• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Sarilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des Chinesischen Hamsters)
• -Hilfsstoffe: L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q. s. ad solutionem pro 1,14 ml
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kevzara 150 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:
• -·Jede Fertigspritze enthält 150 mg Sarilumab (131,6 mg/ml).
• -·Jeder Fertigpen enthält 150 mg Sarilumab (131,6 mg/ml).
• -Kevzara 200 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:
• -·Jede Fertigspritze enthält 200 mg Sarilumab (175 mg/ml).
• -·Jeder Fertigpen enthält 200 mg Sarilumab (175 mg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kevzara ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eines oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs; disease-modifying anti-rheumatic drugs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
• -Kevzara kann als Monotherapie indiziert sein, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist.
• -Für Kevzara ist eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit nachgewiesen. Für Kevzara in Kombination mit Methotrexat ist eine Hemmung des Fortschreitens der Gelenkschädigung nachgewiesen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung ist durch in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis erfahrenes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Kevzara beträgt 200 mg einmal alle 2 Wochen als subkutane Injektion.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie, Thrombozytopenie oder erhöhter Leberenzymwerte wird eine Reduzierung der Dosis von 200 mg einmal alle 2 Wochen auf 150 mg einmal alle 2 Wochen empfohlen.
• -Dosisanpassung
• -Bei Auftreten einer schweren Infektion ist die Behandlung mit Kevzara zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie, Thrombozytopenie oder erhöhter Leberenzymwerte wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verringerte absolute Neutrophilenzahl (ANC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Laborwerte (Zellen × 109/l) Empfehlungen
• -ANC über 1 Derzeitige Dosis Kevzara beibehalten.
• -ANC zwischen 0,5 und 1 Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis ein ANC-Wert >1× 109/l vorliegt. Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.
• -ANC unter 0,5 Kevzara absetzen.
• +Composition
• +Principe actif: Sarilumab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées)
• +Excipients: L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1.14ml
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Kevzara 150 mg, solution pour injection sous-cutanée:
• +·Chaque seringue pré-remplie contient 150 mg de sarilumab (131,6 mg/ml)
• +·Chaque stylo pré-rempli contient 150 mg de sarilumab (131,6 mg/ml).
• +Kevzara 200 mg, solution pour injection sous-cutanée:
• +·Chaque seringue pré-remplie contient 200 mg de sarilumab (175 mg/ml).
• +·Chaque stylo pré-rempli contient 200 mg de sarilumab (175 mg/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kevzara est indiqué en association avec le méthotrexate (MTX) pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas suffisamment répondu ou ont présenté une intolérance aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs).
• +Kevzara peut être indiqué en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou si le traitement par le MTX est inapproprié.
• +Une amélioration des fonctions physiques a été démontrée avec Kevzara. Une inhibition de la progression des lésions articulaires a été démontrée avec Kevzara en association avec le méthotrexate.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +La dose recommandée de Kevzara est de 200 mg une fois toutes les 2 semaines, administrée par voie sous-cutanée.
• +Une réduction de la dose de 200 mg une fois toutes les 2 semaines à 150 mg une fois toutes les 2 semaines est recommandée en cas de neutropénie, thrombopénie, et d'élévation des enzymes hépatiques.
• +Adaptation posologique
• +Si un patient développe une infection sévère, interrompez le traitement par Kevzara jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
• +Une adaptation posologique est recommandée en cas de neutropénie, thrombocytopénie, et d'élévation des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»):
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/effets»)
• +Valeurs biologiques (cellules × 109/l) Recommandations
• +NAN supérieur à 1 Maintenir la dose actuelle de Kevzara.
• +NAN entre 0,5 et 1 Suspendre le traitement par Kevzara jusqu'à ce que le NAN soit >1× 109/l. Kevzara peut être réinstauré à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l'état clinique.
• +NAN inférieur à 0,5 Interrompre Kevzara.
• -Verringerte Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Laborwerte (Zellen × 103/μl) Empfehlungen
• -50 bis 100 Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis eine Thrombozytenzahl >100× 103/µl vorliegt. Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.
• -Unter 50 Nach Bestätigung durch Wiederholung der Untersuchung Kevzara absetzen.
• +Diminution du nombre de plaquettes (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Valeurs biologiques (cellules × 103/μl) Recommandations
• +Entre 50 à 100 Suspendre le traitement par Kevzara jusqu'à ce que le nombre de plaquette soit >100× 103/μl. Kevzara peut être réinstauré à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l'état clinique.
• +Inférieur à 50 Interrompre Kevzara après confirmation par des analyses répétées.
• -Erhöhte Leberenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Laborwerte Empfehlungen
• -ALT >1 bis ≤3× Obergrenze des Normbereichs (ULN; upper limit of normal) Dosis des gleichzeitig angewandten krankheitsmodifizierenden Antirheumatikums (DMARD) anpassen, wenn klinisch angezeigt.
• -ALT >3 bis 5× ULN Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis ein ALT-Wert <3× ULN vorliegt. Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.
• -ALT >5× ULN Kevzara absetzen.
• +Elévation des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Valeurs biologiques Recommandations
• +ALT >1 à ≤3× la limite supérieure de la normale (LSN) Modifier la dose du DMARD associé, si cliniquement approprié.
• +ALT >3 à 5× LSN Suspendre le traitement par Kevzara jusqu'à ce que les transaminases soit <3× LNS. Kevzara peut être réinstauré à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l'état clinique.
• +ALT >5× LSN Interrompre Kevzara.
• -Vergessene Dosis
• -Wenn eine Dosis Kevzara vergessen wurde:
• -·Wenn der Patient es innerhalb von 3 Tagen nach dem planmässigen Injektionszeitpunkt bemerkt, ist die vergessene Dosis sofort nachzuholen. Die folgende Dosis wird dann wieder zum ursprünglichen planmässigen Zeitpunkt verabreicht.
• -·Wenn seit dem versäumten planmässigen Zeitpunkt 4 oder mehr Tage vergangen sind, wird die nächste reguläre Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt verabreicht; die Dosis wird nicht verdoppelt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist Kevzara bisher nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion – einschliesslich Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV bzw. HCV) sind – sind bisher nicht untersucht worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Kevzara wird subkutan verabreicht.
• -Der Patient kann sich Kevzara selbst injizieren, oder eine Pflege- oder Betreuungsperson kann die Injektion vornehmen; je nachdem, was das medizinische Fachpersonal als angemessener erachtet. Der Patient bzw. die Pflege- oder Betreuungsperson ist vor der Anwendung adäquat in der Vorbereitung und Durchführung der Kevzara-Injektion zu schulen.
• -Der gesamte Inhalt (1,14 ml) der Fertigspritze/des Fertigpens ist subkutan zu injizieren. Die Injektionsstellen (Bauchdecke, Oberschenkel, Oberarm) sind bei jeder Injektion zu wechseln. Kevzara darf nicht in empfindliche oder verletzte Hautstellen oder Hautstellen mit Blutergüssen oder Narben injiziert werden.
• -Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Wenn unter der Behandlung mit Kevzara Anzeichen und Symptome einer Infektion auftreten, ist der Patient engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Da bei älteren Personen Infektionen grundsätzlich häufiger auftreten, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
• -Patienten mit einer Infektion in der aktiven Phase einschliesslich lokaler Infektionen sind nicht mit Kevzara zu behandeln. Wenn einer der folgenden Faktoren vorliegt, sind vor Einleitung einer Behandlung mit Kevzara die Risiken und Nutzen der Behandlung abzuwägen:
• -·Chronische oder wiederkehrende Infektionen
• -·Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte
• -·Zugrunde liegende Erkrankung, die mit erhöhter Infektionsanfälligkeit einhergehen kann
• -·Vorausgegangene Tuberkuloseexposition
• -·Vorausgegangener Daueraufenthalt oder Besuch in einer Region, in der Tuberkulose oder Mykosen endemisch sind Bei Auftreten einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
• -Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Kevzara eine Infektion neu auftritt, ist umgehend eine umfassende für immunsupprimierte Patienten angemessene Diagnostik durchzuführen, danach ist eine entsprechende antimikrobielle Therapie einzuleiten und der Patient engmaschig zu überwachen.
• -Es liegen Berichte über schwerwiegende und zum Teil tödlich verlaufende Infektionen bei Patienten vor, die zur Behandlung einer rheumatoiden Arthritis (RA) Immunsuppressiva erhalten haben; es handelte sich hierbei sowohl um Infektionen bakteriellen oder mykobakteriellen Ursprungs als auch um Pilz-, Virus- und andere opportunistische Infektionen.
• -Die am häufigsten unter Kevzara-Therapie auftretenden schwerwiegenden Infektionen sind Pneumonie und Cellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zu den opportunistischen Infektionen, die unter Kevzara beobachtet wurden, zählen Tuberkulose, Candidiasis und Pneumocystis-Pneumonie. Bei einigen Patienten sind generalisierte anstelle von lokalisierten Erkrankungen beobachtet worden. Diese Patienten nahmen häufig begleitend Immunsuppressiva wie z.B. Methotrexat (MTX) oder Kortikosteroide ein, die bei bestehender RA die Infektionsanfälligkeit zusätzlich erhöhen können.
• -Weitere schwerwiegende Infektionen (z.B. Histoplasmose, Kryptokokkose und Aspergillose) sind zwar nicht in klinischen Studien zu Kevzara beobachtet worden, aber bei Patienten, die andere Immunsuppressiva zur Behandlung der RA erhielten.
• -Tuberkulose
• -Vor Einleitung einer Behandlung mit Kevzara sind die Patienten auf Risikofaktoren für Tuberkulose und auf Vorliegen einer latenten Infektion zu untersuchen. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sind mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie zu behandeln, bevor sie Kevzara erhalten. Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese, bei denen sich der Erfolg einer adäquaten kurativen Behandlung nicht bestätigen lässt, sowie bei Patienten, bei denen zwar der Test auf latente Tuberkulose negativ war, aber Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion vorliegen, ist vor dem Beginn einer Behandlung mit Kevzara eine Tuberkulosetherapie zu erwägen. Bei dieser Erwägung kann es sinnvoll sein, einen Arzt mit Fachwissen auf dem Therapiegebiet der Tuberkulose hinzuzuziehen.
• -Alle Patienten – auch diejenigen, die bei Behandlungsbeginn negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden – sind engmaschig auf auftretende Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen.
