• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Palonosetronum 0,05 mg ut palonosetroni hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Mannitolum, natrii edetas, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche der Lösung zur Injektion enthält: 0,25 mg Palonosetron in 5 ml Lösung (0,05 mg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Palonosetron Sandoz zur Injektion ist indiziert:
• -·zur Prävention von akuter Ãœbelkeit und Erbrechen bei stark emetogener zytostatischer Chemotherapie;
• -·zur Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener zytostatischer Chemotherapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -0,25 mg als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn jeder antikanzerogenen Chemotherapie. Palonosetron Sandoz muss während einer Zeitdauer von 30 Sekunden injiziert werden.
• -Palonosetron Sandoz soll ausschliesslich vor Beginn der Chemotherapie angewendet werden.
• -Die Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen, induziert durch eine stark emetogene Chemotherapie, kann durch Hinzufügen eines vor der Chemotherapie verabreichten Corticosteroids (z.B. Dexamethason) verbessert werden.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Palonosetron Sandoz darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden bis weitere Daten zur Verfügung stehen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Palonosetron Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Gabe von Palonosetron Sandoz überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machten, wurden nach der Gabe von 0,75 mg Palonosetron während klinischen Studien berichtet.
• -In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls. Wie mit anderen 5HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von Palonosetron bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.
• -Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen.
• -Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiert werden.
• -Unter der Anwendung von 5HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI]) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome.
• -Palonosetron Sandoz darf nicht zusammen mit anderen 5-HT3-Antagonisten verabreicht werden, da diese Kombination noch nicht ausreichend untersucht worden ist.
• -Die Wirksamkeit gegen verzögerte Ãœbelkeit und Erbrechen bei stark emetogenen Chemotherapien aufgrund einer Krebserkrankung ist nicht erwiesen. Ausser im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Palonosetron Sandoz in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.
• -Es dürfen keine anderen 5-HT3-Antagonisten als Notfallmedikation verabreicht werden, da die entsprechende klinische Erfahrung sehr beschränkt ist.
• -Dexamethason oder Metoclopramid können als Notfallmedikation verabreicht werden.
• -Interaktionen
• -Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, mit geringfügigem Beitrag der Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2. Auf Basis von in vitro-Studien ist Palonosetron in klinischen Konzentrationen weder Induktor noch Inhibitor von Cytochrom P450-Isoenzymen.
• -In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die antitumorale Aktivität von fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).
• -In klinischen Studien wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis von Palonosetron und von oralem Metoclopramid im Steady-state beobachtet.
• -In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde bei gleichzeitiger Gabe von CYP2D6-Induktoren sowie von CYP2D6-Inhibitoren keine signifikante Wirkung auf die Clearance von Palonosetron beobachtet.
• -Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden, Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.
• -Serotonerge Wirkstoffe (z.B. SSRI und SNRI)
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von 5HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI]) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Für Palonosetron liegen keine klinischen Daten im Falle von exponierten Schwangerschaften vor.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Beim Verschreiben von Palonosetron Sandoz an schwangere Frauen ist höchste Vorsicht geboten.
• -Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb soll es bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien erwiesen sich bei einer Dosis von 0,25 mg (insgesamt 633 Patienten) die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit Palonosetron im Zusammenhang standen, als Kopfschmerzen (9%) und Obstipation (5%).
• -In den klinischen Studien wurden folgende unerwünschte Ereignisse beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Palonosetron im Zusammenhang standen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten 1/10'000: Ãœberempfindlichkeit, Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und anaphylaktischer/anaphylaktoider Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperkaliämie, Stoffwechselstörungen, Hypokalzämie, Anorexie, Hyperglykämie, Appetitverlust.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Angst, euphorische Stimmung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig ≥1%, <10%: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Hypersomnie, periphere sensorische Neuropathie.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Augenreizung, Amblyopie.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Reisekrankheit, Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Tachykardie, Bradykardie, Extrasystolen, Myokardischämie, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen, Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hypotonie, Hypertonie, Venenverfärbung, Venendehnung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig ≥1%, <10%: Obstipation, Diarrhö.
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Schluckauf, Blähungen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Allergische Dermatitis, juckender Ausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Arthralgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Harnverhaltung, Glykosurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Asthenie, Pyrexie, Müdigkeit, Schwäche, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Erhöhte Transaminase-Werte, verminderter Blutkaliumspiegel.
