• -En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Association avec CVP:
• +Association avec CVP
• -Suivi (n= 167) Rituximab (n= 167) Test du log-rank Valeur de p
• +Suivi (N= 167) Rituximab (N= 167) Test du log-rank Valeur de p
• -L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 10) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (-12%, +12%).
• -Tableau 10: Analyse primaire de l'efficacité − ORR sur la base de critères de réponse modifiés pour les lymphomes malins (PPS)
• +L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 4) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (-12%, +12%).
• +Tableau 4: Analyse primaire de l'efficacité − ORR sur la base de critères de réponse modifiés pour les lymphomes malins (PPS)
• -Lors de la phase de maintien de l'étude, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été étudiées en tant que critères d'efficacité secondaires. L'évaluation radiologique a eu lieu dans la phase de maintien localement dans les centres d'études respectifs. Ni La PFS moyenne ni l'OS moyenne n'ont pu être déterminées pour les deux groupes de traitement. L'hazard ratio (HR) pour la PFS (Rixathon/préparation de comparaison rituximab) s'est élevé à 1,25 (IC à 90% [0,96%; 1,61%]) et pour l'OS à 0,78 (IC à 90% [0,48%; 1,27%]). L'étude n'était pas conçue pour tester des hypothèses statistiques relatives à des critères secondaires PFS ou OS et le nombre d'évènements observés a été faible. Les résultats PFS/OS doivent donc être interprétés compte tenu de cette restriction.
• +Lors de la phase de maintien de l'étude, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été étudiées en tant que critères d'efficacité secondaires. L'évaluation radiologique a eu lieu dans la phase de maintien localement dans les centres d'études respectifs. Ni La PFS moyenne ni l'OS moyenne n'ont pu être déterminées pour les deux groupes de traitement. L'hazard ratio (HR) pour la PFS (Rixathon/préparation de comparaison rituximab) s'est élevé à 1,30 (IC à 90% [1,02%; 1,68%]) et pour l'OS à 0,92 (IC à 90% [0,60%; 1,40%]). L'étude n'était pas conçue pour tester des hypothèses statistiques relatives à des critères secondaires PFS ou OS et le nombre d'évènements observés a été faible. Les résultats PFS/OS doivent donc être interprétés compte tenu de cette restriction.
• -Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60−80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1,4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60−80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1,4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
• -Dans les trois études, l'administration de 2× 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2× 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 5). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• -Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Tableau 5: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Etude 1 (WA17042)¹ n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• +Etude 1 (WA17042)¹ N= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs N= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• -Etude 2 (WA17043)² n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• +Etude 2 (WA17043)² N= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs N= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• -Etude 3 (WA16291)² n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• +Etude 3 (WA16291)² N= 40 Patients FR-positifs N= 40 Patients FR-positifs -
• -Chez les patients traités par le rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• -Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Chez les patients traités par le rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 6).
• +Tableau 6: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Etude 1 (WA17042)1 n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• +Etude 1 (WA17042)1 N= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs N= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• -Etude 2 (WA17043)2 n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• +Etude 2 (WA17043)2 N= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs N= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs N= 123 Patients FR-positifs
• -Etude 3 (WA16291)2 n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• +Etude 3 (WA16291)2 N= 40 Patients FR-positifs N= 40 Patients FR-positifs -
• -Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 6).
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 7).
• -Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• +Tableau 7: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• -Etude WA17042 (TNF-IR) (n= 184) (n= 273)
• +Etude WA17042 (TNF-IR) (N= 184) (N= 273)
• -Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
• -Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 8 et 9) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
• +Tableau 8: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• -Placebo + MTX n= 197 Rituximab + MTX n= 294 Placebo + MTX n= 141 Rituximab + MTX n= 178
• +Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• -Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• -Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX1 n= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX1 n= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• +Tableau 9: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX1 N= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX1 N= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la noninfériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la noninfériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 10). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Tableau 10: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• -Flacon contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 2, 3 [A]
• -Flacon contenant 50 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1, 2 [A]
• +Flacon contenant 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (10 mg/ml): 2, 3 [A]
• +Flacon contenant 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (10 mg/ml): 1, 2 [A]
• -Juin 2019.
• +Mars 2020.