• -Reaktivierung von Viren
• -Unter der Behandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva biologischen Ursprungs ist die Reaktivierung von Virusinfektionen beobachtet worden. In klinischen Studien zu Kevzara sind Fälle von Gürtelrose (Herpes zoster) aufgetreten. Bei Manifestation einer Herpes-zoster-Infektion ist die Behandlung mit Kevzara vorübergehend auszusetzen, bis die manifeste Infektion abgeklungen ist. Vor Behandlungsbeginn mit Kevzara ist es sinnvoll, ein Screening auf Lebervirusinfektionen gemäss der geltenden klinischen Leitlinien durchzuführen.
• -Laborwerte
• -Neutrophilenzahl
• -Die Behandlung mit Kevzara ist mit einer erhöhten Häufigkeit einer verringerten absoluten Neutrophilenzahl (ANC) assoziiert. Die verringerte ANC geht jedoch nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen einschliesslich schwerwiegender Infektionen einher.
• -·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit geringer Neutrophilenzahl (ANC unter 2× 109/l) nicht empfohlen. Wenn die ANC unter 0,5× 109/l fällt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
• -·Die Neutrophilenzahl ist 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach gemäss klinischem Ermessen zu beobachten. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäss dem Verlauf der ANC-Werte sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
• -·Wenn auf Basis der pharmakodynamischen Analyse der ANC-Veränderungen eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen wird, sind die Ergebnisse vom Ende des Dosierungsintervalls zu betrachten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Thrombozytenzahl
• -In klinischen Studie war die Behandlung mit Kevzara mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl assoziiert. Eine verringerte Thrombozytenzahl ging hierbei nicht mit Blutungsereignissen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 150× 103/µl nicht empfohlen. Wenn die Thrombozytenzahl unter 50× 103/µl fällt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
• -·Die Thrombozytenzahl ist 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach gemäss klinischem Ermessen zu beobachten. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäss dem Verlauf der Thrombozytenzahl sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
• -Leberenzymwerte
• -Die Behandlung mit Kevzara ist mit einer erhöhten Häufigkeit eines Anstiegs der Transaminasewerte assoziiert. In klinischen Studien war dieser Anstieg vorübergehend und ging nicht mit klinisch manifesten Leberläsionen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Häufiger und ausgeprägter war ein solcher Anstieg bei Patienten, die mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z.B. MTX) in Kombination mit Kevzara behandelt wurden.
• -·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, zum Beispiel ALAT oder ASAT über 1,5× ULN, nicht empfohlen. Wenn der ALAT-Wert über 5× ULN steigt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die ALAT- und ASAT-Werte sind 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate zu beobachten. Wenn klinisch indiziert, sind auch andere Leberfunktionstests in Betracht zu ziehen, zum Beispiel die Messung der Bilirubinkonzentration. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anstieg der Transaminasewerte sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
• -Lipidwerte
• -Die Lipidkonzentration kann bei Patienten mit chronischer Entzündung herabgesetzt sein. Die Behandlung mit Kevzara ist mit der Erhöhung von Lipidparametern wie LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Die Lipidwerte sind 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Kevzara und danach etwa alle 6 Monate zu untersuchen.
• -·Gegebenenfalls sind die Patienten gemäss den klinischen Empfehlungen zur Behandlung der Hyperlipidämie zu versorgen.
• -Gastrointestinale Perforation
• -In klinischen Studien wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation beobachtet, vorwiegend als Komplikation einer Divertikulitis. Bei Patienten, die einem erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Perforation unterliegen könnten, ist Kevzara mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sind umgehend zu untersuchen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Maligne Erkrankungen
• -Eine Behandlung mit Immunsuppressiva kann das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Die Auswirkungen der Behandlung mit Kevzara auf die Entstehung von malignen Erkrankungen sind nicht bekannt, jedoch sind in klinischen Studien maligne Erkrankungen aufgetreten (1,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in den Placebo- und Kevzara-Kohorten).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Es sind unter Kevzara Fälle von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die am häufigsten auftretenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen waren Ausschlag an der Injektionsstelle, Hautrötung und Urtikaria. Die Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion bemerken. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen Ãœberempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Kevzara unverzüglich zu beenden. Kevzara darf nicht bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Sarilumab angewendet werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Impfungen
• -Zum Ansprechen von Patienten unter Kevzara-Behandlung auf eine Impfung mit Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen liegen keine Daten vor.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Kevzara ist zu vermeiden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen ist. Zur sekundären Ãœbertragung von Infektionen durch Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten, auf Personen, die Kevzara erhalten, liegen keine Daten vor. Der zeitliche Abstand zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffen und dem Behandlungsbeginn mit Kevzara ist gemäss den geltenden Impfempfehlungen zu Immunsuppressiva festzulegen (siehe «Interaktionen»).
• -Demyelisierende Erkrankungen
• -Der Patient ist aufmerksam auf Symptome zu überwachen, die auf das Auftreten einer demyelisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch Sarilumab ist bisher nicht bekannt.
• -Interaktionen
• -Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Sarilumab und Methotrexat (MTX) ist keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Sarilumab festzustellen. Die Kombination aus Kevzara und JAK-Hemmern oder biologischen DMARDs wie TNF-Hemmern ist bisher nicht in Studien untersucht worden.
• -Interaktionen mit Substraten von CYP450
• -Verschiedene in-vitro- und einige in-vivo-Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Zytokine und Zytokinmodulatoren die Expression und Aktivität bestimmter Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme beeinflussen können. Somit können sie bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind, potenziell deren Pharmakokinetik verändern. Erhöhte Interleukin-6(IL-6)-Werte, wie sie bei RA vorliegen, können die CYP-Aktivität reduzieren und so zu einer entsprechend höheren Wirkstoffkonzentration als bei Patienten ohne RA führen. Die Blockade des IL-6-Signalwegs durch IL-6Rα-Antagonisten wie Sarilumab könnte die hemmende Wirkung von IL-6 aufheben und die CYP-Aktivität wiederherstellen und dadurch die Arzneimittelkonzentration beeinflussen.
• -Die durch Sarilumab bewirkte Modulation der Wirkung von IL-6 auf die CYP-Enzyme kann klinisch bedeutsam werden, wenn das betreffende CYP-Substrat eine geringe therapeutische Breite hat oder die Dosis individuell angepasst wird. Wenn bei Patienten, die mit einem CYP-Substrat behandelt werden, eine Behandlung mit Kevzara eingeleitet oder abgesetzt wird, ist die Wirkung (z.B. bei Warfarin) bzw. die Wirkstoffkonzentration (z.B. bei Theophyllin) therapeutisch zu überwachen und die individuelle Arzneimitteldosierung bei Bedarf anzupassen.
• -Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Kevzara gleichzeitig mit einem Substrat von CYP3A4 (z.B. orale Kontrazeptiva oder Statine) erhalten, da hier die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat derart reduziert werden kann, dass dessen Aktivität beeinträchtigt werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Lebendimpfstoffe
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Kevzara ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine bzw. keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Kevzara bei Schwangeren.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Kevzara darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Kevzara und bis zu 3 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Zum Ãœbergang von Sarilumab in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf den Säugling oder die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Da monoklonale Antikörper in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen können, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu erwägen, ob auf das Stillen verzichtet oder die Behandlung mit Kevzara ausgesetzt werden soll.
• -Fruchtbarkeit
• -In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Verabreichung von Sarilumab durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Kevzara in Kombination mit DMARDs wurde anhand der Daten aus sieben klinischen Studien beurteilt (darunter zwei placebokontrollierte), an denen 2.887 Patienten teilnahmen (Population zur Langzeitbeurteilung der Sicherheit). 2'170 der Patienten erhielten Kevzara mindestens 24 Wochen lang, 1'546 mindestens 48 Wochen lang, 1'020 mindestens 96 Wochen lang und 624 mindestens 144 Wochen lang.
• -Die beiden placebokontrollierten Studien wurden «gepoolt», um die Sicherheit von Kevzara + DMARDs im Vergleich zu Placebo + DMARDs für eine Dauer von 52 Wochen zu untersuchen. Hierbei wurden insgesamt 1.982 Patienten ausgewertet (661 Patienten, die 200 mg erhielten, 660 Patienten unter einer Dosis von 150 mg und 661 Patienten unter Placebo). Die Anwendung von Kevzara in Monotherapie wurde in zwei Studien mit insgesamt 467 Patienten untersucht, von denen 402 mit Kevzara 200 mg behandelt wurden und 65 mit Kevzara 150 mg.
• -Die häufigste Form schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Herpes labialis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (12,0%).
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Erhöhte Lipidwerte (einschliesslich Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Transaminasewerte.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Erythem und Pruritus).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infektionen
• -In der Population der placebokontrollierten Studien traten Infektionen in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen mit einer Häufigkeit von 84,5, 81,0 bzw. 75,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Nasopharyngitis waren dabei die häufigsten Formen von Infektionen (5–7% der Patienten). Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen betrug 4,3, 3,0 bzw. 3,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen.
• -In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von Infektionen insgesamt 57,3 und von schwerwiegenden Infektionen 3,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektionen sind Pneumonie und Cellulitis. Zudem wurden Fälle von opportunistischen Infektionen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Gesamtrate von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Gruppe entsprach der jeweiligen Häufigkeit in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Gruppe.
• -Gastrointestinale Perforation
• -In der Population der placebokontrollierten Studien trat bei einem mit Kevzara behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation (GI-Perforation) auf (0,11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von GI-Perforationen 0,14 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -GI-Perforationen wurden vorwiegend als Komplikationen einer Divertikulitis gemeldet, einschliesslich Perforationen des unteren Gastrointestinaltrakts und Abszessen. Die meisten Patienten, bei denen GI-Perforationen auftraten, wandten gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroide oder Methotrexat an. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Begleitmedikation im Vergleich zu Kevzara zur Entstehung der GI-Perforationen beigetragen hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In der Population der placebokontrollierten Studien war der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen Ãœberempfindlichkeitsreaktionen abbrachen, in den mit Kevzara behandelten Gruppen höher (0,9% in der 200-mg-Gruppe, 0,5% in der 150-mg-Gruppe) als unter Placebo (0,2%). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, wurden vergleichbare Abbruchraten wegen Ãœberempfindlichkeitsreaktionen verzeichnet wie in den placebokontrollierten Studien.