• -Sehr seltene Fälle (<1/10'000) von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen am Injektionsort (Brennen, Verhärtung, Beschwerden und Schmerzen) wurden im Rahmen der Pharmacovigilance angegeben.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden bisher keine Fälle von Ãœberdosierung gemeldet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg angewendet. Die dabei beobachtete Inzidenz unerwünschter Ereignisse war mit jener bei der Dosierung von 0,25 mg vergleichbar. Es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Ãœberdosierung mit Palonosetron Sandoz eintreten, sollte diese mit unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt; aufgrund des grossen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Ãœberdosierung mit Palonosetron Sandoz.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A04AA05
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Palonosetron ist ein hoch selektiver 5HT3-Rezeptor-Antagonist mit einer hohen Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und einer geringen bzw. inexistenten Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich der anderen serotonergen Rezeptoren.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit der Injektion einer Einzeldosis Palonosetron zur Prävention von akuter Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig und stark emetogener Chemotherapie ist in drei Phase-III-Studien untersucht worden. In diesen Doppelblindstudien wurden die komplette Ansprechrate (keine Emesis und keine Notfallmedikation) sowie andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte während 120 Stunden nach Gabe der Chemotherapie bewertet.
• -Zwei doppelblinde Phase-III-Studien mit 1132 Patienten verglichen Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 1) oder mit Dolasetron (100 mg) (Studie 2) in i.v.-Gabe 30 Minuten vor einer mässig emetogenen Chemotherapie mit Carboplatin, Cisplatin ≤50 mg/m², Cyclophosphamid <1500 mg/m², Doxorubicin >25 mg/m², Epirubicin, Irinotecan und Methotrexat >250 mg/m². In Studie 1 erfolgte keine gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden (Dexamethason) zur Prophylaxe, in Studie 2 erhielten nur 4–6% der Patienten eine solche Medikation.
• -Eine doppelblinde Phase-III-Studie mit 667 Patienten verglich Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 3) 30 Minuten vor einer hoch emetogenen Chemotherapie mit Cisplatin ≥60 mg/m², Cyclophosphamid >1500 mg/m² und Dacarbazin. 67% der Patienten erhielten vor der Einleitung der Chemotherapie Corticosteroide (Dexamethason) zur Prophylaxe.
• -Diese Studien zeigen, dass akute Ãœbelkeit und Erbrechen (0–24 h) in Zusammenhang mit den anfänglichen Zyklen mässig und hoch emetogener Chemotherapie aufgrund von Krebserkrankungen mit Palonosetron wirksam verhindert werden konnten. In Studie 3 war die Wirksamkeit höher, wenn gleichzeitig prophylaktisch Corticosteroide verabreicht wurden. Diese Studien belegen weiter, dass Ãœbelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapiezyklen mit mässigem Emesisrisiko mit Palonosetron während 120 Stunden (5 Tage) nach diesen Zyklen vorgebeugt werden kann.
• -Die pivotalen Studien waren nicht darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit von Palonosetron für verzögerte Ãœbelkeit und Erbrechen zu beurteilen.
• -Die Ergebnisse der Studien zur mässig emetogenen Chemotherapie und der Studie zur hoch emetogenen Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
• -Die Verträglichkeit von Palonosetron bei wiederholten Chemotherapiezyklen (bis zu 9 Zyklen) wurde in einer offenen Studie beurteilt. Palonosetron wurde während allen Zyklen gut vertragen.
• -Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in den Studien mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)
• - Palonosetron 250 µg (n= 189) Ondansetron 32 mg (n= 185) Delta
• - % % %
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +Composition
• +Principe actif: Palonosetronum 0,05 mg ut palonosetroni hydrochloridum.
• +Excipients: Mannitolum, natrii edetas, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 flacon-perforable de la solution injectable contient: 0,25 mg palonosétron dans 5 ml de solution (0,05 mg/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Palonosétron Sandoz pour injection est indiqué dans:
• +·la prévention des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante;
• +·la prévention des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +0,25 mg, administrés en bolus intraveineux unique environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse. Palonosétron Sandoz doit être injecté sur une durée de 30 secondes.
• +Palonosétron Sandoz doit seulement être utilisé avant l'administration de la chimiothérapie.
• +Dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie hautement émétisante, la co-administration d'un corticoïde (p.ex. dexaméthasone) avant la chimiothérapie peut améliorer l'efficacité.
