• -Principe actif: Rituximabum.
• -Excipients: Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
• -1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
• +Principes actifs
• +Rituximabum.
• +Excipients
• +Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• -Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• -Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III−IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• -Ajustements posologiques en cours du traitement:
• +Ajustements posologiques en cours du traitement
• +Instauration du traitement
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2× 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2× 1000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2× 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• +Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• -Le traitement par Rixathon ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.
• +Le traitement par Rixathon ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1,2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.
• -En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Rixathon.
• +En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Rixathon.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• -Patients avec affections systémiques hématologiques malignes
• -Syndrome de lyse tumorale
• -Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• -L'administration de rituximab entraîne la libération de cytokines et elle est associée à des RLP, surtout lors de la première administration. L'incidence des réactions liées à la perfusion a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion. Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des réactions graves liées à la perfusion, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
• -Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moitié la vitesse de perfusion (par exemple, de 100 mg/heure à 50 mg/heure) et en s'étant assuré que les symptômes aient entièrement disparu. Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Le traitement par de rituximab peut être associé à des réactions liées à la perfusion (RLP) qui apparaissent, surtout à la première administration et qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion.
• +De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.
• +Les symptômes qui suggèrent une RLP sont: céphalées, prurit, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuement, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension concomitante.
• +Les réactions annoncées étaient pour la plupart réversibles, lorsque la perfusion de Rixathon était administrée plus lentement ou interrompue et lorsqu'on administrait un antipyrétique et un antihistaminique ainsi que sporadiquement et à la demande – de l'oxygène, une solution saline i.v. ou des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.
• +Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline.
• +En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Rixathon doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
• +Avant chaque perfusion de Rixathon, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une AR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• +La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab et ce indépendamment de la dose.
• +Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.
• +Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• +Réactions d'hypersensiblité/anyphylactiques
• -Système cardiovasculaire
• -Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• +Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
• +Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux RLP chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par Rixathon. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de Rixathon chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• -Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• +Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5x 109/l et/ou un taux plaquettaire <75x 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• +Avant d'initier un traitement par Rixathon, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par Rixathon. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Rixathon.
• +
• -Les patients traités par rituximab ne doivent pas recevoir de vaccins vivants. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants, mais il faudra alors s'attendre à un taux de réponse réduit. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les patients traités par rituximab ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par rituximab. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Dans une étude ayant comparé des patients traités par rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par rituximab.
• +Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• +Infections
• +Après le traitement par rituximab, le risque d'infection est potentiellement accru. Rituximab ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de rituximab à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par rituximab, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.
• +Infections par le virus de l'hépatite B
• +Patients avec affections systémiques hématologiques malignes
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• +
• -Réactions liées à la perfusion
• -L'administration de rituximab peut entraîner des RLP associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Les symptômes qui signalent une RLP sont: céphalées, démangeaisons, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuements, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension simultanée. Avant chaque perfusion de rituximab, un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doivent toujours être administrés à titre de prémédication. En outre, chez les patients atteints de PR, une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des doses de glucocorticoïdes intraveineux plus élevées ont été administrées chez les patients avec vascularite associée aux ANCA.
• -La plupart des réactions liées à la perfusion signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab, et ce indépendamment de la dose.
• -Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.
• -De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.
• -Les réactions rapportées ont généralement été réversibles lorsque la perfusion de rituximab a été par la suite soit administrée à vitesse réduite, soit interrompue, et lorsque les patients concernés ont reçu un antipyrétique, un antihistaminique et – dans des cas isolés, en fonction des besoins – de l'oxygène, un soluté de chlorure de sodium par voie i.v. ou des bronchodilatateurs ainsi que des glucocorticoïdes. Selon le degré de sévérité des RLP et les mesures nécessaires, rituximab doit être arrêté temporairement ou définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse réduite de moitié (p.ex. 50 mg/heure au lieu de 100 mg/heure) après régression totale des symptômes.