• -Fälle von Anaphylaxie wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In der Population der placebokontrollierten Studien wurden Reaktionen an der Injektionsstelle bei 9,5% der Patienten unter 200 mg Kevzara, bei 8% der Patienten unter 150 mg Kevzara und bei 1,4% , der Patienten unter Placebo beobachtet. Der Schweregrad dieser Reaktionen an der Injektionsstelle (namentlich Erythem und Pruritus) war bei der Mehrheit der Patienten niedrig. Zwei mit Kevzara behandelte Patienten (0,2%) setzten die Behandlung aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle ab.
• -Auffällige Laborwerte
• -Damit die Häufigkeiten von auffälligen Laborwerten unter Placebo und Verum direkt miteinander verglichen werden konnten, wurden Daten aus den Wochen 0 bis 12 verwendet, da die Patienten danach die Möglichkeit hatten, von Placebo zu Kevzara zu wechseln.
• -Neutrophilenzahl
• -Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1× 109/l trat bei 6,4% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 3,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 0,5× 109/l trat bei 0,08% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs und bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf. Bei den Patienten mit einer Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Anstieg oder zur Normalisierung der ANC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die verringerte ANC ging jedoch nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen einschliesslich schwerwiegender Infektionen einher.
• -Thrombozytenzahl
• -Eine Abnahme der Thrombozytenzahl auf unter 100× 103/l trat bei 1,2% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf.
• -Eine verringerte Thrombozytenzahl ging hierbei nicht mit Blutungsereignissen einher.
• -Leberenzymwerte
• -Auffällige Leberenzymwerte sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei den Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Rückgang oder zur Normalisierung der Leberenzymwerte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die erhöhten Werte gingen nicht mit einem klinisch bedeutsamen Anstieg des direkten Bilirubinwerts oder klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder Leberinsuffizienz einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Inzidenz auffälliger Leberenzymwerte in den kontrollierten klinischen Studien
• - Placebo + DMARD N = 661 Kevzara 150 mg + DMARD N = 660 Kevzara 200 mg + DMARD N = 661 Kevzara-Monotherapie 150 mg oder 200 mg N = 467
• +Dose oubliée
• +En cas d'oubli d'une dose de Kevzara:
• +·Si le patient se rend compte de l'oubli dans les 3 jours, la dose oubliée doit être administrée immédiatement. La dose suivante devra être administrée à la date initialement prévue.
• +·Si l'oubli est constaté dans un délai de 4 jours ou plus, la dose suivante devra être administrée à la prochaine date initialement planifiée, sans que la dose ne soit doublée.
• +Populations particulières
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Kevzara n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +L'innocuité et l'efficacité de Kevzara n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris les patients présentant une sérologie positive aux virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sujets âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +L'innocuité et l'efficacité de Kevzara chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Mode d'administration
• +Kevzara est administré par voie sous-cutanée.
• +Un patient peut s'injecter lui-même Kevzara ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer selon ce que le professionnel de santé considère comme le plus approprié. Le patient et/ou le soignant/accompagnant devra recevoir une formation adéquate sur la préparation et l'administration de Kevzara avant utilisation.
• +Le contenu total (1,14 ml) de la seringue pré-remplie/du stylo pré-rempli doit être administré par injection sous-cutanée. Les sites d'injection (abdomen, cuisse et haut du bras) devront être alternés à chaque nouvelle injection. Ne pas injecter lorsque la peau est sensible, abîmée, ou qu'elle présente des contusions ou des cicatrices.
• +Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la section «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• +Infections sévères actives (par exemple tuberculose active, septicémie, infections sévères opportunistes).
• +Mises en garde et précautions
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Infections graves
• +Le développement de signes et de symptômes d'une infection chez les patients pendant le traitement sous Kevzara doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Quand un patient est examiné pour une infection éventuelle, il faut tenir compte de l'effet du blocage de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et sur les neutrophiles. Le blocage de l'IL-6 peut atténuer les taux de CRP et le nombre de neutrophiles observés en réponse à une infection. Les infections chez les sujets âgés étant généralement plus fréquentes, il convient de faire preuve de prudence à l'égard de cette population pendant le traitement.
• +Ne pas administrer Kevzara chez les patients présentant une infection en phase active, y compris les infections localisées. Examiner les bénéfices et les risques du traitement sous Kevzara avant de l'instaurer chez les patients dans les cas suivants:
• +·infection chronique ou récurrente;
• +·antécédents d'infections graves ou opportunistes;
• +·pathologie sous-jacente susceptible de le prédisposer à une infection;
• +·exposition antérieure à la tuberculose;
• +·le patient a résidé ou ou voyagé dans des régions où la tuberculose ou les mycoses sont endémiques. Suspendre le traitement sous Kevzara si le patient développe une infection grave ou une infection opportuniste.
• +Le patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement sous Kevzara doit se soumettre aux analyses diagnostiques rapides et complètes prévues pour les patients immunodéprimés; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré, et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Des infections graves et parfois mortelles d'origine bactérienne, mycobactérienne, ou consécutives à des champignons, virus ou autres agents pathogènes opportunistes ont été signalées chez les patients recevant des immunosuppresseurs pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR).
• +La pneumonie et la cellulite sont les infections graves les plus souvent observées avec le traitement sous Kevzara (voir «Effets indésirables»).
• +Des infections opportunistes comme la tuberculose, la candidose et la pneumocystose ont été signalées avec le traitement sous Kevzara. Certains patients présentaient une maladie disséminée plutôt que localisée et prenaient souvent des immunosuppresseurs concomitants comme le méthotrexate (MTX) ou des corticostéroïdes qui, en plus de la PR, peuvent prédisposer aux infections.
• +Bien que non observées dans les études cliniques de Kevzara, d'autres infections graves (par exemple l'histoplasmose, les infections à cryptocoque, l'aspergillose) ont été rapportées chez les patients recevant d'autres immunosuppresseurs pour le traitement de la PR.
• +Tuberculose
• +Avant d'instaurer un traitement sous Kevzara, un examen des facteurs de risque de la tuberculose ainsi que la recherche d'une infection latente doivent être effectués. Les patients présentant une tuberculose latente doivent suivre un traitement antimycobactérien standard avant de recevoir Kevzara. Envisagez un traitement antituberculeux avant l'instauration de Kevzara chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez qui l'efficacité d'une cure de traitement appropriée ne peut pas être confirmée, et chez les patients présentant des facteurs de risque d'infection à la tuberculose malgré un test négatif pour la tuberculose latente. Dans les cas où un traitement antituberculeux est envisagé, l'avis d'un médecin spécialiste de la tuberculose peut s'avérer approprié.
• +Le développement des signes et des symptômes de la tuberculose doit faire l'objet d'une surveillance étroite, y compris chez les patients ayant un test négatif pour la tuberculose latente avant l'instauration du traitement.
• +Réactivation virale
• +Le phénomène de réactivation virale a été rapporté avec les traitements immunosuppresseurs d'origine biologique. Des cas de zona (herpès zoster) ont été observés dans les études cliniques portant sur Kevzara. En cas de manifestation d'un zona (herpès zoster), le traitement avec Kevzara doit être interrompu temporairement jusqu'à ce que cette manifestation prenne fin. Avant de commencer une thérapie avec Kevzara, il y a lieu d'effectuer un screening des infections virales hépatiques selon les directives cliniques correspondantes.
• +Paramètres biologiques
• +Neutrophiles
• +Le traitement sous Kevzara a été associé à une baisse plus fréquente du nombre absolu de neutrophiles (NAN). La baisse du NAN n'était pas liée à des infections plus fréquentes, notamment des infections graves.
• +·L'instauration du traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant un faible nombre de neutrophiles, (NAN inférieur à 2× 109/l). Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un NAN inférieur à 0,5× 109/l.
• +·Surveiller le nombre de neutrophiles 4 à 8 semaines après le début du traitement, et ensuite selon l'avis clinique. Pour les recommandations de modifications posologiques en fonction des valeurs obtenues pour le NAN, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +·Selon l'analyse pharmacodynamique des variations du NAN, utiliser les résultats obtenus à la fin de l'intervalle de dosage lorsque vous envisagez de modifier la posologie (voir «Propriétés/Effets»).
• +Nombre de plaquettes
• +Dans les études cliniques, le traitement sous Kevzara a été associé à une baisse du nombre de plaquettes. La baisse du nombre de plaquettes n'était pas liée à des événements hémorragiques (voir «Effets indésirables»).
• +·L'instauration d'un traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant un nombre de plaquettes inférieur à 150× 103/μl. Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un nombre de plaquettes inférieur à 50× 103/μl.
• +·Surveiller le nombre de plaquettes 4 à 8 semaines après le début du traitement, et ensuite selon l'avis clinique. Pour les recommandations de modifications posologiques en fonction du nombre de plaquettes, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Enzymes hépatiques
• +Le traitement sous Kevzara a été associé à une hausse plus fréquente des transaminases. Dans les études cliniques, cette hausse était transitoire et n'a pas donné lieu à des lésions hépatiques manifestes sur le plan clinique (voir «Effets indésirables»). La fréquence et l'amplitude de cette hausse se sont avérées plus élevées chez les patients recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple le MTX) en association avec Kevzara.
• +·L'instauration d'un traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant des taux élevés de transaminases, par exemple un taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 1,5× LSN. Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un taux d'ALAT supérieur à 5× LSN (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Surveiller le taux d'ALAT et d'ASAT 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis tous les 3 mois. En cas d'indication clinique, envisager d'autres examens de la fonction hépatique, comme la mesure du taux de bilirubine. Pour les modifications posologiques recommandées en fonction de la hausse du taux de transaminases, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Anomalies des lipides
• +Le taux des lipides peut être réduit chez les patients atteints d'inflammation chronique. Le traitement sous Kevzara a été associé à une hausse des paramètres lipidiques comme le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et/ou les triglycérides (voir «Effets indésirables»).
• +·Évaluer les valeurs des paramètres lipidiques environ 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement sous Kevzara, et ensuite environ tous les 6 mois.
• +·Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques prévues pour la prise en charge de l'hyperlipidémie.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Des événements de perforation gastro-intestinale ont été signalés dans les études cliniques, essentiellement sous la forme de complications de diverticulite. Utiliser Kevzara avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un plus grand risque de perforation gastro-intestinale. Évaluer rapidement les patients présentant des symptômes abdominaux d'apparition récente (voir «Effets indésirables»).