• +Sujets âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +Palonosétron Sandoz ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents aussi longtemps que des données complémentaires soient disponibles.
• +Populations spécifiques
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.
• +Contre-indications
• +Palonosétron Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un de ses excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration de Palonosétron Sandoz. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 0,75 milligrammes de palonosétron, au cours d'études cliniques.
• +Quelle que soit la posologie étudiée, le palonosétron n'a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc. Cependant, comme pour d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation de palonosétron chez des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT. Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3, soit seuls soit en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS] et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN]). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter des symptômes de type syndrome sérotoninergique.
• +Palonosétron Sandoz ne doit pas être administré en combinaison avec d'autres antagonistes 5-HT3, car cette combinaison n'a pas été encore suffisamment étudiée.
• +L'efficacité pour les nausées et les vomissements à apparition retardée associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante n'est pas démontrée. Palonosétron Sandoz ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivants la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.
• +D'autres antagonistes 5-HT3 ne doivent pas être administrés comme traitement en urgence car l'expérience clinique est très limitée.
• +Dexaméthasone ou métoclopramide peuvent être administrés comme traitement en urgence.
• +Interactions
• +Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
• +Dans les études précliniques, le palonosétron n'a pas inhibé l'activité anti-tumorale des cinq agents chimiothérapeutiques testés (cisplatine, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicine et mitomycine C).
• +Dans les études cliniques, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre une dose intraveineuse unique de palonosétron et le métoclopramide oral à l'état d'équilibre.
• +Dans le cadre d'une analyse de PK de population des données des études cliniques, aucun effet significatif sur la clairance du palonosétron n'est observé en cas de médication concomitante avec les inducteurs CYP2D6 et les inhibiteurs CYP2D6.
• +Le palonosétron a été administré en toute sécurité avec des corticostéroïdes, analgésiques, anti-émétiques/anti-nauséeux, antispasmodiques et anti-cholinergiques.
• +Interaction avec des médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN):
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN).
• +Grossesse/Allaitement
• +On ne dispose pas de données cliniques concernant palonosétron en cas de grossesses exposées.
• +Les études réalisées sur l'animal n'ont pas révélé d'effets nocifs directs ou indirects relatifs à la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal. La précaution est de rigueur lorsque l'on prescrit Palonosétron Sandoz à des femmes enceintes.
• +On ne sait pas si palonosétron est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Comme le palonosétron peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Dans les études cliniques à une dose de 0,25 mg (sur un total de 633 patients), la majorité des événements indésirables, au moins éventuellement liés au palonosétron, s'est révélée être des céphalées (9%) et de la constipation (5%).
• +Dans les études cliniques, les événements indésirables suivants ont été rapportés comme éventuellement ou probablement liés au palonosétron.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares 1/10'000: Hypersensibilité, anaphylaxie, réactions et chocs anaphylactiques et anaphylactoïdes.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperkaliémie, troubles métaboliques, hypocalcémie, anorexie, hyperglycémie, perte d'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Anxiété, humeur euphorique.
• +Affections du système nerveux
• +Frequents ≥1%, <10%: Céphalées, vertiges.
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Somnolence, insomnie, paresthésie, hypersomnie, neuropathie sensorielle périphérique.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Irritation oculaire, amblyopie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Mal des transports, bourdonnement d'oreilles.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles, ischémie myocardique, tachycardie sinusale, arythmie sinusale, extrasystoles supra-ventriculaires, prolongation de l'intervalle QT.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hypotension, hypertension, décoloration des veines, distension des veines.
• +Affections gastro-intestinales
• +Frequents ≥1%, <10%: Constipation, diarrhées.
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, douleurs abdominales hautes, bouche sèche, douleurs abdominales, hoquet, flatulence.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dermatite allergique, exanthème prurigineux.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Arthralgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Rétention urinaire, glycosurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Asthénie, pyrexie, fatigue, faiblesse, sensation de chaleur, affection de type grippal.
• +Investigations
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Augmentation des valeurs des transaminases, réduction du taux de potassium sanguin.
