• -Lymphomes non hodgkiniens
• -Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• -Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• -Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III−IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• -Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• -Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• -Polyarthrite rhumatoïde
• +Lymphomes non hodgkiniens (LNH)
• +Monothérapie chez les patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients adultes non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III−IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Traitement de patients adultes avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• +Traitement de patients adultes avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• -Rixathon est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).
• -
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV): granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique (GPA/PAM)
• +Rixathon est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients adultes présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée GPA, maladie de Wegener ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (aussi appelée PAM)).
• +Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Prémédication pour toutes les indications
• +
• -Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si Rixathon n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si Rixathon n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Instauration du traitement
• +Généralités sur l'instauration du traitement
• -Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• -
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM)
• -La posologie de Rixathon recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
• +Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée pendant et après le traitement par Rixathon le cas échéant.
• +Induction d'une rémission
• +La posologie recommandée de Rixathon pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
• -Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.
• +Toutes les indications
• -En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Rixathon doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Rixathon doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h).
• +Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• -Avant chaque perfusion de Rixathon, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une AR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• +Avant chaque perfusion de Rixathon, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une PR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses intraveineuses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• -L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire. Il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives en vigueur, si possible avant le début du traitement par Rixathon.
• -Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• +Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons Rixathon ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Des études chez l'animal n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction, mais une déplétion des populations de cellules B a été observée chez le nouveau-né (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons Rixathon ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que rituximab a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par Rixathon ne doivent pas allaiter.
• +Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Rixathon ni pendant les 12 mois qui suivent.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'effet du rituximab sur la fertilité. Des études chez l'animal sur le rituximab n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH
• -On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2300 patients environ dans lesquelles rituximab a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• +Expérience provenant d'études cliniques atteints de LNH et de LLC
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global de rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par Rixathon en monothérapie (sous la forme d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien consécutif à un traitement d'induction) ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu rituximab, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de rituximab.
• +Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
• +·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
• +·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
• +·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
• +Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2300 patients ayant reçu rituximab en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
• -Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
• -Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.
• -Cas isolés d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• +Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
• +Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B1.
• +Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès, hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
• +Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
• -Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.
• -Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.
• +Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
• +Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
• +Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
• +
• -Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• -Très rares: vascularites.
• -Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
• +Rares: anaphylaxie.
• +Très rares: syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• +Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
• +
• -Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.
• +Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
• -Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, excitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• -Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.
• +Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
• +Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels, perte d'autres sens5.
• -Cas isolés de perte grave de la vue.
• +Très rares: perte grave de la vue5.
• -Fréquents: acouphène, otalgies.
• -Cas isolés de perte de l'audition.
• +Fréquents: acouphènes, otalgies.
• +Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
• -Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
• -Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
• +Fréquents: +infarctus du myocarde4, 6, arythmie, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
• +Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +ischémie myocardique, bradycardie.
• +Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
• +Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
• +Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
• +
• -Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
• -Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.
• -Rares: œdème pulmonaire.
• -Très rares: décès par insuffisance respiratoire.
• -Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• +Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
• +Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
• +Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
• +Très rares: insuffisante respiratoire4.
• +Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
• -Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.
• +Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
• -Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• -Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• -Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• +Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
• +Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
• +Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) 7.
• -Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.
• +Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs au cou et à la nuque, douleurs.
• -Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
• -Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
• -Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.
• +Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
• +Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
• -Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA
• +Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
• +1 incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
• +2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
• +3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
• +4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
• +5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par Rixathon
• +6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
• +7 Y compris cas de décès
• +* événements indésirables
• +Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
• +Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique de Rixathon.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Infections
• +MabThera a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
• +Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par MabThera. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous MabThera en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par MabThera sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement avec MabThera, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu MabThera en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés à MabThera, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
• +Effets indésirables hématologiques
• +Dans des études cliniques sur MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4,2% des patients, des cas d'anémie chez 1,1% et des cas de thrombopénie chez 1,7%. Pendant le traitement d'entretien par MabThera sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (< 1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement. Lors des études menées sur rituximab en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans MabThera (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par Rixathon et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par rituximab plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de rituximab. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
• +Dans des études sur rituximab, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosité et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
• +Effet indésirables cardiovasculaires
• +Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8% des patients pendant des études cliniques avec MabThera en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par MabThera était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3% des patients sous Rixathon et chez < 1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur rituximab en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de rituximab ou étaient liées à des facteurs prédisposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
• +Système respiratoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
• +Affections neurologiques
• +Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R-CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1,5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par MabThera pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, MabThera était associé à une chimiothérapie.
• +Taux sérique d'IgG
• +Dans des études cliniques portant sur rituximab dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
• +Sous-populations de patients - MabThera en monothérapie
• +Patients âgés (≥65 ans):
• +L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (< 65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
• +Charge tumorale élevée
• +Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25,6% vs 15,4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
• +Traitement répété
• +Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par rituximab était semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
• +Sous-populations de patients – rituximab en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
• +Expérience provenant d'études cliniques la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
• +Très rares: hypogammaglobulinémie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
• +
• -Investigations
• +Affections hépatobiliaires
• +Immunogénicité
• +Au total, 4/25 patients (16%) ont développé des anticorps contre le principe actif de rituximab (anti-drug antibodies, ADA) pendant toute la durée de l'étude. Des données limitées montrent qu'aucune tendance n'a été observée concernant les effets indésirables chez les patients positifs aux ADA.
