• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tadalafilum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 20 mg Tadalafilum.
• -Ockerfarbige bis gelbe, ovale, teilbare Lactab mit einer Bruchrille auf einer Seite. Links der Bruchrille Prägung «2», rechts der Bruchrille Prägung «0».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva ist angezeigt zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Erwachsenen.
• -Die Wirksamkeit wurde gezeigt bei idiopathischer PAH (IPAH) und bei PAH aufgrund einer Kollagenose.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der über ein entsprechendes Fachwissen in der Behandlung der PAH verfügt.
• -Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2 Lactab à 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tadalafil bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 31-80 ml/min):
• -Es wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Die Dosis kann unter Berücksichtigung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf einmal täglich 40 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung:
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha Teva nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha Teva nicht empfohlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Diabetes
• -Bei Diabetikern ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva darf bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Tadalafil oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
• -Aufgrund des Risikos einer schweren Hypotonie ist Tadalafil PAH-Mepha Teva bei Patienten kontraindiziert, die regelmässig oder gelegentlich organische Nitrate in jeglicher Form anwenden (z.B. oral, sublingual, transdermal oder inhalativ). Ebenso ist eine Komedikation mit Molsidomin kontraindiziert.
• -Die Patienten müssen auch klar und deutlich darüber informiert werden, dass sie auf keinen Fall illegal gekaufte Nitrate, sogenannte «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate während der Behandlung mit Tadalafil PAH-Mepha Teva anwenden dürfen.
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva darf aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung nicht mit Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie z.B. Riociguat) kombiniert werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung (Pulmonary Veno-Occlusive Disease – PVOD) signifikant verschlechtern. Da bisher keine klinischen Daten zur Tadalafil-Einnahme von Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung vorliegen, wird für diese Patienten die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen. Sollten während der Behandlung mit Tadalafil Anzeichen eines Lungenödems auftreten, sollte die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht gezogen werden.
• -Kardiovaskuläre Effekte
• -Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil PAH-Mepha Teva darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• -Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.
• -Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• -In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
• -Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Personen ≥50 Jahre auf 2,3-10,2 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Auf der Basis der Befunde der o.g. Studie wird geschätzte, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss. Für die Anwendung von PDE5-Inhibitoren in der Indikation der PAH, d.h. bei kontinuierlicher täglicher Anwendung, liegen keine entsprechenden epidemiologischen Daten vor.
• -Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle einer NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil PAH-Mepha Teva zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• -Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und darauf hinzuweisen, bei Auftreten einer plötzlichen Sehstörung auf einem oder beiden Augen sofort einen Arzt aufzusuchen.
• -Bei Patienten, bei denen schon einmal NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha Teva nicht empfohlen.
• -Hörminderung
• -Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit umgehend medizinischen Rat zu suchen.
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Kombination von Tadalafil mit anderen PDE5 Inhibitoren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist im Fall einer kombinierten Gabe Vorsicht geboten.
• -Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von den klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
• -·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• -·konstriktive Perikarditis
• -·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
• -·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
• -·lebensbedrohliche Arrhythmien
• -·symptomatische koronare Herzkrankheit
• -·Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• -Es existieren nur begrenzte klinische Daten zur Unbedenklichkeit von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C).
• -Es existieren nur begrenzte klinische Daten zur Verträglichkeit von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin Clearance ≤30 ml/Min).
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
• -Cytochrom P450-Inhibitoren
• -Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Studien haben gezeigt, dass die Tadalafil-Exposition durch CYP3A4-Inhibitoren erhöht wird. Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Ritonavir (sowie Grapefruitsaft), wird Tadalafil PAH-Mepha Teva daher nicht empfohlen.
• -Azol-Antimykotika
• -Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312% und die Cmax um 22% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107% und die Cmax um 15% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• -Protease-Inhibitoren
• -Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32% bei einer Reduktion der Cmax um 30% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124% ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, erhöhen andere CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich die Tadalafil-Exposition in ähnlicher Weise.
• -Cytochrom P450-Induktoren
• -Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin) anwenden, wird Tadalafil PAH-Mepha Teva nicht empfohlen.
• -Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert.
• -Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und die Cmax um 27%.
• -Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, ist bei anderen CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparaten ebenfalls eine Erniedrigung der Tadalafil-Exposition zu erwarten.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
• -Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
• -Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin hervorgerufener Anstieg des Magen-pH-Werts hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tadalafil (10 mg).
