• -Principe actif: Lévétiracétam.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Lévétiracétam.
• +Excipients
• -Lévétiracétam Spirig HC 1000 mg: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés (avec une barre de cassure) à 250, 500, 750 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• +Lévétiracétam Spirig HC 1000 mg: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171)
• +
• -Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans atteints d'épilepsie.
• -Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans atteints d'épilepsie.
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans atteints d'épilepsie.
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en association dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans atteints d'épilepsie.
• -Monothérapie
• -Adultes et adolescents à partir de 16 ans
• -Le traitement devrait être commencé avec 2× 250 mg/jour et après 2 semaines, la dose sera augmentée à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• -Enfants et adolescents <16 ans
• +Crises focales
• +La posologie recommandée pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et la thérapie complémentaire est la même que celle décrite ci-dessous:
• +Toutes les indications:
• +Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
• +La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.
• +La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour). Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• +Adolescents (12 à 17 ans) de moins de 40 kg
• +Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l'âge et de la dose. Voir la section Instructions spéciales de dosage pour les ajustements de dosage en fonction du poids.
• -Thérapie en association adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
• -La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour) en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de la dose peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• -La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines, jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.
• -Chez l'adulte, la dose journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Spirig HC doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• +La posologie journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Spirig HC doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• -CLcr (ml/min) = [(140-âge (ans)) × poids (kg)] : [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme)
• +CLcr (ml/min) = [(140 - âge (ans)) × poids (kg)]: [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme)
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
• -Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): SC Patient (m²) × 1,73.
• +Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks : Créatinine sérique (mg/dl).
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks: Créatinine sérique (mg/dl).
• -Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg une fois par jour 1,2
• +Patients sous dialyse -- 10 à 20 mg/kg une fois par jour 1,2
• -Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents:
• -Fréquence des crises
• -14% des patients adultes et enfants (4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• -Absences
• +Fréquence des crises:
• +14 % des patients adultes et enfants (4 à 16 ans) présentant des crises focales sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25 % de la fréquence des crises, contre respectivement 26 % et 21 % sous placebo.
• +Absences:
• -Suicide
• +Suicide:
• -Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué, en particulier également de ce point de vue.
• +Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p.ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc., et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué, en particulier également de ces points de vue.
• +Réactions psychiatriques et troubles du comportement:
• +Le levetiracetam peut provoquer des changements de comportement (par exemple, agression, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités au levetiracetam doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes psychiatriques indiquant des changements significatifs de l'humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement au levetiracetam doit être adapté ou progressivement interrompu.
• +Aggravation des crises:
• +Une réaction paradoxale d'aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou à l'augmentation de la dose.
• +
• -Autres éléments
• +Autres éléments:
• -Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22 % et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22 %. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré.
• +Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales.
• -Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• +Une diminution de la concentration plasmatique de lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• -L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. Parce qu'une éventuelle sensibilité peut varier individuellement, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• -Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients adultes du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance des formes orales du lévétiracétam obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises focales, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4 % des patients du groupe lévétiracétam et chez 42 % des patients adultes du groupe placebo; 2,4 % des patients sous lévétiracétam et 2,0 % des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Au cours d'un traitement en monothérapie de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• -Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%). Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• +Au cours d'un traitement en monothérapie, 49,8 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).
• +Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• -Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite» dans la population «per protocole» par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• +Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises focales. Le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite» dans la population «per protocole» par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• -Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100 à <1/10); peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100); rare: (≥1/10000 à <1/1000); très rare: (<1/10'000); (cas isolés inclus).
• -Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• -
• +Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100 à <1/10); peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100); rare: (≥1/10000 à <1/1000); très rare: (<1/10 000); (cas isolés inclus).
• -Très fréquent: rhinopharyngite.
• +Très fréquent: nasopharyngite.
• -Peu Fréquent: thrombocytopénie.
• -Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose leucopénie, neutropénie.
• -Affections du système immunitaire
• -Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»); réaction anaphylactique.
• -Affections du métabolisme et de la nutrition
• +Peu fréquent: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche.
• -Fréquent: vertiges.
• +Fréquent: vertige.
• -Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.
• -Expérience après commercialisation: pancréatite.
• -Affections hépato-biliaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
• +Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème multiforme et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été constatée à l'arrêt du lévétiracétam, angioedème.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang1.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: thrombocytopénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Perte de poids, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
• +Affections du système nerveux
• +Choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche, déficit d'attention encéphalopathie1, aggravation des crises.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang2.
• -1 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +1 Les cas d'encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• +2 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes
• +Signes et Symptômes
• -Mesures à prendre en cas de surdosage
• -Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.
• +Traitement
• +Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60 % pour le lévétiracétam, 74 % pour son métabolite.
• -Code ATC: N03AX14
• +Code ATC
• +N03AX14
• -Pharmacodynamie
• -Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• +Pharmacodynamique
• +Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• -En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• -L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à des doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• -Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
• +En association dans le traitement de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• +L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à des doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17 % et 40 % par rapport à la valeur de départ, contre 6–7 % sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22 % et 42 % (placebo: 10–16 %).
• +Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises focales par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
• -L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsieabsences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• -Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo présentaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• -Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• -Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• -L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo présentaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine.
• +Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.
• +Monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• +L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 %: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• -Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.
• +Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52 %) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.
• -Le lévétiracétam est rapidement résorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• +Le lévétiracétam est rapidement résorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100 %. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• -Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intracellulaire et extracellulaire.
• +Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intracellulaire et extracellulaire.
• -La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• +La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24 % de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6 % de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9 % de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6 % de la dose.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• -L'élimination se fait principalement par voie urinaire à raison de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min./kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique chez les adultes est de 7.2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• +L'élimination se fait principalement par voie urinaire à raison de 95 % de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3 % de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66 % et 24 % de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min./kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Lévétriacétam Spirig HC en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3.1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +
• -Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40 %, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
• -Patients dont la fonction rénale est diminuée
• -La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Lévétiracétam Spirig HC en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• -Patients dont la fonction hépatique est diminuée
• -Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserve à une témperature 15-30 °C, dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserve à une témperature 15-30°C, dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Décembre 2018.
• +Juin 2020.