• +Pathologies malignes
• +Le traitement sous immunosuppresseurs peut augmenter le risque de pathologies malignes. Les effets du traitement sous Kevzara sur le développement de pathologies malignes ne sont pas connus, mais des pathologies malignes ont été signalées dans les études cliniques (1,0 évenement pour 100 patients-année dans les deux cohortes placebo et Kevzara).
• +Hypersensibilité
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec Kevzara (voir «Effets Indésirables»). Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes étaient: éruption cutanée au niveau du site d'injection, rougeur et urticaire. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique/d'hypersensibilité, arrêter immédiatement l'administration de Kevzara. Ne pas administrer Kevzara chez les patients avec une hypersensibilité connue à sarilumab.
• +Insuffisance hépatique
• +Le traitement sous Kevzara n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Vaccinations
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à une vaccination de patients traités par Kevzara avec des vaccins vivants ou inactivés.
• +Éviter l'utilisation concomitante de vaccins vivants pendant le traitement sous Kevzara, l'innocuité clinique n'étant pas établie. Il n'existe aucune donnée sur la transmission secondaire d'infection par les sujets recevant des vaccins vivants aux patients recevant Kevzara. Le délai entre la vaccination avec des vaccins vivants et l'instauration du traitement sous Kevzara doit être conforme aux recommandations vaccinales actuelles relatives aux agents immunosuppresseurs (voir «Interactions»).
• +Affections démyélinisantes
• +Le médecin doit être attentif aux symptômes, qui indiqueraient éventuellement l'apparition nouvelle d'une maladie démyélinisante du système nerveux central. Le potentiel de sarilumab à induire une démyélinisation du système nerveux central n'est pas connu à ce jour.
• +Interactions
• +Utilisation avec d'autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
• +L'administration conjointe du sarilumab avec le méthotrexate (MTX) n'a pas eu d'incidence sur l'exposition au sarilumab. Kevzara n'a pas fait l'objet d'étude en association avec les inhibiteurs de JAK ou les DMARD biologiques comme les inhibiteurs du TNF.
• +Interactions avec les substrats du CYP450
• +Différentes études in vitro et quelques études cliniques in vivo menées chez l'homme ont montré que les cytokines et les modulateurs de cytokines peuvent influencer l'expression et l'activité d'enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP450). Par conséquent, la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes peut potentiellement être altérée lorsqu'ils sont administrés simultanément. Une concentration élevée d'interleukine-6 (IL-6) peut diminuer l'activité du CYP comme chez les patients atteints de PR et donc augmenter les concentrations du médicament par rapport aux sujets sans PR. Le blocage de la signalisation de l'IL-6 par des antagonistes de l'IL-6Rα comme le sarilumab risque d'inverser l'effet inhibiteur de l'IL-6 et de restaurer l'activité du CYP, conduisant ainsi à une modification des concentrations du médicament.
• +La modulation par le sarilumab de l'effet de l'IL-6 sur les enzymes du CYP peut être cliiniquement pertinente pour les substrats du CYP dotés d'un indice thérapeutique faible, où la dose est ajustée individuellement. Après l'instauration ou l'interruption de Kevzara chez les patients recevant des médicaments substrats du CYP, procéder à une surveillance thérapeutique des effets (par exemple pour la warfarine) ou des concentrations du médicament (par exemple pour la théophylline) et ajuster la dose individuelle du médicament si nécessaire.
• +Des précautions doivent être prises lorsque Kevzara est co-administré avec des substrats du CYP3A4 (par exemple des contraceptifs oraux ou des statines), car il peut se produire une réduction de l'exposition susceptible de réduire l'activité du substrat du CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Vaccins vivants
• +Éviter l'utilisation concomitante de vaccins vivants pendant le traitement sous Kevzara (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas ou peu de données suffisantes concernant l'utilisation de Kevzara chez les femmes enceintes.
• +Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Kevzara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fÅ“tus.
• +Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Kevzara et jusqu'à 3 mois après son interruption.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune information concernant la présence du sarilumab dans le lait maternel, ses effets sur l'enfant allaité, ni ses effets sur la production de lait. Les anticorps monoclonaux pouvant être excrétés en petite quantité dans le lait maternel, le choix d'arrêter l'allaitement ou de suspendre le traitement sous Kevzara doit être étudié en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
• +Fertilité
• +Les études conduites chez l'animal n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilité chez l'être humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire et à manÅ“uvrer des machines après administration du sarilumab.
• +Effets indésirables
• +L'innocuité de Kevzara en association aux DMARDs a été évaluée sur la base des données de sept études cliniques, dont deux étaient contrôlées versus placebo, incluant 2887 patients (innocuité à long terme de la population). Parmi eux, 2170 patients ont reçu Kevzara pendant au moins 24 semaines, 1546 pendant au moins 48 semaines, 1020 pendant au moins 96 semaines et 624 pendant au moins 144 semaines.
• +Les deux études contrôlées versus placebo ont été «poolées» afin d'évaluer l'innocuité de Kevzara + DMARDs en comparaison au placebo + DMARDs pour une durée de 52 semaines. Au total, 1982 patients ont été évalués (661 patients recevant 200 mg, 660 patients recevant 150 mg et 661 patients recevant le placebo). L'utilisation de Kevzara en monothérapie a été évaluée dans deux études avec un total de 467 patients, parmi lesquels 402 ont reçu Kevzara 200 mg et 65 patients ont reçu Kevzara 150 mg.
• +L'effet indésirable grave le plus fréquent était les infections (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rare (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et Infestations
• +Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, nasopharyngite, herpès labial.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie (12,0%).
• +Fréquent: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: élévation des lipides (y compris hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des transaminases.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: réactions au site d'injection (y compris érythème et prurit).
• +Description de réactions indésirables sélectionnées
• +Infections
• +Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, le taux des infections a été de 84,5, 81,0 et 75,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD. Les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et la rhinopharyngite étaient les infections les plus courantes (5% à 7% des patients). Le taux des infections graves a été de 4,3; 3,0 et 3,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD.
• +Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux des infections et des infections graves a été respectivement de 57,3 et 3,4 événements pour 100 patients-années.
• +Les infections graves les plus fréquentes incluaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le taux global des infections et des infections graves dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec le taux observé dans la population recevant Kevzara + DMARD.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, un patient sous Kevzara a présenté une perforation gastro-intestinale (GI) (0,11 événement pour 100 patients-années). Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux de perforations GI a été de 0,14 événement pour 100 patients-années.
• +Les perforations GI étaient principalement rapportées en tant que complications de la diverticulite, y compris perforation de la partie inférieure du tractus GI et abcès. La plupart des patients qui ont développé des perforations GI recevaient également des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate. La contribution de ces traitements concomitants, par rapport à Kevzara, au développement de perforations GI n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, la proportion des patients arrêtant le traitement à cause de réactions d'hypersensibilité était plus élevée chez les sujets sous Kevzara (0,9% dans le groupe 200 mg, 0,5% dans le groupe 150 mg) que chez les sujets sous placebo (0,2%). Le taux d'interruption du traitement pour des raisons d'hypersensibilité dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec celui de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
• +Aucun cas d'anaphylaxie n'a été observé dans les études cliniques.
• +Réactions au site d'injection
• +Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, des réactions au site d'injection ont été signalées chez 9,5%, 8% et 1,4% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, 150 mg ou le placebo. Ces réactions au site d'injection (notamment érythème et prurit) étaient de faible sévérité chez la majorité des patients. Deux patients sous Kevzara (0,2%) ont arrêté le traitement à cause de réactions au site d'injection.
• +Valeurs biologiques anormales
• +Les données relevées entre les semaines 0 et 12 (avant l'autorisation du passage du traitement sous placebo au traitement sous Kevzara) ont été utilisées pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies biologiques entre le placebo et le traitement actif.
• +Neutrophiles
• +La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 1× 109/l s'est produite chez 6,4% et 3,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD. La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 0,5× 109/l s'est produite chez 0,08% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD. Chez les patients présentant une baisse du nombre absolu de neutrophiles (NAN), la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une hausse ou une normalisation du NAN (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La baisse du NAN n'était pas liée à des infections plus fréquentes, notamment des infections graves.
• +Nombre de plaquettes
• +La baisse du nombre de plaquettes à une valeur inférieure à 100× 103/µl s'est produite chez 1,2% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD, et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD.
• +La baisse du nombre de plaquettes n'a été associée à aucun événement hémorragique.
• +Enzymes hépatiques
• +Les valeurs anormales pour les enzymes hépatiques sont résumées dans le tableau 1. Chez les patients présentant une hausse du taux d'enzymes hépatiques, la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une baisse ou une normalisation du taux d'enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette hausse n'a pas été associée à des augmentations cliniquement significatives du taux de bilirubine directe, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Incidence des valeurs anormales des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées
• + Placebo + DMARD N = 661 Kevzara 150 mg + DMARD N = 660 Kevzara 200 mg + DMARD N = 661 Kevzara en monothérapie 150 mg ou 200 mg N = 467
• ->3× ULN – 5× ULN 0% 1,2% 1,1% 1,1%
• ->5× ULN 0% 0,6% 0,2% 0%
• +>3× LSN –5× LSN 0% 1,2% 1,1% 1,1%
• +>5× LSN 0% 0,6% 0,2% 0%
• ->3× ULN – 5× ULN 0,6% 3,2% 2,4% 1,9%
• ->5× ULN 0% 1,1% 0,8% 0,2%
• +>3× LSN – 5× LSN 0,6% 3,2% 2,4% 1,9%
• +>5× LSN 0% 1,1% 0,8% 0,2%
• -Lipide
• -In der Population der placebokontrollierten Studien wurden die Lipidparameter (LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride) zum ersten Mal 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Kevzara + DMARDs beurteilt. Am Ende der vierten Woche war der mittlere LDL-Wert um 14 mg/dl gestiegen, der mittlere Triglyzeridwert um 23 mg/dl und der mittlere HDL-Wert um 3 mg/dl. Nach der vierten Woche wurden kein weiterer Anstieg gemessen. Zwischen den verschiedenen Dosisstärken bestanden keine signifikanten Unterschiede.
• -In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, entsprachen die Lipidwerte denjenigen in den placebokontrollierten Studien.
• -Immunogenität
• -Wie alle therapeutischen Proteine ist Kevzara mit einem potenziellen Immunogenitätsrisiko verbunden.