• -Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Après la commercialisation, 5 cas de surdosage de rituximab ont été signalés. Dans trois de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté, mais des effets indésirables ont été signalés dans deux cas. Il s'agissait de symptômes grippaux avec une dose de 1,8 g de rituximab et d'une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
• -Rixathon est un biosimilaire du rituximab. La biosimilarité à la préparation de comparaison du rituximab a été examinée dans des études de comparabilité de la qualité pharmaceutique et de l'activité biologique, ainsi que dans des études de comparabilité précliniques et cliniques.
• -Des études cliniques avec Rixathon sont énumérées à la fin des paragraphes respectifs sur l'efficacité clinique concernant les indications de polyarthrite rhumatoïde ou de lymphome non hodgkinien.
• +Rixathon est un biosimilaire du rituximab.
• -La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• +La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• -Après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d'évaluation principal – la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur – chez les patients atteints d'un LNH folliculaire non prétraité par rapport aux patients sans traitement d'entretien. Cette amélioration de la PFS a été confirmée par une commission de contrôle indépendante (Independent Review Committee, IRC).
• -Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (voir ci-dessous, Overall response rate, ORR) (tableau 1).
• -Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de rituximab en traitement d'entretien vs observation
• - Observation Rituximab HR (CI 95%) Valeur de p
• -Après 2 ans N= 513 N= 505
• -PFS médiane NE NE 0,50 (0,39, 0,64) <0,0001
• -EFS médiane 37,8 NE 0,54 (0,43, 0,69) <0,0001
• -OS médiane NE NE 0,89 (0,45, 1,74) 0,725
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) − <0,00015
• -
• - Observation Rituximab HR (CI à 95%) Valeur de p
• -Après 6 ans N= 513 N= 505
• -PFS médiane 49 NE 0,58 (0,48, 0,69) <0,0001
• -EFS médiane 48 NE 0,61 (0,51, 0,72) <0,0001
• -OS médiane NE NE 1,02 (0,71, 1,47) 0,896
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) − <0,0001
• +L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 1).
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (tableau 1).
• +Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par MabThera en termes de PFS et d'EFS (tableau 1).
• +Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
• + Analyse principale (durée de suivi médiane de 25 mois) Analyse finale (durée de suivi médiane de 9,0 ans)
• +Observation n = 513 MabThera n = 505 Observation n = 513 MabThera n = 505
• +Critère d'efficacité principal
• +Survie sans progression (médiane) NR NR 4,06 ans 10,49 ans
• +Valeur de p du test du log-rank < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0,50 (0,39; 0,64) 50% 0,61 (0,52; 0,73) 39%
• +Critères d'efficacité secondaires
• +Survie globale (médiane) NR NR NR NR
• +Valeur de p du test du log-rank 0,7246 0,7948
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0,89 (0,45; 1,74) 11% 1,04 (0,77; 1,40) -6%
• +Survie sans événement (médiane) 38 mois NR 4,04 ans 9,25 ans
• +Valeur de p du test du log-rank < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0,54 (0,43; 0,69) 46% 0,64 (0,54; 0,76) 36%
• +Taux de réponse global* 55% 74% 61% 79%
• +Valeur de p du test du khi carré < 0,0001 < 0,0001
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)
• +* À la fin du traitement d'entretien/de l'observation; les résultats de l'analyse finale se basent sur une durée de suivi médiane de 73 mois.
• +NR: non atteint à la clôture de la phase clinique.
• +L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 2).
• -ORR CR PR 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449
• +ORR 74% 87% 0,0003
• +CR 16% 29% 0,0005
• +PR 58% 58% 0,9449
• -OS (médiane) PFS (médiane) NR 19,4 mois NR 33,2 mois 0,0508 0,0001
• +OS (médiane) NR NR 0,0508
• +PFS (médiane) 19,4 mois 33,2 mois 0,0001
• -NR: non atteint; a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• -Études portant sur Rixathon
• -Études cliniques comparatives portant sur l'efficacité et l'innocuité de Rixathon
• -Lymphome folliculaire non hodgkinien
• -L'efficacité clinique de Rixathon par rapport à la préparation de comparaison rituximab a été examinée dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle réalisée sur 629 patients atteints d'un LNH folliculaire à cellules B au stade III-IV sans traitement préalable. Dans la phase de combinaison de cette étude, les patients ont reçu 8 cycles de Rixathon ou de la préparation de comparaison rituximab (375 mg par m2 de surface corporelle) en combinaison avec une chimiothérapie CVP. Les deux groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Les patients avec une réponse thérapeutique (CR ou PR) ont reçu, dans la phase de maintien qui a suivi, une monothérapie par Rixathon ou la préparation de comparaison rituximab (375 mg par m2 de surface corporelle) sur une durée de 2 ans.
• -L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 4) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (−12%, +12%).