• -Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch relevanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
• -CYP1A2 (z.B. Theophyllin): – Tadalafil (10 mg) zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
• -CYP2C9 (z.B. Warfarin): – Tadalafil (10 mg) hatte weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
• -CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) – Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• -P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) – Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• -Orale Kontrazeptiva – Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol Exposition (AUC) im Steady-state um 26% und die Cmax um 70% im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik von Levonorgestrel.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate: In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil PAH-Mepha Teva bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil PAH-Mepha Teva verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil PAH-Mepha Teva -Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Ãœberwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Cialis darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antihypertensiva – PDE5 Inhibitorenwie Tadalafil sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
• -Alpha Blocker – Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer, wie Tadalafil, und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil PAH-Mepha Teva begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• -·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blockers kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• -Acetylsalicylsäure: Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
• -Alkohol: Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08%) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.
• -Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Tadalafil PAH-Mepha Teva sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein möglicher Ãœbertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tadalafil PAH-Mepha Teva sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Obwohl in klinischen Studien Schwindel unter Placebo und Tadalafil ähnlich häufig auftrat, sollten Patienten wissen, wie sie auf Tadalafil PAH-Mepha Teva reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• -In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Tadalafil zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Tadalafil in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich und 82 Patienten mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen.
• -Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Tadalafil 11%, Placebo 16%). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen genannt, welche unter der Anwendung von Tadalafil in der Placebo kontrollierten klinischen Studie oder nach der Markteinführung berichtet wurden. Berücksichtigt sind auch unerwünschte Wirkungen welche unter der Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion oder der benignen Prostatahyperplasie berichtet wurden.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Meldungen aus Studien bei erektiler Dysfunktion oder benigner Prostatahyperplasie oder auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung; die erwartete Häufigkeit bei Patienten mit PAH kann daher nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,8%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Unbekannt: Migräne, Krampfanfälle, transiente Amnesie.
• -Augen
• -Häufig: Verschwommensehen.
• -Unbekannt: Gesichtsfeldausfälle, Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), retinaler Venenverschluss.
• -Ohr und Innenohr
• -Unbekannt: plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit.
• -Herz
• -Unbekannt: Palpitationen2, Tachykardie2, ventrikuläre Arrhythmien, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt2, plötzlicher Herztod2
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hautrötung (12,7%).
• -Häufig: Hypotonie, Synkope5.
• -Unbekannt: Hypertonie, Schlaganfall2 (einschliesslich hämorrhagischer Ereignisse).
• -Respirationstrakt
• -Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis) (19,0%).
• -Gastrointestinaltrakt
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (11,4%), Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3) (20,3%).
• -Häufig: Erbrechen.
• -Unbekannt: gastroösophagealer Reflux.
• -Haut
• -Unbekannt: Hautausschlag, Hyperhidrosis, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Musculoskeletalsystem
• -Sehr häufig: Myalgien (13,9%), Rückenschmerzen (10,1%), Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten) (12,7%).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Vermehrte uterine Blutung4.
• -Unbekannt: Priapismus bzw. verlängerte Erektionen.
• -Allgemeine Störungen
• -Unbekannt: Brustschmerz2, Gesichtsödem.
• -2 Bei den meisten Patienten, von denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt.
• -3 Die derzeitigen MedDRA Bezeichnungen schliessen Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unter- und Oberbauchschmerzen sowie Magenbeschwerden ein.
• -4 Die berücksichtigten MedDRA Bezeichnungen schliessen Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie und vaginale Blutung ein.
• -5 Bei Patienten, die eine Dosis von 40 mg erhalten haben, sind keine Synkopen berichtet worden. Die Häufigkeit basiert auf dem Auftreten in allen Tadalafil-Armen der placebokontrollierten Studie.
• -Ãœberdosierung
• -Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht, Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die unter niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
• -Im Fall einer Ãœberdosierung sollten bei Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen ergriffen werden. Eine Hämodialyse trägt aufgrund der ausgeprägten Bindung von Tadalafil an Plasmaproteine nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BE08
• -Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), eines Enzyms, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist.
• -PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet.
• -Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
• -Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:
• -·>10'000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• -·>10'000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• -·>9'000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
• -·ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• -·14fach potenter als auf PDE11
• -Sicherheits-Pharmakodynamik
• -Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mm Hg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p <0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• -Bei gesunden Probanden verursachte Tadalafil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mm Hg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mm Hg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.
