• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Levetiracetam.
• -Hilfsstoffe
• -Im Tablettenkern (für alle Dosierungen): Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, hochdisperses Siliciumdioxid und Magnesiumstearat.
• -Im Filmüberzug:
• -Levetiracetam Spirig HC 250 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Talk, Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132).
• -Levetiracetam Spirig HC 500 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Talk, Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).
• -Levetiracetam Spirig HC 750 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Talk, Farbstoffe Titandioxid (E 171), Gelborange S (E110) und Eisenoxid rot (E 172).
• -Levetiracetam Spirig HC 1000 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Talk, Polyethylenglykol, Farbstoff Titandioxid (E 171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten (mit Zierbruchrille) zu 250, 500, 750 oder 1000 mg Levetiracetam.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Levetiracetam Spirig HC ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
• -Levetiracetam Spirig HC ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
• -Levetiracetam Spirig HC ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
• -Levetiracetam Spirig HC ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Sie weisen eine Zierbruchrille auf und dürfen für eine erleichterte Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosierung einer halben Einheit.
• -Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam Spirig HC kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Galenische Form Dosisstärke Empfohlene Altersgrenze
• -Levetiracetam Spirig HC Filmtabletten 250 mg Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren.
• -Levetiracetam Spirig HC Filmtabletten 500 mg Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren.
• -Levetiracetam Spirig HC Filmtabletten 750 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• -Levetiracetam Spirig HC Filmtabletten 1000 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren.
• +Composition
• +Principe actif: Lévétiracétam.
• +Excipients:
• +Dans le noyau du comprimé (pour tous les dosages):mycrocrystalline cellulose, copovidone, silice colloïdale anhydre et stéarate de magnésium.
• +Dans le pelliculage:
• +Lévétiracétam Spirig HC 250 mg:
• +alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et indigotine (E 132).
• +Lévétiracétam Spirig HC 500 mg: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer jaune (E 172).
• +Lévétiracétam Spirig HC 750 mg: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172) et jaune orange S (E110).
• +Lévétiracétam Spirig HC 1000 mg: alcool polyvinylique, polyethylenglycole, talc, colorants: dioxyde de titane (E 171).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés (avec une barre de cassure) à 250, 500, 750 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans atteints d'épilepsie.
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans atteints d'épilepsie.
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
• +Lévétiracétam Spirig HC est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les comprimés pelliculés doivent être avalés, sans être mâchés, avec un liquide. Les comprimés pelliculés ont une barre de cassure pour faciliter la prise du comprimé, mais elle ne divise pas le comprimé en demi-doses égales.
• +La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Lévétiracétam Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• +Forme galénique Dosage Limite d'âge recommandée
• +Lévétiracétam Spirig HC comprimés pelliculés 250 mg Adultes et enfants à partir de 4 ans
• +Lévétiracétam Spirig HC comprimés pelliculés 500 mg Adultes et enfants à partir de 10 ans
• +Lévétiracétam Spirig HC comprimés pelliculés 750 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +Lévétiracétam Spirig HC comprimés pelliculés 1000 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• -Monotherapie
• -Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
• -Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.
• -Kinder und Jugendliche <16 Jahren
• -Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Zusatzbehandlung bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• -Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2-4 Wochen vorgenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche von 4 bis 11 Jahren unter 40 kg
• -Bei Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung begonnen werden.
• -Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg
• -Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• -Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. –reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2-4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche >40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• -Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche
• -Gewicht Initialdosis: 10 mg/kg zweimal täglich Maximale Dosis: 30 mg/kg zweimal täglich
• -10 kg1 100 mg zweimal täglich 300 mg zweimal täglich
• -15 kg1 150 mg zweimal täglich 450 mg zweimal täglich
• -20 kg1 200 mg zweimal täglich 600 mg zweimal täglich
• -25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mg zweimal täglich
• -Über 40 kg2 500 mg zweimal täglich 1500 mg zweimal täglich
• +Monothérapie
• +Adultes et adolescents à partir de 16 ans
• +Le traitement devrait être commencé avec 2× 250 mg/jour et augmenté après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• +Enfants et adolescents <16 ans
• +Etant donné qu'aucune expérience sur l'administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n'est actuellement disponible, l'emploi n'est pas recommandé.