• -In der Population der placebokontrollierten Studien wurden bei 4,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs, bei 5,6% unter Kevzara 150 mg + DMARDs und bei 2,0% unter Placebo + DMARDs positive Reaktionen im Test auf Antikörper gegen den Wirkstoff (ADAs; anti-drug antibodies) festgestellt. Der Test auf neutralisierende Antikörper ergab positive Reaktionen bei 1,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg, bei 1,6% unter Kevzara 150 mg und bei 0,2% unter Placebo.
• -Die Beobachtungen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Population deckten sich mit denen in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Population.
• -Die Bildung von ADAs kann sich auf die Pharmakokinetik von Kevzara auswirken. Zwischen der Bildung von ADAs und einer ausbleibenden Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Ereignisse wurde kein Zusammenhang beobachtet.
• -Der Nachweis einer Immunreaktion ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Tests, von der Handhabung der Proben, vom Zeitpunkt der Probennahme, von der Begleitmedikation und von der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Kevzara mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe irreführend sein.
• -Ãœberdosierung
• -In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Ãœberdosierung von Kevzara bei häufigerer Dosierung als alle 2 Wochen (dem empfohlenen Dosierungsschema) beobachtet. Es gibt keine spezifische Behandlung bei Ãœberdosierung von Kevzara. Im Falle einer Ãœberdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln, und nach Bedarf können weitere Massnahmen ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC14
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• -Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren (sIL-6Rα und mIL-6Rα) spezifisch bindet und den IL-6-Signalweg blockiert. IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das verschiedene Zellreaktionen stimuliert, wie die Proliferation, die Differenzierung, das Ãœberleben und die Apoptose. Weiterhin kann es Hepatozyten aktivieren, um Akute-Phase-Proteine einschliesslich des C-reaktiven Proteins (CRP) und Serum-Amyloid-A freizusetzen. Erhöhte IL-6-Spiegel finden sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis und spielen eine wichtige Rolle bei den pathologischen Entzündungen und Gelenkschädigungen, die charakteristisch für rheumatoide Arthritis sind. IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen wie beispielsweise der Migration und Aktivierung von T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten und Osteoklasten beteiligt, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu systemischen Entzündungen, synovialer Entzündung und Knochenerosion führen. Die entzündungshemmende Wirkung der IL-6-Rezeptorblockade ist mit Laborwertveränderungen assoziiert, wie beispielsweise einer Abnahme der ANC und erhöhten Lipidwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach Verabreichung einer subkutanen (s. c.) Einzeldosis von 200 mg oder 150 mg Sarilumab ist bei Patienten mit RA ein schnelles Absinken der CRP-Konzentration beobachtet worden. Die Konzentration ging zurück, bis 4 Tage nach Behandlungsbeginn ein Normalwert erreicht wurde. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Sarilumab sank die absolute Neutrophilenzahl bei Patienten mit RA innerhalb von 3 bis 4 Tagen auf den Nadir und stieg anschliessend wieder auf den Ausgangswert bei Studienbeginn an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sarilumab führte zu einer Abnahme von Fibrinogen und Serum-Amyloid-A sowie zu einer Zunahme der Hämoglobin- und Serumalbuminkonzentration.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kevzara wurde in drei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien (MOBILITY und TARGET als placebokontrollierte Studien und MONARCH als aktiv kontrollierte Studie) bei Patienten über 18 Jahren untersucht, bei denen eine mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorlag. Bei Studienbeginn hatten die Patienten mindestens acht schmerzhafte und sechs geschwollene Gelenke.
• -Placebokontrollierte Studien
• -In der MOBILITY-Studie wurden 1.197 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die auf MTX ein unzureichendes klinisches Ansprechen gezeigt hatten.Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit MTX. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten (ACR20-Responder), die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) in Woche 16 gegenüber Studienbeginn sowie die Veränderung im nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein ausgeprägtes klinisches Ansprechen (definiert als Aufrechterhaltung eines ACR-70-Ansprechens über 24 Wochen).
• -In der TARGET-Studie wurden 546 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die zuvor ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren TNF-α-Hemmern gezeigt hatten. Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit klassischen DMARDs. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten, sowie die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn.
• -Klinisches Ansprechen
• -Die prozentualen Anteile an ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Respondern bei den mit Kevzara + DMARDs behandelten Patienten in den Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 2 aufgeführt. In beiden Studien war in Woche 24 der Anteil der ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Responder bei den alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs bzw. Kevzara 150 mg + DMARDs behandelten Patienten höher als bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -In der MOBILITY-Studie war in Woche 52 der Anteil der Patienten in Remission (definiert als DAS28-CRP [Disease Activity Score 28 – C-Reactive Protein] <2,6) in den Gruppen, die alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + MTX oder Kevzara 150 mg + MTX behandelt wurden, grösser als unter Placebo + MTX. Die Ergebnisse der TARGET-Studie in Woche 24 fielen vergleichbar aus wie in der MOBILITY-Studie in Woche 52 (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Klinisches Ansprechen nach 12, 24 und 52 Wochen in den placebokontrollierten Studien MOBILITY und TARGET
• - Anteil der Patienten
• - MOBILITY Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX TARGET Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer
• -Placebo + MTX N = 398 Kevzara 150 mg + MTX N = 400 Kevzara 200 mg + MTX N = 399 Placebo + DMARDs* N = 181 Kevzara 150 mg + DMARDs* N = 181 Kevzara 200 mg + DMARDs* N = 184
• -Woche 12
• -DAS28-CRP <2,6 (Remission) 4,8% 18,0%††† 23,1%††† 3,9% 17,1%††† 17,9%†††
• +Lipides
• +Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont d'abord été évalués 4 semaines après l'instauration de Kevzara + DMARD dans la population de l'étude contrôlée contre placebo. Au bout de 4 semaines, la valeur moyenne du cholestérol LDL a augmenté de 14 mg/dl, la valeur moyenne des triglycérides a augmenté de 23 mg/dl et la valeur moyenne du cholestérol HDL a augmenté de 3 mg/dl. Après la semaine 4, aucune autre hausse n'a été observée. Aucune différence significative entre les doses n'a été observée.
• +Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et la population recevant Kevzara en monothérapie, la valeur observée pour les paramètres lipidiques concordait avec celle de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, Kevzara présente un risque potentiel d'immunogénicité.
• +Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, 4,0%, 5,6% et 2,0% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD ont présenté une réponse positive au dosage des anticorps dirigés contre le médicament (anticorps anti-médicament). Une réponse positive au dosage des anticorps neutralisants a été détectée chez 1,0%, 1,6% et 0,2% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou placebo.
• +Dans la population recevant Kevzara en monothérapie, ces observations concordaient avec les valeurs observées dans la population recevant Kevzara + DMARD.
• +La formation d'anticorps anti-médicament peut influencer la pharmacocinétique de Kevzara. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps anti-médicament et le manque d'efficacité ou les évènements indésirables.
• +La détection d'une réponse immunitaire dépend beaucoup de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé, de la manipulation des échantillons, du calendrier des prélèvements, des traitements médicamenteux concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison entre l'incidence des anticorps anti-Kevzara et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec des doses plus fréquentes que toutes les deux semaines (schéma de prise recommandé). Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Kevzara. En cas de surdosage, le patient devra être suivi attentivement, et sera traité en fonction de ses symptômes; d'autres mesures pourront être mises en place si besoin.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC14
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe spécifiquement aux récepteurs de l'IL-6 solubles ainsi qu'aux récepteurs liés à la membrane (sIL-6Rα et mIL-6Rα), et bloque les voies de signalisation de l'IL-6. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule différentes réponses cellulaires comme la prolifération, la différenciation, la survie et l'apoptose, et peut activer les hépatocytes afin de libérer des protéines de phase aiguë, y compris la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. L'IL-6 est présente à des taux élevés dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et joue un rôle important dans l'inflammation pathologique et la destruction des articulations qui sont les caractéristiques distinctives de la polyarthrite rhumatoïde. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques comme la migration et l'activation des lymphocytes T, des lymphocytes B, des monocytes et des ostéoclastes conduisant à l'inflammation systémique, l'inflammation synoviale et l'érosion osseuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La réduction de l'inflammation qui se produit grâce au blocage des récepteurs de l'IL-6 est associée à des variations des valeurs biologiques comme la réduction du NAN et l'augmentation du taux de lipides (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de PR, une réduction rapide du taux de CRP a été observée après injection sous-cutanée (SC) d'une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg. Le taux a diminué jusqu'à atteindre une valeur normale dès 4 jours après instauration du traitement. Après administration d'une dose unique de sarilumab, chez les patients atteints de PR, le nombre absolu de neutrophiles a baissé jusqu'à atteindre le nadir au bout de 3 à 4 jours et la valeur est ensuite revenue à la valeur du début de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement sous sarilumab a entraîné une réduction des taux de fibrinogène et de sérum amyloïde A ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine et d'albumine sérique.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et l'innocuité de Kevzara ont été évaluées dans le cadre de trois études multicentriques randomisées contrôlées et conduites en double aveugle (les études MOBILITY et TARGET sont des études contrôlées contre placebo et l'étude MONARCH est une étude avec comparateur actif) chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients présentaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées au début de l'étude.
• +Études contrôlées contre placebo
• +L'étude MOBILITY a évalué 1197 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et pour lesquels la réponse clinique au méthotrexate (MTX) n'était pas suffisante. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association au MTX. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) entre le début de l'étude et la semaine 16, et la variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) entre le début de l'étude et la semaine 52. Le principal critère d'évaluation secondaire était la réponse clinique majeure (défini comme le maintien de la réponse ACR 70 pendant 24 semaines).
• +L'étude TARGET a évalué 546 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère pour lesquels la réponse clinique à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α n'était pas suffisante, ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α. Les patients recevaient Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association aux DMARD traditionnels. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, et la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI entre le début de l'étude et la semaine 12.
• +Réponse clinique
• +Le pourcentage des patients recevant Kevzara + DMARD ayant obtenu une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET est présenté dans le tableau 2. Dans les deux études, le taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 au bout de 24 semaines était plus élevé chez les patients recevant 200 mg de Kevzara + DMARD ou 150 mg de Kevzara + DMARD toutes les deux semaines que chez les patients recevant le placebo.
• +Dans l'étude MOBILITY, au bout de 52 semaines, le nombre de patients parvenant à une rémission, défini par un DAS28-CRP <2,6 (Disease Activity Score 28-C Reactiv Protein) est plus élevé dans le groupe recevant Kevzara 200 mg plus MTX ou Kevzara 150 mg plus MTX toutes les deux semaines que dans le groupe recevant le placebo + MTX. Les résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines (voir tableau 2).