• -In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (<0,1%).
• -Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motilität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• -Klinische Studien
• -Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt.
• -Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• -Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3).
• -Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p <0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p <0,01, 95% CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).
• -Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5%) seltener auf als unter Placebo (16%). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• -Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet.
• -Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.
• -Langzeit-Behandlung
• -357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten für mindestens 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, lag die 1-Jahres Ãœberlebensrate bei 96,4%. Bei jenen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Tadalafilum.
• +Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Lactab à 20 mg de tadalafilum.
• +Comprimés pelliculés ovales, sécables, de couleur ocre à jaune, avec rainure de fractionnement sur une face. Empreinte «2» à gauche de la rainure, empreinte «0» à droite de la rainure.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tadalafil PAH-Mepha Teva est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité à l'effort.
• +L'efficacité a été démontrée dans l'HTPA idiopathique et dans l'HTPA associée à une connectivite.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HTPA.
• +La posologie recommandée est de 40 mg (2 Lactab à 20 mg) en une prise quotidienne, avec ou sans prise de nourriture.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité du tadalafil chez des personnes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées à ce jour.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 31-80 ml/min):
• +Une dose initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. La dose pourra être augmentée à 40 mg une fois par jour selon l'efficacité et la tolérance individuelle du patient (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale sévère:
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), l'utilisation de Tadalafil PAH-Mepha Teva n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Une dose initiale de 20 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh, classes A ou B). Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque par le médecin prescripteur est préconisée chez ces patients.
• +L'utilisation deTadalafil PAH-Mepha Teva n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients diabétiques
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients diabétiques.
• +Contre-indications
• +Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tadalafil ou à l'un des excipients.
• +En raison du risque d'hypotension sévère, Tadalafil PAH-Mepha Teva est contre-indiqué chez les patients qui prennent régulièrement ou occasionnellement des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration (p.ex. voie orale, sublinguale, transdermique ou inhalation). Une co-médication avec la molsidomine est également contre-indiquée.
• +On informera clairement les patients qu'ils ne doivent en aucune façon prendre de dérivés nitrés obtenus illégalement, connus sous le nom de «poppers» (nitrite d'amyle) ou d'autres dérivés nitrés durant le traitement avec Tadalafil PAH-Mepha Teva.
• +En raison d'un effet hypotenseur additif, Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par ex. le riociguat).
• +Mises en garde et précautions
• +Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation significative de l'état cardio-vasculaire chez les patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire (Pulmonary Veno-Occlusive Disease – PVOD). En l'absence à ce jour de données cliniques avec le tadalafil chez des patients atteints de maladie veino-occlusive, la prise de tadalafil n'est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition de symptôme d'Å“dème pulmonaire pendant le traitement de tadalafil, il convient d'évoquer la possibilité d'une PVOD sous-jacente.
• +Effets cardio-vasculaires
• +Le tadalafil possède des propriétés vasodilatatrices qui induisent une baisse de tension légère et passagère (voir «Propriétés/Effets») et renforcent ainsi l'effet hypotenseur de dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (come le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de PDE-5, des modifications du GMPc intracellulaire. Bien que leur mécanisme d'action soit différent, ces deux classes de susbstances exercent un effet vasodilatateur. Si, en cas d'association des deux principes actifs, le taux de GMPc s'élève, il faut s'attendre à un effet additif sur la pression sanguine systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir aussi sous «Interactions»). Par conséquent, Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Chez certains patients recevant des bloqueurs des récepteurs alpha, l'administration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). L'association de tadalafil et de doxazosine n'est pas recommandée.
• +Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
• +Dans deux grandes études épidémiologiques (conçues avec permutation), le risque de NOIAN a été examiné, à chaque fois dans une période de 5 demi-vies après la prise, chez des patients devant utiliser des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour le traitement d'une dysfonction érectile. Les deux études ont constaté un doublement du risque durant cet intervalle de temps (pour le tadalafil, ceci correspond à près de 4 jours).
