• -Zusammensetzung
• -250 mg Tablette
• -Wirkstoff: Abirateronacetat.
• -Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Laktose und weitere Hilfsstoffe.
• -500 mg Filmtablette
• -Wirkstoff: Abirateronacetat.
• -Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Laktose und weitere Hilfsstoffe.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -250 mg Tablette
• -Jede Tablette enthält 250 mg Abirateronacetat (corresp. 223 mg Abirateron).
• -Weisse bis cremefarbene, ovale Tabletten mit der Prägung «AA250» auf einer Seite.
• -500 mg Filmtablette
• -Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).
• -Violette, ovale Filmtabletten mit der Prägung «AA» auf einer Seite und «500» auf anderer Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.
• -Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung von Zytiga beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Tabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe. Zytiga ist mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon 10 mg täglich zu kombinieren.
• -Zytiga darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden und sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Nach der Einnahme von Zytiga sollte der Patient für mindestens eine Stunde keine Nahrungsmittel zu sich nehmen. Die Tabletten sollen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
• -Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisung
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ãœber die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Zytiga sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Zytiga abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Zytiga behandelt werden.
• -Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Zytiga eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Zytiga abzusetzen.
• -Pädiatrie
• -Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
• -Frauen
• -Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.
• -Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Ãœberschusses
• -Zytiga kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik – Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie.
• -Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studie 302); III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Zytiga sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.
• -Vor Beginn der Behandlung muss eine vorbestehende Hypertonie kontrolliert und ggf. eine Hypokaliämie korrigiert werden. Blutdruck, Serum-Kalium und Zeichen der Flüssigkeitsretention sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden.
• -Diuretika sollten mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere Kalium senkende Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten. Antihypertonika wie ACE Hemmer und Angiotensin II Antagonisten sind ebenfalls mit Vorsicht zu verabreichen. Betablocker können durch Beeinflussung der Leberdurchblutung Einfluss auf die Wirkung von Abirateron haben.
• -Hepatotoxizität
• -In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Zytiga sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Zytiga kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Zusätzliche Informationen bei speziellen Populationen»).
• -Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Zytiga abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Zytiga behandelt werden.
• -Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen
• -Vorsicht ist geboten und eine Ãœberwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Zytiga ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Zytiga Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben – Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Ãœberschusses).
• -Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.
• -Knochendichte
• -Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Zytiga in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.
• -Anwendung mit Chemotherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Zytiga mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurde nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Zytiga abgebrochen werden.
• -Einfluss auf die Skelettmuskulatur
• -Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Zytiga behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Zytiga reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.
• -Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Abirateron zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Zytiga vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
• -Interaktionen
• -Die Gabe von Zytiga zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Zytiga darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron
• -Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
• -Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In vitro ist Abirateron ein starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C8 sowie ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19. In vitro sind die Hauptmetaboliten von Abirateron Inhibitoren von CYP2C8. In vitro zeigten Abirateron und dessen Hauptmetaboliten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.
• -Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC24 h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Zytiga mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.
• -Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinische relevante Interaktion.
• -In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Auch wenn diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass bei Kombination von Zytiga mit Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP2C8 eliminiert werden, keine klinisch bedeutsamen Anstiege der Exposition zu erwarten sind, sollten die Patienten dennoch auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Zytiga angewendet wird.
• -Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Zytiga wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zytiga ist bei Frauen nicht indiziert. Zytiga darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Um eine versehentliche Exposition zu vermeiden, sollten Frauen, die schwanger sind oder sein könnten, Zytiga 250 mg Tabletten nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, anfassen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Stoffwechselprodukte im Sperma vorhanden sind. In jedem Fall sollte ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
• -Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Zytiga darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Zytiga auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Zytiga die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Zytiga sind periphere Ödeme, Hypokaliämie und Hypertonie. Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung. Harnwegsinfektionen, Hämaturie, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, Dyspepsie und Frakturen sind weitere häufige unerwünschte Wirkungen.
• -Im Folgenden werden die in den klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (12%).
• -Häufig: Sepsis.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (21%; Schweregrad 3: 3% und Schweregrad 4: <1%).
• -Häufig: Hypertriglyceridämie.
• -Herz
• -Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.
• -Nicht bekannt: Myokardinfarkt.
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (16%; Schweregrad 3: 2% und Schweregrad 4: 0%).
• -Atmungsorgane
• -Selten: Allergische Alveolitis (nach Marktzulassung).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Erhöhung von ALT, AST und/oder Bilirubin.
• -Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen (nach Marktzulassung).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie (nach Marktzulassung).