• +Tableau 2: Réponse clinique au bout des semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées contre placebo, MOBILTY et TARGET
• + Pourcentage de patients
• + MOBILITY Patients ayant insuffisamment répondu au MTX TARGET Patients ayant insuffisamment répondu aux inhibiteurs du TNF
• +Placebo + MTX N = 398 Kevzara 150 mg + MTX N = 400 Kevzara 200 mg + MTX N = 399 Placebo + DMARD* N = 181 Kevzara 150 mg + DMARD* N = 181 Kevzara 200 mg + DMARD* N = 184
• +Semaine 12
• +DAS28-CRP <2,6 (rémission) 4,8% 18,0%††† 23,1%††† 3,9% 17,1%††† 17,9%†††
• -Woche 24
• -DAS28-ESR <2,6 (Remission) 10,1% 27,8%††† 34,1%††† 7,2% 24,9%††† 28,8%†††
• +Semaine 24
• +DAS28-ESR <2,6 (rémission) 10,1% 27,8%††† 34,1%††† 7,2% 24,9%††† 28,8%†††
• -ACR 70 7,3% 19,8%††† 24,8%††† 7,2% 19,9%†† 16,3%†
• -Woche 52
• -DAS28-ESR <2,6 (Remission) 8,5% 31,0%††† 34,1%††† n. z.§ n. z.§ n. z.§
• +ACR 70 7,3% 19,8%††† 24,8%††† 7,2% 19.9%†† 16,3%†
• +Semaine 52
• +DAS28-ESR <2,6 (rémission) 8,5% 31,0%††† 34,1%††† NA§ NA§ NA§
• -Ausgeprägtes klinisches Ansprechen 3,0% 12,8%††† 14,8%†††
• -*In der Studie TARGET angewendete DMARDs waren MTX, Sulfasalazin, Leflunomid und Hydroxychloroquin † p <0,01 versus Placebo †† p <0,001 versus Placebo ††† p <0,0001 versus Placebo ‡ Primärer Endpunkt § n. z. = nicht zutreffend, da die Dauer der TARGET-Studie 24 Wochen betrug
• +Réponse clinique majeure 3,0% 12,8%††† 14,8%†††
• +*Les DMARDs de l'étude TARGET incluent le MTX, la sulfasalazine, le léflunomide et l'hydroxychloroquine † p <0,01 versus placebo †† p <0,001 versus placebo ††† p <0,0001 versus placebo ‡ Critère d'évaluation primaire § NA = Non applicable, l'étude TARGET étant une étude de 24 semaines
• -In den Studien MOBILITY und TARGET war nach 2 Wochen ein höherer Anteil an ACR20-Respondern zu verzeichnen als unter Placebo; dies blieb über die gesamte Studiendauer bestehen (siehe Abbildungen 1 und 2).
• -Abbildung 1: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der MOBILITY-Studie
• +Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, des taux de réponse ACR 20 supérieurs ont été observés dans les 2 semaines par rapport au placebo et ont été maintenus pendant toute la durée des études (voir figure 1 et figure 2).
• +Figure 1: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude MOBILITY
• -Abbildung 2: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der TARGET-Studie
• +Figure 2: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude TARGET
• -Die Ergebnisse für die einzelnen Komponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 der Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Ergebnisse der MOBILITY-Studie in Woche 52 fielen vergleichbar aus wie in der TARGET-Studie in Woche 24.
• -Tabelle 3: Mittlere Veränderung der Einzelkomponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 gegenüber Studienbeginn
• +Les résultats des composantes des critères de réponse ACR au bout de 24 semaines pour les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le tableau 3. Les résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines.
• +Tableau 3: Variation moyenne des composantes du score ACR entre le début de l'étude et la semaine 24
• -Komponente (Bereich) Placebo + MTX (N = 398) Kevzara 150 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 400) Kevzara 200 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 399) Placebo + MTX (N = 181) Kevzara 150 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 181) Kevzara 200 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 184)
• -Schmerzhafte Gelenke (0-68) -14,38 -19,25††† -19,00††† –17,18 -17,30† –20,58†††
• -Geschwollene Gelenke (0-66) -8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03†††
• -Schmerzen laut VAS* (0-100 mm) -19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60†††
• -Globale VAS laut Arzturteil‡ (0-100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08†††
• -Globale VAS laut Patientenurteil‡ (0-100 mm) -19,55 -30,41††† -35,07††† –28,06 -33,88†† -37,36†††
• +Composante (intervalle) Placebo + MTX (N = 398) Kevzara 150 mg q2w* + MTX (N = 400) Kevzara 200 mg q2w* + MTX (N = 399) Placebo + MTX (N = 181) Kevzara 150 mg q2w* + MTX (N = 181) Kevzara 200 mg q2w* + MTX (N = 184)
• +Articulations douloureuses (0-68) -14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58†††
• +Articulations gonflées (0-66) -8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03†††
• +EVA de la douleur† (0-100 mm) -19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60†††
• +EVA globale du médecin‡ (0-100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08†††
• +EVA globale du patient‡ (0-100 mm) -19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36†††
• -C-reaktives Protein (CRP) -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06†††
• -*alle 2 Wo. = alle zwei Wochen ‡ VAS (visuelle Analogskala) † p <0,01 versus Placebo †† p <0,001 versus Placebo ††† p <0,0001 versus Placebo
• +Protéine C réactive (CRP) -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06†††
• +* q2w = toutes les 2 semaines ‡ Échelle visuelle analogique (EVA) † p <0,01 versus placebo †† p <0,001 versus placebo ††† p <0,0001 versus placebo
• -Radiologisches Ansprechen
• -In der MOBILITY-Studie wurden strukturelle Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung beim nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) sowie dessen Einzelkomponenten (Erosions-Score und Gelenkspaltverschmälerungs-Score) nach 52 Wochen angegeben. Radiologische Aufnahmen der Hände und Füsse wurden bei Studienbeginn, nach 24 Wochen und nach 52 Wochen erstellt und von mindestens zwei umfassend geschulten Befundern, die gegenüber der Behandlungsgruppe und der Besuchsterminnummer verblindet waren, unabhängig bewertet.
• -Hinsichtlich der Veränderung beim mTSS in Woche 24 und Woche 52 gegenüber Studienbeginn waren beide Kevzara-Dosierungen in Kombination mit MTX der Kombination aus Placebo + MTX überlegen (siehe Tabelle 4). Die Erosions- und Gelenkspaltverschmälerungs-Scores zeigten nach 24 und 52 Wochen in den Sarilumab-Behandlungsgruppen ein geringeres Fortschreiten als in der Placebogruppe.
• -Die Behandlung mit Kevzara + MTX war im Vergleich zu Placebo mit einem signifikant geringeren radiologischen Fortschreiten der strukturellen Schäden verbunden. In Woche 52 lag bei 55,6% der mit Kevzara 200 mg und 47,8% der mit Kevzara 150 mg behandelten Patienten kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung vor (definiert als Veränderung im Total-Sharp-Score von Null oder niedriger), verglichen mit 38,7% der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In Woche 52 war unter der Behandlung mit Kevzara 200 mg + MTX bzw. Kevzara 150 mg + MTX eine Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung um 91% bzw. 68% im Vergleich zu Placebo + MTX festzustellen.
• -Die in Woche 52 der MOBILITY-Studie als Bestandteil der primären Endpunkte beurteilte Wirksamkeit von Sarilumab in Kombination mit DMARDs hinsichtlich der Hemmung eines radiologischen Fortschreitens blieb bis zu 3 Jahre nach Behandlungsbeginn bestehen.
• -Tabelle 4: MOBILITY – Mittlere radiologische Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24 und Woche 52
• - MOBILITY Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX
• -Placebo + MTX (N = 398) Kevzara 150 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 400) Kevzara 200 mg alle 2 Wo.* + MTX (N = 399)
• -Mittlere Veränderung nach 24 Wochen
• -Modifizierter Total-Sharp-Score (mTSS) 1,22 0,54†† 0,13†††
• -Erosions-Score (0–280) 0,68 0,26†† 0,02†††
• -Gelenkspaltverschmälerungs-Score 0,54 0,28 0,12††
• -Mittlere Veränderung nach 52 Wochen
• -Modifizierter Total-Sharp-Score (mTSS)‡ 2,78 0,90††† 0,25†††
• -Erosions-Score (0–280) 1,46 0,42††† 0,05†††
• -Gelenkspaltverschmälerungs-Score 1,32 0,47†† 0,20†††
• -*alle zwei Wo. = alle zwei Wochen † p <0,01 †† p <0,001 ††† p <0,0001 ‡ Primärer Endpunkt
• +Réponse radiographique
• +Dans l'étude MOBILITY, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées sous forme de variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et ses composantes, du score d'érosion et du score du pincement de l'interligne articulaire au bout de la semaine 52. Des radiographies de la main et du pied ont été effectuées au début de l'étude, au bout de 24 semaines et de 52 semaines, et ont été cotées indépendamment par au moins deux lecteurs bien formés qui ne connaissaient ni le groupe de traitement auquel appartenait le sujet, ni le numéro de la visite.
• +Les deux doses de Kevzara + MTX ont donné de meilleurs résultats comparé au placebo + MTX en terme de modification du mTSS par rapport au début de l'étude au bout de 24 et 52 semaines (voir tableau 4). Le score d'érosion et le score du pincement de l'interligne articulaire rapporté au bout de 24 et 52 semaines a moins progressé dans les groupes recevant le sarilumab en comparaison au groupe placebo.
• +Le traitement Kevzara + MTX a été associé à une progression radiographique des lésions structurelles significativement moins importante en comparaison au placebo. A la semaine 52, 55,6% des patients recevant Kevzara 200 mg et 47,8% des patients recevant Kevzara 150 mg ne présentaient aucune progression des lésions structurelles (défini par une modification du score total de Sharp de zéro ou moins) contre 38,7% des patients recevant le placebo.
• +A la semaine 52, le traitement sous Kevzara 200 mg + MTX et le traitement sous Kevzara 150 mg + MTX ont bloqué la progression des lésions structurelles de 91% et 68%, respectivement, par rapport au traitement sous placebo + MTX.