• +Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100'000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• +La surveillance du marché du tadalafil a également donné lieu l'annonce d'un cas de NOIAN. Une NOIAN entraîne une diminution de l'acuité visuelle, pouvant aller selon les circonstances jusqu'à une perte de la vision. Si un patient traité avec Tadalafil PAH-Mepha Teva présente des troubles visuels de ce type, il faut donc envisager une NOIAN dans le diagnostic différentiel, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIAN. Au nombre de ceux-ci figurent un âge de plus de 50 ans, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme, les angiopathies coronariennes et un Cup/Disc-Ratio bas («crowded disc»). Chez les patients chez lesquels un NOIAN est déjà apparue sur un Å“il, le risque de NOIAN à l'autre Å“il est augmenté.
• +Les patients doivent être informés de ce risque et incités à consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un trouble visuel soudain à un Å“il ou aux deux yeux. L'utilisation de Tadalafil PAH-Mepha Teva n'est pas recommandée chez les patients chez lesquels une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
• +Diminution de l'ouïe
• +Des cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition pouvant s'accompagner d'un tinnitus ont été rapportés suivant l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition.
• +Autres mesures de précaution
• +Des cas de priapisme ont été rapportés en rapport avec la prise d'inhibiteurs de la PDE5. Il est conseillé aux patients ayant des érections d'une durée de plus de 4 heures de consulter un médecin. La persistance du priapisme peut être à l'origine de lésions du tissu pénien et d'une impuissance permanente.
• +Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie) ou chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de la Peyronie).
• +Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +La sécurité et l'efficacité de l'association du tadalafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc déconseillée.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration concomitante de tadalafil et de la prostacycline ou à ses analogues n'ont pas été étudiées lors d'essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas d'administration combinée.
• +Les patients souffrant des pathologies cardio-vasculaires suivantes ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
• +·Patients souffrant de valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
• +·Patients souffrant de péricardite constrictive
• +·Patients souffrant de cardiomyopathie restrictive ou congestive
• +·Patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche significative
• +·Patients souffrant d'arythmies engageant le pronostic vital
• +·Patients souffrant de coronaropathie symptomatique
• +·Patients souffrant d'hypotension (<90/50 mmHg) ou d'hypertension non contrôlée.
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +Tadalafil PAH-Mepha Teva contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
• +Inhibiteurs du cytochrome P450
• +Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
• +Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. Chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse), Tadalafil PAH-Mepha Teva n'est pas recommandé.
• +Antifongiques azolés
• +Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22% la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107% et la Cmax a augmenté de 15%, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
• +Inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir).
• +Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30% de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
• +Inducteurs du cytochrome P450
• +Chez les patients qui prennent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine), Tadalafil PAH-Mepha Teva n'est pas recommandé.
• +Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
• +Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
• +Même si d'autres interactions spécifiques n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et les préparations de millepertuis abaissent également l'exposition au tadalafil.
• +Médicaments influençant le pH gastrique
• +L'administration concomitante d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (AUC) du tadalafil (10 mg).
• +Une élévation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste H2, n'a pas exercé d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
• +Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +On ne s'attend pas à ce que le tadalafil provoque une inhibition ou une induction significative de la clairance de médicaments qui sont métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
• +CYP1A2 (p.ex. la théophylline). Le tadalafil (10 mg) n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
• +CYP2C9 (p.ex. la warfarine). Le tadalafil (10 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la S- et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9) et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
• +CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan) — Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou de ses métabolites.
• +Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) — L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
• +Administration concomitante de contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés. Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. L'administration de Tadalafil PAH-Mepha Teva à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration, ou d'autres donneurs de NO est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Dans une étude clinique, 150 personnes qui avaient pris pendant 7 jours 20 mg de tadalafil, ont reçu de la nitroglycérine par voie sublinguale à divers moments après la dernière dose de tadalafil. Si la prise par voie sublinguale de nitroglycérine se faisait dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'on considère que, chez un patient à qui l'on a prescrit Tadalafil PAH-Mepha Teva, l'administration d'un dérivé nitré est médicalement nécessaire dans une situation où le pronostic vital est engagé, on laissera s'écouler au moins 48 heures après la dernière dose de Tadalafil PAH-Mepha Teva avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, on n'administrera les dérivés nitrés que sous surveillance médicale stricte, avec un monitoring hémodynamique approprié.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, on a observé un effet additif sur la tension artérielle lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase était associé à des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets plus qu'additifs sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Une interaction comparable est aussi probable avec le tadalafil. Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit donc pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase («Contre-indications»).