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%; Schweregrad 3: 1% und Schweregrad 4: <1%).
• -Unfälle, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen
• -Häufig: Frakturen (alle Frakturen ausser pathologische Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).
• -Ãœberdosierung
• -Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Zytiga beim Menschen sind begrenzt.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte Zytiga abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Ãœberwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BX03
• -Wirkungsmechanismus
• -Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnolon zu 17OH Pregnolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.
• -Pharmakodynamik
• -Zytiga senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.
• -Infolge des Wegfalls der ACTH Regulation durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion (Corticosteron). Daher muss die ACTH Sekretion durch Komedikation von Prednisolon/Prednison supprimiert werden.
• -Effekte auf das QT-Intervall
• -In einer Studie zur kardiovaskulären Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das QT/QTc-Intervall festgestellt.
• -Anwendung von Spironolacton
• -Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Zytiga war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Zytiga wurde in 2 randomisierten Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 301 und 302) an Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht (Studie 301 nach Versagen einer Chemotherapie mit Docetaxel und 302 nach Versagen einer Therapie mit Androgenrezeptorblockern).
• -In beiden Studien erhielten alle Patienten zudem einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Zytiga wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.
• -Studie 302 (asymtomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)
• -Randomisiert n=1088 (Zytiga-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).
• -Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5.3 Jahren, eine Therapie mit LHRH Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0.3–9726.3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4.1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Zytiga plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.
• -Endpunkte:
• -Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Ãœberleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0.01 beziehungsweise 0.04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).
• -Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).
• -Die Studienmedikation wurde im Allgemeinen abgebrochen, wenn eine radiologische Progression bestätigt wurde (confirmed rPFS), konnte aber auch weitergeführt werden, falls die Schmerzen sich nicht verschlechtert hatten und wenn nach Meinung des Prüfarztes alternative Behandlungen nicht vorhanden waren. Andererseits konnte die Studienmedikation auch ohne radiologische Progression bei «unequivocal clinical progression» [nachfolgend nur klinische Progression genannt], d.h. Erfordernis von Opiaten i.v. für 7 Tage oder Opiaten oral über mindestens 3 Wochen oder Notwendigkeit einer Chemotherapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes (ECOG 3), abgebrochen werden.
• -Ergebnisse
• +Composition
• +Comprimé à 250 mg
• +Principe actif: Acétate d'abiratérone.
• +Excipients: croscarmellose sodique (fabriquée à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), lactose et autres excipients.
• +Comprimé pelliculé à 500 mg
• +Principe actif: Acétate d'abiratérone.
• +Excipients: croscarmellose sodique (fabriquée à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), lactose et autres excipients.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé à 250 mg
• +Chaque comprimé contient 250 mg d'acétate d'abiratérone (corresp. à 223 mg d'abiratérone).
• +Comprimés ovales, blancs à blanc cassé, avec «AA250» gravé sur une face.
• +Comprimé pelliculé à 500 mg
• +Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d'acétate d'abiratérone (corresp. à 446 mg d'abiratérone).
• +Comprimés violets, ovales, avec l'inscription «AA» gravée sur une face et «500» sur l'autre.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zytiga est indiqué en association avec les agonistes de la LH-RH et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate en progression chez des patients déjà traités par docétaxel.
• +Pour le traitement en association avec des agonistes de la LH-RH et avec de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement du carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, chez des patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, après échec du traitement antiandrogénique et chez lesquels une chimiothérapie n'est pas indiquée cliniquement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée de Zytiga est de 1000 mg (deux comprimés pelliculés à 500 mg ou quatre comprimés à 250 mg) en une seule prise quotidienne. Zytiga doit être administré en association avec de faibles doses de prednisone ou de prednisolone (10 mg par jour).
• +Zytiga ne doit pas être pris avec de la nourriture. Il doit être pris au moins deux heures après le repas. Le patient ne doit ingérer aucun aliment pendant au moins une heure après la prise de Zytiga. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau, sans les croquer.
• +Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Zytiga, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. La pression artérielle, le taux de potassium sérique et une éventuelle rétention hydrique doivent être contrôlés une fois par mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients en insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Patients en insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur la sécurité d'emploi clinique et sur l'efficacité en cas d'administration répétée d'acétate d'abiratérone chez des patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C selon Child-Pugh). Zytiga ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère préexistante (voir «Pharmacocinétique – Groupes de patients particuliers»).
• +Si, à un moment donné pendant le traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 20× la limite supérieure de la normale), l'administration de Zytiga doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Zytiga.