• +De très rares cas (<1/10'000) de réactions d'hypersensibilité et de réactions au site d'injection (sensations de brûlure, induration, gêne et douleur) ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté a ce jour. Des doses jusqu'à 6 mg ont été utilisées dans les essais cliniques, une incidence similaire des événements indésirables étant observée par rapport à la dose de 0,25 mg. Aucun effet dose réponse n'a été observé. L'éventualité improbable de surdosage avec Palonosétron Sandoz doit être gérée par l'administration des soins de soutien. Des études sur la dialyse n'ont pas été réalisées, toutefois, en raison du large volume de distribution, il est improbable que la dialyse constitue un traitement efficace de surdosage avec Palonosétron Sandoz.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: A04AA05
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le palonosétron est un antagoniste du récepteur 5-HT3 hautement sélectif présentant une affinité de liaison élevée pour ce récepteur et une faible affinité voire une affinité nulle pour d'autres récepteurs, y compris les autres récepteurs sérotonergiques.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'injection du palonosétron en dose unique dans la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par la chimiothérapie à risque émétique moyen et élevé a été étudiée dans trois études de phase 3. Dans ces études en double-aveugle, des taux de réponse complète (pas d'épisode émétique et pas de médicament de secours) et d'autres paramètres d'efficacité secondaires ont été évalués pendant 120 heures après administration de la chimiothérapie.
• +Deux études de phase 3, en double aveugle portant sur 1132 patients, ont comparé le palonosétron en dose unique pour voie IV avec soit l'ondansétron (32 mg) en dose unique pour voie IV (étude 1) soit le dolasétron (100 mg) (étude 2) administré 30 minutes, pour voie IV, avant une chimiothérapie à risque émétique moyen comprenant le carboplatine, le cisplatine ≤50 mg/m², le cyclophosphamide <1500 mg/m², la doxorubicine >25 mg/m², l'épirubicine, l'irinotecan, et le méthotrexate >250 mg/m². Des corticostéroïdes (dexaméthasone) concomitants n'ont pas été administrés en prophylaxie dans l'étude 1 et n'ont été utilisés que chez 4–6% des patients dans l'étude 2.
• +Une étude de phase 3, en double aveugle, comprenant 667 patients a comparé le palonosétron pour voie IV en dose unique avec l'ondansétron IV (32 mg) en dose unique (étude 3) administré 30 minutes avant une chimiothérapie à risque émétique élevé comprenant le cisplatine ≥60 mg/m², le cyclophosphamide >1500 mg/m², et la dacarbazine. Des corticostéroïdes (dexaméthasone) ont été administrés de manière concomitante en prophylaxie avant d'instaurer la chimiothérapie chez 67% des patients.
• +Ces études montrent que le palonosétron a permis d'éviter efficacement les nausées et vomissements aigus (0–24 h) associés à des cycles initiaux de chimiothérapie anticancéreuse à risque émétique moyen et élevé. Dans l'étude 3, l'efficacité était plus importante lorsque les corticostéroïdes prophylactiques ont été administrés de manière concomitante. Ces études montrent également que le palonosétron a permis de prévenir les nausées et vomissements associés à des cycles de chimiothérapie à risque émétique moyen dans les 120 heures (5 jours) suivant ces cycles.
• +Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée.
• +Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.
• +La tolérance du palonosétron dans des cycles répétés (jusqu'à 9 cycles) de chimiothérapie a été également étudiée dans une étude en ouvert, où le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.
• +Tableau 1: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans les études de chimiothérapie modérément émétisante versus ondansétron)
• + Palonosétron 250 µg (n= 189) Ondansétron 32 mg (n= 185) Delta
• +% % %
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron)
• - Palonosetron 250 µg (n= 189) Dolasetron 100 mg (n= 191) Delta
• - % % %
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre palonosétron et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Tableau 2: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie modérément émétisante versus dolasétron)
• + Palonosétron 250 µg (n= 189) Dolasétron 100 mg (n= 191) Delta
• +% % %
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Tabelle 3: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)
• - Palonosetron 250 µg (n= 223) Ondansetron 32 mg (n= 221) Delta
• - % % %
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosétron Sandoz et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Tableau 3: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie fortement émétisante versus ondansétron)
• + Palonosétron 250 µg (n= 223) Ondansétron 32 mg (n= 221) Delta
• +% % %
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Pharmakokinetik
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre palonosétron et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Pharmacocinétique
• -Nach intravenöser Gabe ist die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–unendlich) im Allgemeinen im Dosisbereich von 0,3–90 µg/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproportional.
• +Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration – durée (AUC0–infini) sont généralement proportionnelles à la dose sur l'intervalle posologique de 0,3–90 µg/kg chez les sujets sains et chez les patients atteints de cancer.