• -Des réactions anaphylactiques ainsi que d'autres réactions d'hypersensibilité ont été signalées au début, pendant et après l'administration de protéines par voie i.v. En cas de réaction allergique pendant l'administration de rituximab, il convient de pouvoir disposer immédiatement de médicaments destinés à traiter des réactions d'hypersensibilité, tels qu'adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes.
• -Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, les réactions liées à la perfusion étaient comparables à celles observées chez les patients atteints de PR.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'innocuité de rituximab chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (classe III de la NYHA). Des cas d'angor, d'arythmies cardiaques telles que flutter ou fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque ou d'infarctus du myocarde ont été observés pendant le traitement par rituximab. Aussi convient-il, avant le traitement par rituximab, de tenir compte du risque de complications cardiovasculaires suite à des RLP chez des patients avec antécédents de cardiopathie. De tels patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de rituximab. Les patients présentant une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• -Etant donné qu'une hypotension est susceptible de survenir pendant la perfusion de rituximab, il convient d'envisager de renoncer à l'administration d'antihypertenseurs dans les 12 heures précédant la perfusion.
• -Infections
• -Après le traitement par rituximab, le risque d'infection est potentiellement accru. rituximab ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de rituximab à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques, ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par rituximab, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.
• -Hépatite B
• -Chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et ceux avec AAV ayant reçu rituximab, des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés, dont certains avec issus fatale.
• -Avant l'instauration du traitement par rituximab, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• -Réactions cutanées
• -Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec rituximab, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• -Vaccinations préventives
• -Avant d'initier un traitement par Rixathon chez des patients atteints de PR, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Rixathon.
• -Aucune vaccination par des vaccins vivants ne doit être réalisée pendant le traitement par Rixathon.
• -La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par rituximab. Dans une étude ayant comparé des patients traités par rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par rituximab.
• -Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Etant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Rixathon ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études sur des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer Rixathon à des femmes enceintes, sauf si ceci est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec Rixathon.
• +On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Rixathon ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• +Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons Rixathon ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Aucune étude relative aux répercussions de rituximab sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de rituximab dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de rituximab sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de rituximab dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• -Très fréquent: œdème de Quincke.
• -Fréquent: hypersensibilité.
• -Très rare: vascularites.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Très rares: vascularites.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnel: dysgueusie.
• +Occasionnels: dysgueusie.
• -Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rare: œdème pulmonaire.
• -Très rare: décès par insuffisance respiratoire.
• +Rares: œdème pulmonaire.
• +Très rares: décès par insuffisance respiratoire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rare: hépatite.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rare: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• -Troubles généraux et accidents au site d'administration
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Investigations
• -Très fréquent: chute du taux d'IgG.
• +Observation à long terme chez l'adulte:
• +Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par rituximab conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1−28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité de rituximab bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
• -Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcérations buccales.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés après la mise sur le marché.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Immunogénicité
• -La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).
• -La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• -En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.
• -Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
• +Affections du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• -La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité. En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• +La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• -Code ATC: L01XC02
• +Code ATC
• +L01XC02
• +Pharmacodynamique
• +La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).
• +La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• +En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.
• +Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
• +
• -Monothérapie:
• +Monothérapie
• -Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%), et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.
• +Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%) et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.
• -Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).
• -Après 2 ans N=513 N= 505
• +Après 2 ans N= 513 N= 505
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0,00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) − <0,00015
• - 
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0,0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) − <0,0001
• -ORR 74% 87% 0,0003
• -CR 16% 29% 0,0005
• -PR 58% 58% 0,9449
• +ORR CR PR 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449
• -OS (médiane) NR NR 0,0508
• -PFS (médiane) 19,4 mois 33,2 mois 0,0001
• +OS (médiane) PFS (médiane) NR 19,4 mois NR 33,2 mois 0,0508 0,0001
• -L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 4) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (-12%, +12%).
• +L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 4) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (−12%, +12%).