• +En cas d'hépatotoxicité au cours du traitement par Zytiga (ALAT ou ASAT supérieure à 5× la limite supérieure de la normale (LSN) ou élévation de la bilirubine supérieure à 3× la LSN), l'administration doit être immédiatement interrompue, jusqu'à ce que les paramètres hépatiques se soient normalisés (voir «Mises en garde et précautions – Hépatotoxicité»). Une fois les paramètres hépatiques revenus à leurs valeurs initiales, le traitement peut être repris avec une posologie réduite à 500 mg (un comprimé pelliculé à 500 mg ou deux comprimés à 250 mg) administrés en une prise quotidienne. En cas de reprise du traitement, les taux de bilirubine et de transaminases sériques des patients doivent être contrôlés au minimum toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois, puis une fois par mois. En cas de réapparition des signes d'hépatotoxicité avec une posologie quotidienne réduite à 500 mg, le traitement par Zytiga doit être arrêté.
• +Population pédiatrique
• +Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez l'enfant et l'adolescent.
• +Femmes
• +Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez la femme.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA.
• +Insuffisance hépatique sévère (classe Child Pugh C).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes
• +L'inhibition du CYP17 entraînant une stimulation de la production de minéralocorticoïdes (voir «Pharmacodynamique – Mécanisme d'action»), Zytiga peut provoquer une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. L'administration concomitante d'un corticoïde inhibe la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), et réduit ainsi l'incidence et la gravité de ces effets indésirables. La prudence est donc recommandée lors du traitement de patients dont la pathologie concomitante pourrait être aggravée par une hypertension artérielle, une hypokaliémie ou une rétention hydrique, notamment une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire.
• +Les patients présentant une hypertension artérielle non traitée, une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (p.ex. infarctus du myocarde), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (étude 302) ou III ou IV (étude 301), une fraction d'éjection inférieure à 50% ou une thrombose artérielle datant de moins de 6 mois ont été exclus des essais cliniques. La prudence est recommandée en cas d'administration de Zytiga à des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
• +La sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA n'a pas été établie.
• +Une hypertension artérielle préexistante doit être contrôlée et le cas échéant, une hypokaliémie doit être corrigée avant de commencer le traitement. La pression artérielle, le taux de potassium sérique et les signes de rétention hydrique doivent être contrôlés au minimum une fois par mois.
• +La prudence est de mise lors de l'administration de diurétiques, et plus particulièrement de diurétiques de l'anse hypokaliémiants et d'antagonistes de l'aldostérone. Les antihypertenseurs, comme les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, doivent également être administrés avec prudence. En influant sur la circulation hépatique, les bêtabloquants peuvent altérer les effets de l'abiratérone.
• +Hépatotoxicité
• +Lors d'essais cliniques contrôlés, une élévation considérable des taux d'enzymes hépatiques, entraînant un arrêt du traitement ou un ajustement de la posologie a été constatée. Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Zytiga, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. En cas d'apparition de symptômes indiquant une hépatotoxicité, les taux de transaminases sériques doivent immédiatement être mesurés. Si, à un moment donné du traitement, le patient présente une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5× la limite supérieure de la normale ou une élévation du taux de bilirubine supérieure à 3× LSN, le traitement par Zytiga doit être immédiatement interrompu et une surveillance étroite de la fonction hépatique doit être mise en place. Une reprise du traitement par Zytiga ne peut être envisagée qu'après le retour des paramètres hépatiques aux valeurs initiales du patient, avec une posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi – Informations complémentaires pour les populations particulières»).
• +Si, à un moment donné du traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 20× LSN), l'administration de Zytiga doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Zytiga.
• +Après la commercialisation, de rares cas d'insuffisance hépatique aigüe et d'hépatite fulminante, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Prise en charge des situations de stress et sevrage des corticoïdes
• +La prudence est de rigueur et une surveillance à la recherche d'une insuffisance corticosurrénalienne doit être mise en place si les patients sont contraints d'arrêter la corticothérapie par prednisone ou prednisolone. Lorsqu'un arrêt de la corticothérapie devient nécessaire, le traitement par Zytiga devrait également être arrêté: Dans le cas où la poursuite du traitement par Zytiga paraîtrait nécessaire en raison de l'absence d'alternatives, la circulation sanguine et les électrolytes devraient faire l'objet d'une surveillance étroite (voir précédemment – Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes).
• +En situation de stress (p.ex. radiothérapie, intervention chirurgicale, septicémie), une augmentation de la dose de corticoïdes doit être envisagée.