• +Traitement adjuvant
• +Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
• +La posologie est de 1000 mg par jour en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de la dose peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents de 4 à 11 ans de moins de 40kg
• +Chez les enfants, il convient d'instaurer le traitement par une solution de lévétiracétam
• +Enfants de 4 à 11 ans et adolescents (12-17 ans) de moins de 40 kg
• +Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• +La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg est la même que chez l'adulte.
• +Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent
• +Poids Dose initiale Dose maximale
• +10 mg/kg deux fois par jour 30 mg/kg deux fois par jour
• +10 kg1 100 mg deux fois par jour 300 mg deux fois par jour
• +15 kg1 150 mg deux fois par jour 450 mg deux fois par jour
• +20 kg1 200 mg deux fois par jour 600 mg deux fois par jour
• +25 kg 250 mg deux fois par jour 750 mg deux fois par jour
• +Plus de 40 kg2 500 mg deux fois par jour 1500 mg deux fois par jour
• -1 Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit einer Levetiracetam-Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
• -2 Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Spirig HC bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• -Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• -CLcr (ml/min) = [140-Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : 72 × Serumkreatinin (mg/dl) (× 0.85 für Frauen)
• -Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
• -CLcr (ml/min/1.73 m2) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m2) × 1,73
• -Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
• -Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
• -Normal >80 500-1500 mg zweimal täglich
• -Leicht eingeschränkt 50-79 500-1000 mg zweimal täglich
• -Mässig eingeschränkt 30-49 250-750 mg zweimal täglich
• -Schwer eingeschränkt <30 250-500 mg zweimal täglich
• -Dialysepflichtige Patienten* - 500-1000 mg einmal täglich**
• +1 Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par une solution de lévétiracétam buvable.
• +2 La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
• +Sujets âgés (à partir de 65 ans)
• +Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).
• +Patients dont la fonction rénale est diminuée
• +Chez l'adulte, la dose journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Spirig HC doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• +Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
• +CLcr (ml/min) = [(140-âge (ans)) × poids (kg)] : [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme)
• +Ensuite, la CLcr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
• +Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• +Groupe d'administration Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Dose d'entretien et fréquence
• +Fonction rénale normale >80 500 à 1500 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale légère 50-79 500 à 1000 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale modérée 30-49 250 à 750 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale sévère <30 250 à 500 mg deux fois par jour
• +Patients sous dialyse* - 500 à 1000 mg une fois par jour**
• -* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
• -** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250-500 mg empfohlen.
• -Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.
• -Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
• -CLcr (ml/min/1,73 m2) = Grösse (cm) × ks : Serum-Kreatinin (mg/dl)
• -ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
• -Dosisanpassung bei jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunktion:
• -Gruppe Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) Dosis und Einnahmehäufigkeit Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht
• -Normal >80 10 bis 30 mg/kg zweimal täglich
• -Leicht 50-79 10 bis 20 mg/kg zweimal täglich
• -Mässig 30-49 5 bis 15 mg/kg zweimal täglich
• -Schwer <30 5 bis 10 mg/kg zweimal täglich
• -Dialysepflichtige Patienten - 10 bis 20 mg/kg einmal täglich1, 2
• +* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.
• +** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.
• +Bien que l'étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent insuffisant rénal.
• +La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le nourrisson, l'adolescent et l'enfant en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks : Créatinine sérique (mg/dl).
• +ks = 0,55 chez l'enfant de moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.
• +Adaptation posologique chez l'adolescent pesant moins de 50 kg atteints d'insuffisance rénale:
• +Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Dose et fréquence d'administration Enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
• +Normale >80 10 à 30 mg/kg deux fois par jour
• +Légère 50-79 10 à 20 mg/kg deux fois par jour
• +Modérée 30-49 5 à 15 mg/kg deux fois par jour
• +Sévère <30 5 à 10 mg/kg deux fois par jour
• +Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg une fois par jour1,2
• -1 Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg empfohlen.