• -Tableau 4: Analyse primaire de l'efficacité − ORR sur la base de critères de réponse modifiés pour les lymphomes malins (PPS)
• - Rixathon N= 311 n (%) [IC à 90%] Préparation de comparaison rituximab N= 313 n (%) [IC à 90%] Différence (Rixathon − Préparation de comparaison rituximab)
• -Overall response rate (CR ou PR) 271 (87,1%) [83,59; 90,15] 1 274 (87,5%) [84,04; 90,49] 1 -0,40% IC à 95%: [-5,94; 5,14] 2 IC à 90%: [-5,10; 4,30] 2
• -
• -1 Les IC à 90% de l'ORR sont des intervalles exacts calculés dans l'intervalle de Clopper-Pearson.
• -2 Les IC à 95% et 90% de la différence des pourcentages de patients reposent sur l'approche normale de la répartition binomiale.
• -PPS = per protocol set; IC = intervalle de confiance
• -ORR = Overall response rate; CR = complete response; PR = partial response
• -Traitement de maintien:
• -Lors de la phase de maintien de l'étude, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été étudiées en tant que critères d'efficacité secondaires. L'évaluation radiologique a eu lieu dans la phase de maintien localement dans les centres d'études respectifs. Ni La PFS moyenne ni l'OS moyenne n'ont pu être déterminées pour les deux groupes de traitement. L'hazard ratio (HR) pour la PFS (Rixathon/préparation de comparaison rituximab) s'est élevé à 1,30 (IC à 90% [1,02%; 1,68%]) et pour l'OS à 0,92 (IC à 90% [0,60%; 1,40%]). L'étude n'était pas conçue pour tester des hypothèses statistiques relatives à des critères secondaires PFS ou OS et le nombre d'évènements observés a été faible. Les résultats PFS/OS doivent donc être interprétés compte tenu de cette restriction.
• -
• +NR: non atteint;
• +a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• -Dans les trois études, l'administration de 2x 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 5). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2x 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• -Tableau 5: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Chez les patients traités par le rituximab, le DAS28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 6).
• -Tableau 6: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Chez les patients traités par le rituximab, le DAS28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• +Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 7).
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 6).
• -Tableau 7: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• +Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• -Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 8 et 9) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
• -Tableau 8: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
• +Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• -Tableau 9: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• -HAQ2 FACIT-F3 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• +HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Polyarthrite rhumatoïde
• -L'efficacité et l'innocuité cliniques de Rixathon en comparaison avec la préparation de comparaison rituximab ont été examinées dans une étude de bioéquivalence randomisée en double aveugle sur 173 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active. Au cours de cette étude, les patients ont reçu tous les 15 jours respectivement une perfusion intraveineuse de 1000 mg soit de Rixathon, soit de la préparation de comparaison rituximab sous la prémédication recommandée par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes en i.v. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par méthotrexate (10 à 25 mg par semaine) à une dose stable. Les groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'équivalence pharmacocinétique de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab. En tant que critère d'évaluation secondaire, la non-infériorité concernant la modification de l'activité de la maladie par rapport à la valeur initiale a été étudiée dans la semaine 24 à l'aide du DAS28(CRP). Les patients ont été suivis sur une période maximale de 1,5 an après leur inclusion à l'étude.
• -La non-infériorité a été acceptée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence entre les deux bras de traitement ne dépassait pas la limite prédéfinie de 0,6.
• -La non-infériorité a été démontrée: la modification du DAS28(CRP) était comparable entre Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] et la préparation de comparaison rituximab [-2,23 (SE 0,143)]. La différence de traitement entre Rixathon et la préparation de comparaison rituximab était de -0,07 (intervalle de confiance à 95% -0,328; +0,462%). L'intervalle de confiance à 95% était dans la limite d'équivalence prédéfinie de 0,6.
• -Pour résumer, les études cliniques chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire non hodgkinien et de polyarthrite rhumatoïde confirment la biosimilarité de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab.
• -Vascularite associée aux ANCA
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM)
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 10). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -Tableau 10: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• -Non pertinent.
• +Rixathon est administré par voie intraveineuse.
• -Pharmacologie de sécurité
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• -La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +Génotoxicité/Carcinogénicité
• +La génotoxicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• -Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• +Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation. Le rituximab a été détecté dans le lait de guenons allaitantes.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. Lors d'études générales de toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes reproducteurs des animaux mâles ou femelles n'a été observé.
• -La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30°C. La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• +La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤25°C. La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• -Rixathon peut être conservé à des températures allant jusqu’à 30°C maximum pendant une période unique allant jusqu’à 7 jours, mais sans dépasser la date d’expiration initiale. La nouvelle date d’expiration doit être inscrite sur l’emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Rixathon ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.
• +Rixathon peut être conservé à des températures allant jusqu'à 30°C maximum pendant une période unique allant jusqu'à 7 jours, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Rixathon ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.
• -La quantité nécessaire de Rixathon doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• +Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour la préparation de Rixathon. La quantité nécessaire de Rixathon doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• -Juillet 2021
• +Janvier 2022