• +Densité osseuse
• +Chez les hommes atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé, le traitement par Zytiga en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut entraîner une diminution de la densité osseuse.
• +Utilisation avec une chimiothérapie
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation concomitante de Zytiga et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été étudiées. Au cas où une chimiothérapie s'avèrerait nécessaire, le traitement par Zytiga devra être arrêté.
• +Influence sur les muscles squelettiques
• +Des cas de myopathie ont été rapportés chez des patients traités par Zytiga. Quelques patients ont été atteints de rhabdomyolyse, y compris de défaillance rénale. La plupart des cas sont survenus pendant le premier mois du traitement et ont été réversibles à l'arrêt de Zytiga. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments associés à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse.
• +Interaction avec des inducteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Zytiga, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.
• +Interactions
• +L'administration de Zytiga avec la nourriture augmente jusqu'à 17 fois l'absorption de l'abiratérone. Zytiga ne doit donc pas être pris avec de la nourriture.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abiratérone
• +Une étude d'interactions avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a montré une réduction de l'exposition à l'abiratérone de 55% (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une étude d'interactions avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
• +Influence de l'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +In vitro, l'abiratérone est un inhibiteur puissant du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur faible des CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C19. In vitro, les métabolites principaux de l'abiratérone sont des inhibiteurs du CYP2C8. In vitro, l'abiratérone et ses métabolites principaux ont exercé une inhibition du transporteur hépatique d'influx OATP1B1. Il n'existe aucune donnée clinique confirmant une interaction avec le transporteur.
• +Avec le dextrométhorphane (substrat du CYP2D6), une augmentation de l'exposition systémique au dextrométhorphane (ASC) d'environ 200% a été observée. Une augmentation d'environ 33% de l'ASC24 h du dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, a été observée. La prudence est donc recommandée lors de l'administration de Zytiga avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6.
• +Aucune interaction cliniquement significative avec la théophylline (substrat du CYP1A2) n'a été constatée.
• +Dans une étude d'interaction du CYP2C8 menée chez des volontaires sains, lors de l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone, l'AUC de la pioglitazone a augmenté de 46% et les AUC de l'M-III et l'M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont chacune diminué de 10%. Même si ces résultats indiquent qu'en cas d'association de Zytiga à des médicaments principalement éliminés par le CYP2C8, aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition n'est à attendre, les patients doivent tout de même être surveillés à la recherche de signes d'une toxicité induite par un substrat du CYP2C8 de marge thérapeutique étroite, si celui-ci est administré simultanément à Zytiga.
• +La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut faire augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante de Zytiga n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Zytiga n'est pas indiqué chez la femme. Zytiga ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes. L'exposition à des inhibiteurs du CYP17 entraîne des variations des concentrations hormonales et altère le développement du fÅ“tus (voir «Données précliniques»).
• +Afin de prévenir toute exposition accidentelle, les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler les comprimés à 250 mg de Zytiga sans protection comme, par exemple, des gants.
• +La présence d'abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est en tout état de cause nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte.
• +L'utilisation d'un préservatif associée à une autre méthode efficace de contraception est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer.
• +Administration pendant l'allaitement
• +On ignore si l'acétate d'abiratérone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Zytiga ne doit en aucun cas être administré à des femmes allaitantes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets de Zytiga sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Il n'y a pas lieu de supposer que Zytiga ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Zytiga sont les Å“dèmes périphériques, l'hypokaliémie et l'hypertension artérielle. L'administration concomitante d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité des effets indésirables liés aux minéralocorticoïdes. Les infections urinaires, l'hématurie, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, la dyspepsie et les fractures font également partie des effets indésirables fréquents.
• +Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables observés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (>1/10'000, <1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections
• +Très fréquents: infections des voies urinaires 12%.
• +Fréquents: septicémie.
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypokaliémie 21% (grade 3: 3% et grade 4: <1%).
• +Fréquents: hypertriglycéridémie.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, fibrillation auriculaire, arythmie, angor, insuffisance cardiaque.
• +Fréquence inconnue: infarctus du myocarde.
• +Troubles vasculaires
• +Très fréquents: hypertension 16% (grade 3: 2% et grade 4: 0%).
• +Organes respiratoires
• +Rares: alvéolite allergique (depuis la commercialisation).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: dyspepsie.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation de l'ALAT, de l'ASAT et/ou de la bilirubine.
• +Rares: hépatite fulminante, insuffisance hépatique aigüe (après la commercialisation).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels: rhabdomyolyse, myopathie (après autorisation de mise sur le marché).