• -2 Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
• -Absetzen der Medikation
• -Falls Levetiracetam Spirig HC abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubert��t vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubert��t und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• -Anfallshäufung
• -Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• -Absenzen
• -Bei Anwendung von Levetiracetam Spirig HC zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• -Suizid
• -Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.
• -Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und /oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität , z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalit��t in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• -Schwere Hautreaktionen:
• -Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichnen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzten aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• -Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:
• -Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber- , Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalen Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• -Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
• -Sonstige Bestandteile:
• -Die Dosisstärke 750 mg Levetiracetam Spirig HC enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll die Dosierungsstärke 750 mg von Levetiracetam Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden.
• -Interaktionen
• -In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.
• -Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.
• -Eine Interaktion von Levetiracetam Spirig HC mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder –induktion ist sehr unwahrscheinlich.
• -Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
• -Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4-17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.
• -Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Levetiracetam bei Schwangeren vor. Post-Marketing Daten aus drei prospektiven Schwangerschafts-Registern haben den Schwangerschaftsausgang bei über 1000 Schwangeren dokumentiert, welche während der Schwangerschaft eine Levetiracetam Monotherapie erhalten haben.
• -Während die Mehrheit der Daten nicht auf ein substantiell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hinweist, kann ein teratogenes Risiko nicht komplett ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigen Daten aus diesen Registern und anderen Studien, dass eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für teratogene Wirkungen assoziiert ist. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monothorapie angestrebt werden.
• -Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Levetiracetam Spirig HC darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.
• -Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen. Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
• -Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.
• -Einnahme während der Stillzeit
• -Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam Spirig HC zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• -Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46.4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2.4% bzw. 2.0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• -Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
• -Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33.3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und 30.0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33.3% gegenüber 46.4%).
• -Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39.2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29.8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.
• -Kinder und Jugendliche
• -Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55.4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1.0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosit��t, emotionale Labilit��t, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
• -Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38.6% versus 18.6%).
• -In einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten p��diatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
• -Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.
• -Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.
• -Erkrankungen des lmmunsystems
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilit��t/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosit��t, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Somnolenz (5.1–16.8%).
• -Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Schwindel.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Erfahrung nach der Zulassung: akute Nierenschädigung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (1.3–11.5%), Müdigkeit (7.7-10.1%).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Verletzungen.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.
• -Massnahmen bei Überdosierung
• -Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leviracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N03AX14
• -Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• -In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
• -Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinit��t zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• -Pharmakodynamik
• -Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren Epilepsie
• -Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%-16%).
• -Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
• -Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Plazebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
• -Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58.3% der mit Levetiracetam und 23.3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28.6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21.0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
• -Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• -In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72.2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45.2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47.4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31.5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
• -Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73.0% der mit Levetiracetam und 72.8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0.2% (95% KI: -7.8 8.2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56.6% der mit Levetiracetam bzw. 58.5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
• -Konversion zur Monotherapie
• -Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.
• -Pharmakokinetik
• -Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• -Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
• -Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)
• +1 Une dose initiale de 15 mg/kg est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.
• +2 Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg est recommandée.
• +Patients dont la fonction hépatique est diminuée
• +Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien journalière est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1.73 m2.
• +Arrêt du traitement
• +Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Lévétiracétam Spirig HC doit être réalisé de manière progressive (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Enfants et adolescents
• +Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la pubert��. Toutefois, les effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la pubert�� et la fertilité restent inconnus.
• +Fréquence des crises
• +14% des patients adultes et enfants (4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +Absences
• +Quand le Lévétiracétam Spirig HC a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
• +Suicide
• +Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).
• +Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalit��, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué, en particulier également de ce point de vue.
• +Réactions cutanées graves:
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:
• +Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.
• +Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.
• +Autres éléments
• +Lévétiracétam Spirig HC 750 mg contient le colorant azoïques jaune orangé sunset (E 110). Les patients présentant des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et aux inhibiteurs de prostaglandine doivent prendre Lévétiracétam Spirig HC 750 mg avec prudence.
• +Interactions
• +In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1'500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du Lévétiracétam Spirig HC. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• +L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.
• +Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone) ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• +Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.
• +Grossesse/Allaitement
• +On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• +Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres anti-épileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Levetiracetam Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable.