• -Das Verteilungsvolumen von Palonosetron beträgt in der empfohlenen Dosierung etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons sind an Plasmaproteine gebunden.
• -Nach intravenöser Gabe folgt auf eine anfängliche Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame Elimination aus dem Organismus.
• -Metabolismus
• -Palonosetron wird etwa zu 50% in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Masse, CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen schwachen und starken Induktoren des Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.
• +Le palonosétron à la posologie recommandée a un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.
• +Après l'administration par voie intraveineuse, un déclin initial des concentrations plasmatiques est suivi d'une lente élimination hors de l'organisme.
• +Métabolisme
• +Près de 50% du Palonosétron administré est métabolisé pour former deux métabolites primaires qui présentent moins de 1% d'activité d'antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. In vitro, les études sur le métabolisme ont montré que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, les CYP3A4 et CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Toutefois, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les substances induisant un métabolisme faible et complet des substrats de CYP2D6. Le palonosétron ni inhibe ni induit les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 µg/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80% der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter Wirkstoff machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten haben eine terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden. Nach einer einmaligen Bolus-Gabe bei Gesunden betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron 173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Geschlecht: Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pädiatrische Patienten: Für Patienten unter 18 Jahren stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine geringe bis mässige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Hämodialysepatienten stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Genetischer Polymorphismus
• -Der genetische Polymorphismus CYP2D6 beeinflusst die Gesamtkörper-Clearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Aus diesem Grund ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Effekte wurden in den Tests zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität und der Karzinogenität nur bei Expositionen beobachtet, die wesentlich über der Dosis lagen, die als maximale humane Dosis gilt, und haben somit keine grosse Relevanz für den klinischen Gebrauch. Palonosetron erwies sich in den Standard-Mutagenitätstests als nicht mutagen.
• -In Studien ausserhalb des klinischen Rahmens ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Den Infusionsschlauch vor und nach der Gabe von Palonosetron mit einer normalen physiologischen Lösung spülen.
• -Haltbarkeit
• -Palonosetron Sandoz darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach dem Öffnen der Durchstechflasche entsorgt werden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und
• -ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Après une dose intraveineuse unique de 10 µg/kg [14C]-palonosétron, environ 80% de la dose a été récupéré dans les 144 heures dans l'urine, le palonosétron représentant environ 40% de la dose administrée, sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 40 heures. 10% des patients ont une demi-vie d'élimination de plus de 100 heures. Après une administration en bolus unique chez les sujets sains, la clairance corporelle totale du palonosétron était de 173 ± 73 ml/min et la clairance rénale était de 53 ± 29 ml/min.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées: L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.
• +Sexe: Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
• +Patients pédiatriques: Aucune donnée pharmacocinétiques pour les patients âgés de moins de 18 ans n'est disponible.
• +Insuffisance rénale
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'influe pas significativement sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. Une insuffisance rénale sévère réduit la clairance rénale, toutefois, la clairance corporelle totale chez ces patients est similaire à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance rénale.
• +Des données pharmacocinétique chez des patients sous hémodialyse ne sont pas disponibles.
• +Insuffisance hépatique
• +L'insuffisance hépatique n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance hépatique.
• +Polymorphismes génétique
• +Le polymorphisme génétique CYP2D6 n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Pour cette raison un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.
• +Données précliniques
• +Des effets précliniques ont été observés, dans les tests examinant la toxicité de reproduction et la carcinogenèse, uniquement en cas d'expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition maximale chez l'être humain, ce qui est d'une faible pertinence pour l'utilisation clinique. Le palonosétron s'est démontré sans effet mutagène dans les tests standardisés de mutagénicité.
• +Des études effectuées en dehors des conditions cliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Rincer le tuyau de perfusion avec une solution physiologique normale avant et après l'administration du palonosétron.
• +Stabilité
• +Palonosétron Sandoz ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Après l'ouverture du flacon, toute la solution inutilisée doit être éliminée.
• +Après l'ouverture du flacon, pour des raisons microbiologiques, la solution devrait être utilisée immédiatement.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, à température -ambiante (15–25 °C), à l'abri de
• +la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Palonosetron Sandoz, Injektionslösung: 1 Durchstechflasche à 5 ml. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -August 2016.
• +Présentation
• +Palonosétron Sandoz, solution injectable: 1 flacon-perforable à 5 ml. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2016.