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquents: hématurie.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquents: Å“dèmes périphériques 26% (grade 3: 1% et grade 4: <1%).
• +Accidents, intoxications et complications procédurales
• +Fréquents: fractures (toutes les fractures sauf les fractures pathologiques) (grade 4: <1%).
• +Surdosage
• +L'expérience de surdosages avec Zytiga est limitée chez l'être humain.
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration de Zytiga doit être arrêtée et une prise en charge générale doit être mise en place, notamment la surveillance d'une éventuelle arythmie. La fonction hépatique doit également être contrôlée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BX03
• +Mécanisme d'action
• +L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur sélectif de l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) qui bloque directement la conversion de la prégnénolone en 17OH-prégnénolone, qui ne peut à son tour se convertir en DHEA. Cette inhibition entraîne une interruption de la production de glucocorticoïdes (p.ex. cortisol), de la biosynthèse des Å“strogènes (Å“strone, Å“stradiol) dans la corticosurrénale et de la biosynthèse des androgènes (DHEA et testostérone) dans les testicules, les glandes surrénales et la prostate ainsi que dans la tumeur.
• +Pharmacodynamique
• +Zytiga diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints lors de l'utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou après une orchidectomie.
• +En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone/prednisone.
• +Effets sur l'intervalle QT
• +Dans le cadre d'une étude d'innocuité cardiovasculaire, aucun effet significatif ou cliniquement significatif de l'acétate d'abiratérone sur l'intervalle QT/QTc n'a été constaté chez les patients atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé.
• +Utilisation de la spironolactone
• +Chez les patients des études cliniques pivots avec Zytiga, l'utilisation de la spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut entraîner une augmentation du taux de PSA.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Zytiga a été établie au cours de deux essais cliniques multicentriques, contrôlés contre placebo, randomisés, de phase III (études 301 et 302) chez des patients atteints de carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (étude 301 après échec d'une chimiothérapie par le docétaxel et étude 302 après échec d'un traitement par blocage des récepteurs des androgènes).
• +Dans ces deux études, tous les patients étaient également traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). Zytiga a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.
• +Etude 302 (patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, n'ayant pas bénéficié auparavant d'une chimiothérapie)
• +Randomisés n= 1088 (bras Zytiga: 546, bras placebo: 542).
• +L'âge moyen était de 70 ans, la maladie était présente depuis une durée médiane de 5,3 ans et un traitement par agonistes de la LH-RH était en cours depuis 40 mois. Les patients atteints de métastases viscérales ont été exclus. Conformément au questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (douleur la plus intense au cours des 24 dernières heures), 66% des patients étaient asymptomatiques et 26% avaient des symptômes légers au moment de l'inclusion dans l'étude. Le PSA à l'inclusion était de 40 ng/ml (0,3-9726,3). Une opération de la prostate avait été effectuée chez 46% des patients, 54% ont eu une radiothérapie, 4,1% une orchidectomie. Au moment du diagnostic, les stades tumoraux allaient de T1 à T4 et le statut ganglionnaire était NX, N0-N3. Au total, 80% des patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses et la moitié des patients ne présentaient que des métastases osseuses. Le traitement associait Zytiga plus 10 mg de prednisone. Le traitement par l'agoniste de la LH-RH était poursuivi. Près de la moitié des patients recevaient un traitement concomitant par bisphosphonates.
• +Critères de jugement
• +Deux co-critères de jugement principaux étaient définis: la durée de survie sans progression radiologique rPFS (1re analyse, déc. 2010) et la durée de survie globale (overall survival, OS) (2e analyse, déc. 2011). Les valeurs prédéfinies de p étaient de 0,01 respectivement 0,04. La rPFS était définie comme la progression de la maladie, documentée soit par scanner/IRM (critères RECIST), par scintigraphie osseuse ou par le décès. Une progression à la scintigraphie osseuse était présente lorsque: a) au cours des 12 premières semaines la scintigraphie osseuse mettait en évidence ≥2 nouvelles lésions (critères PCWG2) avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines montrant ≥2 lésions additionnelles (soit au total un minimum de 4 lésions); ou b) ≥2 nouvelles lésions ont été mises en évidence par scintigraphie osseuse plus de 12 semaines après la randomisation, avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines (au moins 2 lésions).