• +Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
• +Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• +L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
• +Prise pendant l'allaitement
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles le lévétiracétam a été employé en association avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42,2% des patients adultes du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Au cours d'un traitement en monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%). Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• +Enfants et adolescents
• +Une étude menée chez les enfants (de 4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 0,0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1,0% des patients du groupe placebo.
• +Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l'hostilité, la nervosit��, une labilit�� émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.
• +De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• +Une étude de tolérance dans la population p��diatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite» dans la population «per protocole» par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• +Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
• +Très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; peu fréquent: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; très rare: <1/10'000; cas isolés inclus.
• +Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• +Infections et affections parasitaires
• +Fréquent: infection, rhinopharyngite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombocytopénie.
• +Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose leucopénie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: anorexie, prise de poids.
• +Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: agitation, dépression, labilit�� émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosit��, irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale.
• +Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: somnolence (5,1–16,8%).
• +Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
• +Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, léthargie, paresthésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: diplopie, vision trouble.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertiges.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.
• +Expérience après commercialisation: pancréatite.
• +Affections hépato-biliaires
• +Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit.
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème multiforme et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été constatée à l'arrêt du lévétiracétam.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquent: myalgie.
• +Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: asthénie (1,3–11,5%), fatigue (7,7–10,1%).
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: blessures.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Lors de surdosage du lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• +Mesures à prendre en cas de surdosage
• +Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N03AX14
• +Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• +Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
• +Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinit�� pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
• +Pharmacodynamie
• +Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• +Efficacité clinique
• +En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• +L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à des doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• +Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
• +En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
• +L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
• +En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
• +L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo présentaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• +Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• +Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• +L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +Passage à une monothérapie
• +Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.
• +Pharmacocinétique
• +Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra-individuelle et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
• +Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
• +Adultes (≥18 ans) et adolescents (12-17 ans)
• -Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
• +Le lévétiracétam est rapidement résorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• -Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5-0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• -Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1.6).
• -Metabolismus
• -Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1.6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0.9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0.6% der Dosis.
• -Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• +Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intracellulaire et extracellulaire.
• +Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).
• +Métabolisme
• +La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• +Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son métabolite inactif principal.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
• -Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10-11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder (4-12 Jahre)
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• -Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 -1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Spirig HC entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die pr��klinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
• -Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• -Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam Spirig HC bekannt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30 °C, in der Originalpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• +L'élimination se fait principalement par voie urinaire à raison de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants (4-12 ans)
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.
• +Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement résorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
• +Patients dont la fonction rénale est diminuée
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Lévétiracétam Spirig HC en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +Patients dont la fonction hépatique est diminuée
• +Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données pr��cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.
• +Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et, à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d'adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n'aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l'emploi clinique.
• +Lors d'études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s'est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n'était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'être humain.
• +Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Aucune influence du Lévétiracétam Spirig HC sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserve à une témperature 15- 30 °C, dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Levetiracetam Spirig HC 250 mg Filmtabletten (mit Zierbruchrille): Packung zu 30 Filmtabletten (B)
• -Levetiracetam Spirig HC 500 mg Filmtabletten (mit Zierbruchrille): Packungen zu 20, 100 und 200 Filmtabletten (B)
• -Levetiracetam Spirig HC 750 mg Filmtabletten (mit Zierbruchrille): Packungen zu 100 Filmtabletten (B)
• -Levetiracetam Spirig HC 1000 mg Filmtabletten (mit Zierbruchrille): Packungen zu 30, 100 und 200 Filmtabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Stand der Information
• -September 2016.
• +Présentation
• +Lévétiracétam Spirig HC 250 mg comprimés pelliculé (avec un sillon de décoration): Emballage à 30 comprimés pelliculés [B]
• +Lévétiracétam Spirig HC 500 mg comprimés pelliculés (avec un sillon de décoration): Emballage à 20, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• +Lévétiracétam Spirig HC 750 mg comprimés pelliculés (avec un sillon de décoration): Emballage à 100 comprimés pelliculés [B]
• +Lévétiracétam Spirig HC 1000 mg comprimés pelliculés (avec un sillon de décoration): Emballage à 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2016.