• - Rixathon N = 311 n (%) [IC à 90%] Préparation de comparaison rituximab N = 313 n (%) [IC à 90%] Différence (Rixathon − Préparation de comparaison rituximab)
• + Rixathon N= 311 n (%) [IC à 90%] Préparation de comparaison rituximab N= 313 n (%) [IC à 90%] Différence (Rixathon − Préparation de comparaison rituximab)
• -L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3× 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2× 1000 mg et 2× 500 mg). Le rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1−5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• +L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3x 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1000 mg et 2x 500 mg). Le rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1−5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• -Dans les trois études, l'administration de 2× 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 5). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2x 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 5). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +ITT)
• +
• -Chez les patients traités par le rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 6).
• +Chez les patients traités par le rituximab, le DAS28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 6).
• -* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3
• +* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3.
• -Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2× 1000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• +Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2x 1000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1000 mg)
• -Etude WA17042 (TNF-IR) (N= 184) (N= 273)
• -Modification moyenne par rapport au début du traitement:
• +Etude WA17042 (TNF-IR) Placebo + MTX (N= 184) Rituximab + MTX (2x 1000 mg) (N= 273)
• +Modification moyenne par rapport au début du traitement
• -* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test
• +* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test.
• -HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +HAQ2 FACIT-F3 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• -Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul, et ce dans les trois études.
• +Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul et ce dans les trois études.
• -Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n = 45) étaient éligibles pour cette étude.
• -Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2× 1000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n= 306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n= 45) étaient éligibles pour cette étude.
• +Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2x 1000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• -L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP(érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
• +L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
• -L'efficacité et l'innocuité cliniques de Rixathon en comparaison avec la préparation de comparaison rituximab ont été examinées dans une étude de bioéquivalence randomisée en double aveugle sur 173 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active. Au cours de cette étude, les patients ont reçu tous les 15 jours respectivement une perfusion intraveineuse de 1000 mg soit de Rixathon, soit de la préparation de comparaison rituximab sous la prémédication recommandée par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes en I.V. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par méthotrexate (10 à 25 mg par semaine) à une dose stable. Les groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'équivalence pharmacocinétique de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab. En tant que critère d'évaluation secondaire, la non-infériorité concernant la modification de l'activité de la maladie par rapport à la valeur initiale a été étudiée dans la semaine 24 à l'aide du DAS28(CRP). Les patients ont été suivis sur une période maximale de 1,5 an après leur inclusion à l'étude.
• +L'efficacité et l'innocuité cliniques de Rixathon en comparaison avec la préparation de comparaison rituximab ont été examinées dans une étude de bioéquivalence randomisée en double aveugle sur 173 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active. Au cours de cette étude, les patients ont reçu tous les 15 jours respectivement une perfusion intraveineuse de 1000 mg soit de Rixathon, soit de la préparation de comparaison rituximab sous la prémédication recommandée par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes en i.v. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par méthotrexate (10 à 25 mg par semaine) à une dose stable. Les groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'équivalence pharmacocinétique de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab. En tant que critère d'évaluation secondaire, la non-infériorité concernant la modification de l'activité de la maladie par rapport à la valeur initiale a été étudiée dans la semaine 24 à l'aide du DAS28(CRP). Les patients ont été suivis sur une période maximale de 1,5 an après leur inclusion à l'étude.
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la noninfériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 10). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 10). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8−279 µg/ml) et 370 µg/ml (212−637 µg/ml).
• +Absorption
• +Non pertinent.
• +La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8−279 µg/ml) et 370 µg/ml (212−637 µg/ml).
• -Elimination
• -Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie. La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.
• -Populations particulières
• +Métabolisme
• +Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -La pharmacocinétique du rituximab n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique/Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées. L'association de rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
• -Des études de toxicité sur le développement ont été menées chez des macaques de Java femelles auxquelles on a administré des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L'association de rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• -On ne doit mélanger Rixathon qu'avec les solutions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Rixathon ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30 °C. La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• -La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2−8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Stabilité après ouverture
• +La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30°C. La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• +La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -66435 (Swissmedic).
• +66435 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Mars 2020.
• +Octobre 2020