• +De nombreux critères de jugement secondaires avaient été retenus pour cette étude, tels que la durée jusqu'à la chimiothérapie, la durée jusqu'au recours aux opiacés, la durée jusqu'à l'aggravation de l'état général selon les critères ECOG, la durée jusqu'à la progression du PSA, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie (score total à l'échelle FACT-P), la durée jusqu'à l'aggravation subjective des douleurs (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). D'autres critères secondaires étaient la réponse du PSA, le taux de réponse global, la durée de la réponse, la durée jusqu'à une augmentation d'au moins 30% de l'utilisation d'analgésiques (score de 0 à 3, déterminé lors de deux mesures à 4 semaines d'intervalle).
• +Le médicament à l'étude était généralement arrêté lorsqu'une progression radiologique était confirmée (confirmed rPFS), mais il pouvait aussi être poursuivi si les douleurs ne s'étaient pas aggravées et si le médecin-investigateur estimait qu'aucune alternative thérapeutique n'était disponible. D'autre part, le médicament à l'étude pouvait également être arrêté sans progression radiologique en cas d'«unequivocal clinical progression» [appelée simplement progression clinique ci-dessous], c'est-à-dire nécessité d'avoir recours à des opiacés en i.v. pendant 7 jours ou à des opiacés oraux pendant au moins 3 semaines, ou nécessité d'une chimiothérapie ou aggravation de l'état général (ECOG 3).
• +Résultats
• -Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Zytiga-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Zytiga bzw. Placebo NE vs. 8.28 Monate; HR 0.425 (0.347, 0.522), p<0.0001.
• -In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Zytiga-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Ãœberlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Zytiga 16.5 Monate versus 8.3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0.530 (0.451, 0.623, p<0.0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• +Lors de la première analyse (après 401 événements), 150 (28%) patients du bras Zytiga et 251 (46%) patients du bras placebo présentaient une progression. La durée médiane jusqu'à la progression a été non évaluable (NE) sous Zytiga vs 8,28 mois sous placebo; HR 0,425 (0,347, 0,522), p <0,0001.
• +Dans la deuxième analyse (après un total de 607 événements observés), une progression est survenue chez 271 (50%) patients du bras Zytiga et chez 336 (62%) patients du bras placebo. La médiane de la durée de survie sans progression (Kaplan-Meier) était à ce moment-là de 16,5 mois sous Zytiga versus 8,3 mois sous placebo. Le HR était de 0,530 (0,451, 0,623, p <0,0001) et donc cohérent avec la première analyse.
• -Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Zytiga länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0.752 (0.606, 0.934)]. Der p-Wert betrug 0.0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan Meier NE vs. 27.24 Monate.
• -Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Zytiga behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19.4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0.806; 95% CI: [0.697, 0.931], p=0.0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4.4 Monate (34.7 Monate unter Zytiga vs. 30.3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placeboarm Zytiga als Folgetherapie erhielten.
• +Dans l'analyse intermédiaire planifiée après un total de 333 (147 vs 186) événements observés, la survie globale (OS) a été plus longue sous Zytiga que sous placebo, avec une réduction du risque de décès de 25% [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. La valeur de p a été de 0,0097 et n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique. Kaplan Meier NE vs 27,24 mois.
• +L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un total de 741 (354 vs 387) événements observés (un suivi moyen de 49 mois). Une OS statistiquement significative en faveur du groupe traité par Zytiga a été observée, avec une réduction de 19,4% du risque de décès (HR=0,806; IC à 95%: [0,697, 0,931], p = 0,0033) et une augmentation de la survie globale moyenne de 4,4 mois (34,7 mois sous Zytiga vs 30,3 mois sous placebo). Cette augmentation a été observée bien que 44% des patients du bras placebo aient reçu Zytiga en traitement secondaire.
• -Die Ansprechrate betrug unter Zytiga 35.5%, unter Placebo 15.6%, komplettes Ansprechen 10.9% vs. 3.7%.
• -Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0.48 [0.34, 0.69], p<0.0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0.65 [0.39, 1.08], p<0.959).
• -Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25.17 vs. 16.8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11.07 vs. 5.55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26.7 vs. 18.4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33.4 vs. 23.4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12.65 vs. 8.31 Monate.
• -Studie 301
• -Randomisiert n=1195 (Zytiga-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).
• -Durchschnittsalter 69 Jahre, 27.7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.
• -90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.
• -70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.
• -Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Zytiga–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Zytiga 14.8 Monate vs. 10.9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0.646 (0.543, 0.768], p <0,0001).
• -Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Zytiga 15.8 Monate vs. Placebo 11.2 Monate (Hazard Ratio 0.740 [0.638, 0.859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• -Das mediane radiologische progressionsfreie Ãœberleben betrug unter Zytiga 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0.673; 95% KI: [0.585, 0.776], p <0.0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Zytiga wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0.0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Zytiga 10.2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0.580, 95% KI: [0.462, 0.728], p <0.0001).