• +L'efficacité de sarilumab en association avec les DMARDS sur l'inhibition de la progression radiographique qui a été évaluée à la semaine 52 dans l'étude Mobility comme faisant partie des critères d'évaluation primaires, s'est maintenue jusqu'à trois années après le début du traitement.
• +Tableau 4: Étude MOBILITY - Variation radiographique moyenne au bout de 24 et 52 semaines par rapport au début de l'étude
• + MOBILITY Patients ayant insuffisamment répondu au MTX
• +Placebo + MTX (N = 398) Kevzara 150 mg q2w* + MTX (N = 400) Kevzara 200 mg q2w* + MTX (N = 399)
• +Variation moyenne au bout de 24 semaines
• +Score total de Sharp modifié (mTSS) 1,22 0,54†† 0,13†††
• +Score d'érosion (0-280) 0,68 0,26†† 0,02†††
• +Score du pincement de l'interligne articulaire 0,54 0,28 0,12††
• +Variation moyenne au bout de 52 semaines
• +Score total de Sharp modifié (mTSS) ‡ 2,78 0,90††† 0,25†††
• +Score d'érosion (0-280) 1,46 0,42††† 0,05†††
• +Score du pincement de l'interligne articulaire 1,32 0,47†† 0,20†††
• +* q2w = toutes les deux semaines † p <0,01 †† p <0,001 ††† p <0,0001 ‡ Critère d'évaluation primaire
• -Körperlich-funktionelles Ansprechen
• -In den Studien MOBILITY und TARGET wurden die körperliche Funktionsfähigkeit und der Grad der Behinderung anhand des HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) beurteilt. Bei Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder Kevzara 150 mg + DMARDs behandelt wurden, zeigte sich von Studienbeginn bis Woche 16 (MOBILITY) bzw. Woche 12 (TARGET) eine ausgeprägtere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit als unter Placebo.
• -Die MOBILITY-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI von Studienbeginn bis Woche 16 (–0,58 unter Kevzara 200 mg + MTX, –0,54 unter Kevzara 150 mg + MTX und –0,30 unter Placebo + MTX, jeweils alle zwei Wochen verabreicht). Die TARGET-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HAQ-DI-Scores in Woche 12 (–0,49 unter Kevzara 200 mg + DMARDs, –0,50 unter Kevzara 150 mg + DMARDs und –0,29 unter Placebo + DMARDs, jeweils alle zwei Wochen verabreicht).
• -In der MOBILITY-Studie blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI-Score bis Woche 52 erhalten (–0,75 unter Kevzara 200 mg + MTX, –0,71 unter Kevzara 150 mg + MTX bzw. –0,46 unter Placebo + MTX).
• -Bei den mit Kevzara + MTX behandelten Patienten wurde (bei 47,6% unter 200 mg Kevzara + MTX und 47,0% unter 150 mg Kevzara + MTX) bis Woche 52 eine klinisch relevante Verbesserung laut HAQ-DI erreicht (Veränderung um ≥0,3 Einheiten gegenüber Studienbeginn), verglichen mit 26,1% unter Placebo + MTX.
• -Patientenberichtete Endpunkte
• -Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand des SF-36(Short Form 36)-Gesundheitsfragebogens bewertet. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder 150 mg Kevzara + DMARDs behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo + DMARDs eine ausgeprägtere Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 24 im Bereich der körperlichen Gesundheit (Physical Component Summary, PCS-Score) und keine Verschlechterung der mentalen Gesundheit (Mental Component Summary, MCS-Score). Die Patienten, die Kevzara 200 mg + DMARDs erhielten, berichteten im Vergleich zu Placebo über eine ausgeprägtere Verbesserung in den Teilbereichen körperliche Aktivität, körperlicher Zustand, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden.
• -Die Fatigue wurde mit der FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) beurteilt. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Sarilumab 200 mg + DMARDs bzw. Sarilumab 150 mg + DMARDs behandelt wurden, eine ausgeprägtere Verbesserung dieses Scores gegenüber Studienbeginn als die Patienten, die Placebo + DMARDs erhielten.
• -Aktiv kontrollierte Studie
• -Bei der MONARCH-Studie handelte es sich um eine 24-wöchige randomisierte doppelt verblindete Double-Dummy-Studie, in der die Monotherapie mit Kevzara 200 mg mit der Monotherapie mit Adalimumab 40 mg verglichen wurde. Die Verabreichung erfolgte alle zwei Wochen subkutan bei 369 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, für die eine MTX-Therapie nicht in Frage kam, insbesondere wegen Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen auf MTX. Wenn unter der Adalimumab-Monotherapie kein Ansprechen eintrat, wurde ab Woche 16 das Dosierungsintervall von 2 Wochen auf 1 Woche verkürzt. Hinsichtlich der Kontrolle der Krankheitsaktivität wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Kevzara 200 mg subkutan alle 2 Wochen im Vergleich zu Adalimumab 40 mg subkutan alle 2 Wochen nachgewiesen (der primäre Endpunkt war die Veränderung beim DAS28-ESR in Woche 24 gegenüber Studienbeginn; sie betrug unter Adalimumab –2,2 und unter Kevzara –3,28; p <0,0001).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.
• -Pharmakokinetik
• +Réponse relative à la fonction physique
• +Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, la fonction physique et l'incapacité physique ont été évaluées à l'aide de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD et Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration de la fonction physique à la semaine 12 et à la semaine 16 par rapport au début de l'étude en comparaison au placebo dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement.
• +L'étude MOBILITY a démontré une amélioration significative de la fonction physique chez les patients sous Kevzara, d'après la mesure de l'indice fonctionnel HAQ-DI à la semaine 16, en comparaison au placebo (-0,58, -0,54 et -0,30 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les deux semaines). L'étude TARGET a démontré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 en comparaison au placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD toutes les deux semaines).
• +Dans l'étude MOBILITY, l'amélioration de la fonction physique mesurée à l'aide du score HAQ-DI a été maintenue jusqu'en semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX, et placebo + MTX).
• +Les patients recevant Kevzara + MTX (47,6% dans le groupe 200 mg et 47,0% dans le groupe 150 mg) ont obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score HAQ-DI (variation de ≥0,3 unité par rapport au début de l'étude) à la semaine 52, contre 26,1% dans le groupe placebo + MTX.
• +Résultats rapportés par le patient lui-même
• +L'état de santé général était évalué au moyen du questionnaire de santé SF-36 (Short Form-36). Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration du PCS (score moyen physique) et aucune aggravation du MCS (score moyen mental) à la semaine 24 par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ont fait état d'une plus grande amélioration en comparaison aux patients recevant le placebo dans les domaines suivants: activité physique, état physique, douleurs physiques, perception de l'état de santé général, vitalité, vie et relation avec les autres, santé psychique.
• +La fatigue était évaluée à l'aide de l'échelle FACIT-Fatigue. Dans les études MOBILITY et TARGET, les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou sarilumab 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont démontré une plus grande amélioration du score par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD.
• +Étude avec comparateur actif
• +L'étude MONARCH est une étude randomisée de 24 semaines conduite en double aveugle, en double insu, comparant Kevzara 200 mg en monothérapie et l'adalimumab 40 mg en monothérapie, administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, chez 369 patients atteints de PR modérée à sévère pour lesquels le traitement sous MTX n'était pas appropriés, notamment les patients intolérants ou pas assez sensibles au MTX. En cas d'absence de réponse en monothérapie à l'adalimumab, l'intervalle d'administration de 2 semaines a été diminué à 1 semaine dès la 16ème semaine de traitement. Une différence statistiquement significative en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mise en évidence pour Kevzara 200 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines par rapport à l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28-ESR à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: adalimumab -2,2, Kevzara -3,28, p <0,0001).
• +Population pédiatrique
• +L'innocuité et l'efficacité de Kevzara chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Pharmacocinétique
• -Im Gleichgewichtszustand erhöhte sich die Wirkstoffexposition bei Steigerung der Sarilumab-Dosis von 150 auf 200 mg alle 2 Wochen im Dosierungsintervall laut Fläche unter der Kurve (AUC) etwa um das Zweifache. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 12 bis 16 Wochen erreicht, wobei im Vergleich zu einer Einzeldosis eine 2- bis 3-fach erhöhte Konzentration festgestellt wurde.
• -Beim Dosierungsschema mit 150 mg Sarilumab alle 2 Wochen betrug der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung [SD]) für die AUC im Gleichgewichtszustand 210 ± 115 mg.Tag/l, für die Cmin 6,95 ± 7,60 mg/l und für die Cmax 20,4 ± 8,27 mg/l.
• -Beim Dosierungsschema mit 200 mg Sarilumab alle 2 Wochen betrug der geschätzte Mittelwert (± SD) für die AUC im Gleichgewichtszustand 396 ± 194 mg.Tag/l, für die Cmin 16,7 ± 13,5 mg/l und für die Cmax 35,4 ± 13,9 mg/l.
• +A l'état d'équilibre, l'exposition en fonction de l'intervalle d'administration mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté de 2 fois avec la hausse de la dose de 150 à 200 mg toutes les deux semaines. L'état d'équilibre était atteint en 12 à 16 semaines avec une accumulation d'un facteur de 2 à 3 par rapport à l'exposition à une dose unique.
• +Pour le schéma thérapeutique de 150 mg toutes les deux semaines, la moyenne estimée (± ET) pour l'ASC à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab était respectivement de 210 ± 115 mg.jour/l, 6,95 ± 7,60 mg/l et 20,4 ± 8,27 mg/l.
• +Pour le schéma thérapeutique de 200 mg toutes les deux semaines, la moyenne estimée (± ET) pour l'ASC à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab était respectivement de 396 ± 194 mg.jour/l, 16,7 ± 13,5 mg/l et 35,4 ± 13,9 mg/l.
• -Bei Patienten mit RA betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand 8,3 l.
• +Chez les patients atteints de PR, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre était de 8,3 l.
• -Der Stoffwechselweg von Sarilumab wurde bisher nicht untersucht. Als monoklonaler Antikörper wird Sarilumab vermutlich auf die gleiche Art und Weise katabolisch in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten werden wie endogenes IgG.
• -Elimination
• -Sarilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination vorwiegend über eine lineare, nicht sättigbare Proteolyse, während bei niedrigeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte Elimination überwiegt. Diese parallelen Eliminationswege resultieren in einer initialen Halbwertszeit von 8 bis 10 Tagen und einer finalen Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen (konzentrationsabhängig).
