +La durée médiane de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 19,2 mois.
• -Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sousgroupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'analyse de sous-groupe préalablement spécifiée portant sur 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sous-groupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 7. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)
• +Tableau 7: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)
• -Tableau 10: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)
• +Tableau 8: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)
• -a TRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
• +aTRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
• -Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 20,4 mois.
• +La durée médiane de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 20,4 mois.
• -Les résultats d'efficacité (TRO), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le Tableau 12.
• -Tableau 12: Résultats d'efficacité (TRO) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)
• +Les résultats d'efficacité (TRO), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Résultats d'efficacité (TRO) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)
• -a TRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
• +aTRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
• -La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse primaire, une actualisation descriptive des résultats d'efficacité primaires (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses primaires de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première et seconde lignes sont résumés dans le Tableau 13.
• -Tableau 13: Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) pour le sous-groupe avec traitement endocrinien antérieur (date limite: 3 juin 2019)
• +La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse primaire, une actualisation descriptive des résultats d'efficacité primaires (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses primaires de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première et seconde lignes sont résumés dans le Tableau 10.
• +Tableau 10: Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) pour le sous-groupe avec traitement endocrinien antérieur (date limite: 3 juin 2019)
• -* IC = intervalle de confiance
• +*IC = intervalle de confiance
• -Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le Tableau 14.
• -Tableau 14: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) (date limite: 3 juin 2019)
• +Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le Tableau 11.
• +Tableau 11: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) (date limite: 3 juin 2019)
• -Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 484 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,7%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,4%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 483 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,8%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,5%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Étude CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)
• +Kisqali a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de phase IIIb ouverte, à bras unique et multicentrique dans le but de comparer l'utilisation du ribociclib en association avec le létrozole chez les femmes préménopausées ou ménopausées et chez les hommes. Ceux-ci souffraient tous d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux (RH), HER2- négatif, et n'avaient pas encore reçu auparavant de traitement hormonal pour la maladie avancée. Les femmes préménopausées et les hommes ont reçu en plus de la goséréline ou du leuprolide.
• +L'étude a inclus 3246 patients, dont 39 de sexe masculin. Les patients ont reçu Kisqali 600 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivi d'une pause de 7 jours, et par ailleurs du létrozole 2,5 mg par voie orale une fois par jour pendant 28 jours ainsi que soit de la goséréline 3,6 mg sous forme d'implant sous-cutané injectable, soit du leuprolide 7,5 mg sous forme d'injection intramusculaire, respectivement le premier jour de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'âge médian des patients de sexe masculin participant à cette étude était de 62 ans (intervalle: 33 à 80 ans). Parmi ces patients, 38,5% étaient âgés de 65 ans ou plus, y compris 10,3% âgés de 75 ans ou plus. Presque tous les patients de sexe masculin (97,4%) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. La majorité des patients de sexe masculin (97%) avaient 4 métastases ou moins, et il s'agissait surtout de métastases osseuses ou de métastases viscérales (respectivement 69,2%). L'efficacité était le critère d'évaluation secondaire de l'étude, l'étude ne présentait pas une puissance statistique suffisante et aucun test statistique n'était prévu.
• +Chez les 32 patients de sexe masculin traités qui présentaient une maladie mesurable au moment de l'inclusion dans l'étude, le taux de réponse globale (TRG; proportion de patients présentant une réponse complète ou partielle) était, en tout, de 46,9% (intervalle de confiance à 95%: 29,1; 65,3) comparé à 43,6% (intervalle de confiance à 95%: 41,4; 45,8) chez les patients de sexe féminin de l'étude. En tout, 12 (80%) patients de sexe masculin ont eu une durée de réponse (DdR) ≥12 mois.
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• -À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• +À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints après 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).
• -La toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité du ribociclib ont été évaluées dans des études sur la pharmacologie de sécurité.
• +Le ribociclib a été évalué dans des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
• -Dans des études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation ont reçu une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib a présenté une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.
• +Dans des études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation ont reçu une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib a présenté une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapines en gestation.
• -Octobre 2022
• +Décembre 2022