• -Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Zytiga in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0.0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerz-Progression unter Zytiga niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Zytiga-Gruppe skelettale Ereignisse.
• -Pharmakokinetik
• +Le taux de réponse était de 35,5% sous Zytiga et de 15,6% sous placebo et la réponse complète de 10,9% vs 3,7%.
• +Chez les patients ne présentant que des métastases osseuses, l'effet a été démontré pour le critère rPFS (HR de 0,48 [0,34, 0,69] p <0,0001), et chez les patients ne présentant que des métastases osseuses et un traitement préalable par bisphosphonates, seule une tendance favorable a pu être mise en évidence (HR de 0,65 [0,39, 1,08], p <0,959).
• +La durée jusqu'à la chimiothérapie (le plus souvent docétaxel) était de 25,17 vs 16,8 mois, la durée jusqu'à la progression du PSA de 11,07 vs 5,55 mois, la durée jusqu'à la progression au BPI-SF (items 3-6) de 26,7 vs 18,4 mois, la durée jusqu'à la nécessité d'un traitement par opiacés 33,4 vs 23,4 mois, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie au FACT-P (score total) de 12,65 vs 8,31 mois.
• +Etude 301
• +Randomisés n= 1195 (bras Zytiga: 797, bras placebo: 398).
• +Âge moyen 69 ans, 27,7% >75 ans. 11% ECOG- 2.
• +90% des patients présentaient des métastases osseuses, 45% des métastases ganglionnaires, 12% des métastases pulmonaires et 11% des métastases hépatiques.
• +70% des patients inclus dans l'étude présentaient une progression radiologique, 30% une progression clinique. 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux.
• +La première analyse effectuée après 552 décès a révélé que 42% (333 sur 797) des patients du bras Zytiga et 55% (219 sur 398) des patients du bras placebo étaient décédés. Le critère primaire d'efficacité était la médiane de la durée de survie globale (OS, overall survival). Celle-ci s'élevait à 14,8 mois sous Zytiga contre 10,9 mois sous placebo (hazard ratio 0,646 [0,543, 0,768], p <0,0001).
• +Une autre analyse sur la survie globale a été réalisée après 775 décès (soit 97% des décès planifiés pour l'analyse finale). Dans cette analyse, l'OS médiane était de 15,8 mois sous Zytiga vs 11,2 mois sous placebo (hazard ratio 0,740 [0,638, 0,859]). Ces résultats étaient donc consistants avec ceux de la première analyse.
• +La survie médiane sans progression radiologique de la maladie était de 5,6 mois sous Zytiga et de 3,6 mois sous placebo (HR = 0,673; IC à 95%: [0,585; 0,776], p <0,0001). Le taux de réponse objective s'élevait à 14% vs 2,8%. Les patients sous Zytiga présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse ≥50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo: 38% contre 10%, p <0,0001. Le temps médian avant progression du taux de PSA était de 10,2 mois sous Zytiga et de 6,6 mois sous placebo (HR = 0,580; IC à 95%: [0,462; 0,728], p <0,0001).
• +Les critères liés à la qualité de vie étaient les suivants: un soulagement de la douleur a été observé chez 44% des patients sous Zytiga contre 27% de ceux sous placebo (p= 0,0002). En outre, la proportion de patients ayant ressenti une augmentation de la douleur a été plus faible sous Zytiga que sous placebo. Par ailleurs, une plus faible proportion de patients appartenant au groupe traité par Zytiga a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Zytiga nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.
• +La biodisponibilité absolue n'a fait l'objet d'aucune étude. Après administration orale à jeun, la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures. L'administration d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture entraîne une augmentation de l'exposition systémique pouvant atteindre un facteur de 17 selon la teneur en graisse des aliments. C'est pourquoi Zytiga ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• -Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99.8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.
• -Metabolismus
• -Abirateronacetat wird zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.
• +Dans le plasma, la fixation protéique est de 99,8%. Le volume de distribution apparent est d'environ 5630 l.
• +Métabolisme
• +L'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, elle-même métabolisée par la sulfatation, l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
• -Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 15 Stunden. Etwa 88% der Dosis werden über die Faeces und etwa 5% über den Urin ausgeschieden. Die Hauptbestandteile in den Faeces sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (jeweils etwa 55% und 22% der verabreichten Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-Fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Ãœber die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• -Präklinische Daten
• -Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.