• -Nach der letzten Dosis Sarilumab 150 mg bzw. 200 mg im Gleichgewichtszustand dauert es im Median 30 bzw. 49 Tage, bis die Konzentration unter ein nachweisbares Niveau fällt. Monoklonale Antikörper werden weder über die Nieren noch über die Leber eliminiert.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei Patienten mit RA wurde ein in Bezug auf die Dosis überproportionaler Anstieg der pharmakokinetischen Exposition beobachtet. Im Gleichgewichtszustand erhöhte sich die Wirkstoffexposition bei Steigerung der Sarilumab-Dosis von 150 auf 200 mg alle 2 Wochen im Dosierungsintervall laut Fläche unter der Kurve (AUC) etwa um das Zweifache.
• -Besondere Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung und Körpergewicht
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sarilumab. Das Körpergewicht beeinflusste zwar die Pharmakokinetik von Sarilumab, eine Dosisanpassung nach diesem Kriterium wird jedoch nicht empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab wurde keine formelle Studie durchgeführt. Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab. Bei dieser Patientengruppe mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung wurden bisher nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab wurde keine formelle Studie durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Es wurden bisher keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial von Sarilumab durchgeführt. Die bisher vorliegende Evidenz zur IL-6Rα-Hemmung lässt hauptsächlich auf antitumorale Effekte schliessen, die durch mehrere, überwiegend p-STAT3-hemmende Mechanismen vermittelt werden. In-vitro- und in-vivo-Studien zu Sarilumab, in denen humane Tumorzelllinien zum Einsatz kamen, haben für Tumortransplantate menschlichen Ursprungs im Tiermodell eine Hemmung der p-STAT3-Aktivierung sowie eine Hemmung des Tumorwachstums ergeben. Gleichzeitig spricht die vorliegende Evidenz auch dafür, dass der IL-6-Signalweg über den IL-6-Rezeptor an Signalketten beteiligt sein könnte, die zur Tumorentstehung beitragen. Es ist noch unbekannt, welches Risiko für maligne Erkrankungen beim Menschen mit Antikörpern verbunden ist, die wie Sarilumab in die Signalübertragung über den IL-6-Rezeptor eingreifen.
• -Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Sarilumab (wobei die Exposition laut AUC etwa das 80-Fache der Exposition beim Menschen nach subkutaner Gabe von 200 mg alle zwei Wochen betrug) wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizität festgestellt.
• -Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein muriner Surrogat-Antikörper gegen Maus-IL-6Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -In einer erweiterten Studie zur prä-/postnatalen Entwicklungstoxizität wurde weiblichen trächtigen Javaneraffen ab Beginn der Trächtigkeit bis zur natürlichen Geburt (etwa 21 Wochen lang) Sarilumab in einer Dosis von 5, 15 oder 50 mg/kg/Woche einmal wöchentlich intravenös verabreicht (wobei die Exposition laut AUC etwa das 83-Fache der Exposition beim Menschen nach subkutaner Gabe von 200 mg alle zwei Wochen betrug). In der Studie hatte Sarilumab keine Auswirkungen auf die Mutter oder den Embryo/Fötus. Sarilumab zeigte keine Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit oder auf die Neugeborenen, die bis einen Monat nach der Geburt im Hinblick auf folgende Parameter untersucht wurden: Körpergewicht, Parameter der funktionalen oder morphologischen Entwicklung einschliesslich skelettaler Untersuchungen, Immunphänotypisierung der Lymphozyten im peripheren Blut und mikroskopische Untersuchungen. Sarilumab war im Serum der Neugeborenen bis zum Alter von einem Monat nachweisbar. Die potenziellen Auswirkungen von Sarilumab auf die Funktion des Immunsystems von Säuglingen sind nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Kevzara darf nur bis zu dem auf der Packung oder dem Etikett mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Spritze/Pen lichtgeschützt in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.
• -Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Kevzara maximal 14 Tage lang bei Temperaturen unter 25 °C gelagert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Spritze/der Pen unbedingt entsorgt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Kevzara wird als Einzeldosis-Fertigspritze/-Fertigpen angeboten.
• -Fertigspritze/Fertigpen aus dem Kühlschrank entnehmen und Raumtemperatur annehmen lassen, bevor die Kevzara-Injektion vorgenommen wird.
• -Fertigspritze/Fertigpen vor Wärme und direktem Sonnenlicht schützen.
• -Vor Gebrauch eine Sichtprüfung der Fertigspritze/des Fertigpens vornehmen. Die Lösung ist klar und farblos bis blassgelb. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel erkennbar sind oder ein Teil der Vorrichtung beschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
• -Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden. Nach Gebrauch die Fertigspritze/den Fertigpen in einen durchstichsicheren Behälter geben und gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen. Behälter nicht wiederverwenden.
• -Zulassungsnummer
• +La voie métabolique du sarilumab n'a pas été déterminée. En tant qu'anticorps monoclonal, le sarilumab doit normalement se dégrader en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques, tout comme les IgG endogènes.
• +Élimination
• +Le sarilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. A des concentrations fortes, l'élimination se fait surtout par la voie protéolytique non saturable linéaire, alors qu'à des concentrations faibles, c'est la voie saturable non linéaire conditionnée par la cible qui prédomine. Ces voies d'élimination parallèles donnent lieu à une demi-vie initiale de 8 à 10 jours et une demi-vie finale dépendante de la concentration de 2 à 4 jours.
• +Après la dernière dose de 150 mg et 200 mg de sarilumab à l'état d'équilibre, les délais médians avant que la concentration ne devienne indétectable sont respectivement de 30 et 49 jours. Les anticorps monoclonaux ne sont éliminés ni par voie rénale, ni par voie hépatique.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une hausse de l'exposition pharmacocinétique plus que proportionnelle à la dose a été observée chez les patients atteints de PR. A l'état d'équilibre, l'exposition en fonction de l'intervalle d'administration mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté d'environ 2 fois avec la hausse de la dose de 150 à 200 mg toutes les deux semaines.
• +Populations particulières
• +Âge, sexe, race et poids
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge, le sexe et la race n'ont pas exercé d'influence significative sur les propriétés pharmacocinétiques de sarilumab. Cependant, le poids corporel exerce une influence sur les propriétés pharmacocinétiques de sarilumab, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour ces populations.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle de l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de sarilumab n'a été réalisée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas la pharmacocinétique de sarilumab. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé chez ces patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudié.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle de l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de sarilumab n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles d'innocuité pharmacologique, de toxicité à des doses répétées, de potentiel cancérigène et de toxicité pour la reproduction et le développement.
• +Aucune étude n'a été conduite à long terme chez l'animal pour établir le potentiel cancérigène du sarilumab. Les éléments de preuve de l'inhibition de l'IL-6Rα indiquent surtout des effets antitumoraux conditionnés par des mécanismes multiples impliquant essentiellement l'inhibition du p-STAT3. Les études in vitro et in vivo du sarilumab utilisant des lignées de cellule tumorales d'origine humaine ont démontré l'inhibition de l'activation du p-STAT3 et l'inhibition de la croissance tumorale chez le modèle animal recevant un greffon de tumeur d'origine humaine. Cependant, les preuves disponibles soutiennent également que la signalisation de l'IL-6 via le récepteur de l'IL-6 peut être impliquée dans les voies qui conduisent à la tumorigénèse. Le risque de malignité chez les humains à partir d'un anticorps qui perturbe la signalisation via le récepteur IL-6, comme le sarilumab, est actuellement inconnu.
• +Aucune toxicité dose-limitante ou toxicité sur des organes cibles n'a été observée lors des études toxicologiques à doses répétées avec le sarilumab (environ 80 fois l'exposition de l'homme d'après l'ASC suite à une administration sous-cutanée de 200 mg toutes les deux semaines).
• +Les études de la fertilité conduites chez la souris mâle et la souris femelle en utilisant un anticorps murin de substitution dirigé contre l'IL-6Rα de souris n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité.
• +Dans une étude renforcée de la toxicité sur le développement prénatal/postnatal, des singes cynomolgus femelles gestantes ont reçu du sarilumab par injection intraveineuse une fois par semaine, à raison de 5, 15 ou 50 mg/kg/semaine, du tout début de la gestation à la naissance naturelle (environ 21 semaines) (environ 83 fois l'exposition de l'homme d'après l'ASC après administration sous-cutanée de 200 mg toutes les deux semaines). Dans l'étude, le sarilumab n'a provoqué aucun effet chez la mère, ni l'embryon/le fÅ“tus. Le sarilumab n'a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse, ni sur les nouveau-nés chez qui les examens suivants ont été pratiqués jusqu'à un mois après la naissance: mesure du poids, mesure des paramètres du développement fonctionnel ou morphologique, y compris les évaluations du squelette, immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et évaluations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum des nouveau-nés jusqu'à l'âge d'un mois. L'effet potentiel du sarilumab sur la fonction du système immunitaire chez le nourrisson n'est pas connu.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune donnée de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Kevzara ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage ou sur l'étiquette.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Conserver la seringue/le stylo dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler ni chauffer le produit.
• +Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara peut être conservé en dessous de 25 °C pendant 14 jours au maximum. Passé ce délai, la seringue/le stylo doit impérativement être jeté(e).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Kevzara se présente dans une seringue pré-remplie/un stylo pré-rempli à dose unique.
• +Sortir la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli du réfrigérateur, et la/le laisser atteindre la température ambiante avant de procéder à l'injection de Kevzara.
• +Ne pas exposer la seringue/le stylo à la chaleur ou à la lumière directe du soleil.
• +Examiner la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli avant de l'utiliser. La solution est claire, incolore à jaune pâle. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules, ou si une partie du dispositif semble endommagée.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Après utilisation, placer la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli dans un conteneur résistant aux perforations et éliminer le selon les réglementations locales. Ne pas recycler le conteneur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kevzara 150 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packung mit 2 Fertigspritzen (B)
• -Kevzara 200 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packung mit 2 Fertigspritzen (B)
• -Kevzara 150 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Fertigpens (B)
• -Kevzara 200 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Fertigpens (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Stand der Information
• -Juli 2017.
• +Présentation
• +Kevzara 150 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: boites de 2 seringues (B)
• +Kevzara 200 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: boites de 2 seringues(B)
• +Kevzara 150 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: boites de 2 stylos (B)
• +Kevzara 200 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: boites de 2 stylos (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2017.