• -Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Ãœberleben der Foeten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
• -In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.
• -Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
• -Karzinogenität und Genotoxizität
• -In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6.7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0.09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
• -Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Zytiga 250 mg Tabletten: Die Tabletten in der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Zytiga 500 mg Filmtabletten: Die Filmtabletten in der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Kunststoff-Flasche (Zytiga 250 mg Tabletten): Nach Entnahme einer Tablette ist der Originalbehälter stets fest zu verschliessen.
• -Hinweise zu Gebrauch, Handhabung und Beseitigung
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Zytiga den sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher dürfen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, Zytiga 250 mg Tabletten nicht ungeschützt handhaben, sondern sollten beispielsweise Handschuhe tragen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -62084 (Tabletten), 66431 (Filmtabletten) (Swissmedic).
• -Packungen
• -Zytiga Tabletten 250 mg zu 120 Tabletten [B]
• -Zytiga Filmtabletten 500 mg zu 56 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 15 heures. Environ 88% de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone sous forme inchangée (respectivement environ 55% et 22% de la dose administrée).
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisants hépatiques
• +Après une dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'augmentation de l'exposition systémique atteignait des facteurs respectifs de 1,1 et de 3,6. Il n'existe aucune donnée sur la sécurité clinique et l'efficacité de l'acétate d'abiratérone après administration répétée chez des patients insuffisants hépatiques modérés (Child Pugh B). Les insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) n'ont pas été inclus dans les études.
• +Insuffisants rénaux
• +Aucune augmentation de l'exposition systémique n'a été mise en évidence chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• +Données précliniques
• +Après un traitement chronique, on a observé à partir de la semaine 13 chez les rats et les singes, au niveau du foie, une hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales, associée à un taux élevé de phosphatases alcalines sériques et/ou une élévation globale du taux de bilirubine. A l'issue d'une période de récupération de quatre semaines, les modifications des paramètres sériques se sont avérées réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales a persisté.
• +Des cas de cataractes ont été observés chez le rat au bout de 26 semaines de traitement. Ces modifications persistaient à l'issue d'une période de récupération de quatre semaines. Aucun cas de cataracte n'a été observé chez le singe au bout de 39 semaines de traitement.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d'études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, un effet complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
• +Lors d'une étude sur la toxicité pour le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu des effets néfastes sur la gestation. Le poids et la survie des fÅ“tus étaient diminués. Une augmentation de l'incidence des anomalies suggère un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.
• +Dans ces études sur la fertilité et la toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets résultaient de l'activité pharmacologique de l'abiratérone.
• +Dans toutes les études de toxicité menées chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes, ainsi que des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes sensibles aux androgènes résultaient de l'action pharmacologique de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou ont été résolues après une période de récupération de quatre semaines.
• +Carcinogénicité et génotoxicité
• +Dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène jusqu'à la plus haute posologie testée (750 mg/kg/jour, soit 6,7 fois l'exposition attendue (AUC) chez l'être humain). Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des testicules aux posologies testées allant de 5 à 50 mg/kg/jour. La posologie la plus basse correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique attendue (AUC) chez l'être humain. Ce résultat est considéré comme lié à l'action pharmacologique de l'abiratérone et spécifique au rat. Chez la rate, l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
• +La batterie standard d'essais de génotoxicité, comprenant un essai de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo mené chez le rat, n'a pas révélé de potentiel génotoxique de l'acétate d'abiratérone et de l'abiratérone.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Zytiga ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Précautions particulières de conservation
• +Zytiga comprimés à 250 mg: conserver les comprimés dans l'emballage original et à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Zytiga comprimés pelliculés à 500 mg: conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage original et à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Flacon en matière plastique (Zytiga comprimés à 250 mg): refermer soigneusement le conditionnement primaire d'origine après chaque prise d'un comprimé.
• +Précautions particulières d'utilisation, de manipulation et d'élimination
• +En raison de son mécanisme d'action, Zytiga peut avoir un effet délétère sur le développement du fÅ“tus. C'est pourquoi les femmes enceintes, ou susceptibles de l'être, ne doivent pas manipuler Zytiga comprimé à 250 mg sans protection comme, par exemple, des gants (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Tous les produits non utilisés ou déchets doivent être éliminés de façon appropriée.
• +Numéro d’autorisation
• +62084 (comprimés), 66431 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• +Présentation
• +Flacon de 120 comprimés de Zytiga à 250 mg. (B)
• +Emballage de 56 comprimés pelliculés de Zytiga à 500 mg. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2017.