• +Antihypertenseurs — Les inhibiteurs de la PDE5, dont fait partie le tadalafil, sont de légers vasodilatateurs systémiques. Des études de pharmacologie clinique ont examiné quel potentiel a le tadalafil de renforcer la baisse de tension artérielle induite par une sélection de principes actifs antihypertenseurs (amlodipine, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de tension artérielle ont été observées après administration concomitante du tadalafil et de ces principes actifs.
• +Alphabloquants — La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont utilisés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5, le tafalafil compris, et les alphabloquants sont des vasodilatateurs qui ont la propriété d'abaisser la tension artérielle. Lors de l'administration concomitante de vasodilatateurs, l'on peut s'attendre à un effet additif sur la tension artérielle. L'administration concomitante de tadalafil et de doxazosins, d'alfuzosine et de tamsulosine a été examinée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
• +·Les patients sous traitement par un alphabloquant doivent être stabilisés avant l'instauration d'un traitement au Tadalafil PAH-Mepha Teva. Chez les patients qui sont instables sur le plan hémodynamique sous monothérapie d'un alphabloquant, il y a un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
• +·Chez les patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la PDE5 à un dosage optimal, il convient de commencer le traitement avec un alphabloquant à la plus faible dose. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquant peut s'accompagner d'une baisse additionnelle de la tension artérielle en cas de prise d'un inhibiteur de la PDE5.
• +Acide acétylsalicylique: le tadalafil n'a pas d'effet sur l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique.
• +Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
• +Lors d'une administration à des rats ou à des souris, on n'a relevé aucune indication de tératogénicité ni de toxicité pour l'embryon ou le fÅ“tus (voir «Données précliniques»).
• +Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. La possibilité d'un passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Tadalafil PAH-Mepha Teva ne doit donc pas être pris pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Bien que, dans les études cliniques, les sensations vertigineuses se soient manifestées avec la même fréquence sous placebo et sous tadalafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Tadalafil PAH-Mepha Teva avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur le tadalafil dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec du tadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11%, placebo 16%).
• +Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l'étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées alors étaient de 20 mg et 40 mg une fois par jour.
• +La liste ci-dessous présente les effets indésirables rapportés sous tadalafil dans l'essai clinique contrôlé versus placebo ou après la commercialisation. Certains événements indésirables/effets indésirables rapportés lors de l'utilisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile ou de l'hyperplasie bénigne de la prostate ont également été inclus dans la liste.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (essentiellement sur la base d'études sur la dysfonction érectile ou sur l'hyperplasie bénigne de la prostate ou d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché; la fréquence attendue chez les patients atteints d'HTAP ne peut donc pas être estimée).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (41,8%).
• +Fréquents: Vertige.
• +Fréquence indéterminée: migraine, crises convulsives, amnésie passagère.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Vision trouble.
• +Fréquence indéterminée: anomalies du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Fréquence indéterminée: perte soudaine de l'audition ou surdité.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence indéterminée: palpitations2, tachycardie2, arythmies ventriculaires, angor instable, infarctus du myocarde2, mort subite d'origine cardiaque2.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées vasomotrices (12,7%).
• +Fréquents: hypotension, syncope5.
• +Fréquence indéterminée: hypertension, accident vasculaire cérébral2 (y compris événements hémorragiques).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19,0%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée (11,4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20,3%).
• +Fréquents: vomissements.
• +Fréquence indéterminée: reflux gastro-Å“sophagien.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence indéterminée: éruption cutanée, hyperhidrose, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques
• +Très fréquents: myalgies (13,9%), douleurs dorsales (10,1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres) (12,7%).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: augmentation des saignements utérins4.
• +Fréquence indéterminée: priapisme ou érections prolongées.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence indéterminée: douleurs thoraciques2, Å“dème facial.
• +2 La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
• +3 Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
• +4 Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
• +5 On n'a pas rapporté de syncopes chez les patients qui ont reçu une dose de 40 mg. La fréquence se base sur la survenue dans tous les groupes sous tadalafil de l'étude contrôlée avec placebo.
• +Surdosage
• +Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 500 mg et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples de 100 mg par jour pendant 21 jours. Les événements indésirables (p.ex. céphalées, dyspepsie) ont été comparables à ceux observés avec des doses plus faibles. Des dosages supérieurs à 40 mg n'ont pas été étudiés chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire artérielle.
• +En cas de surdosage, les mesures habituelles de soutien doivent être instaurées en cas de besoin. Le tadalafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BE08
• +Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
• +La PDE4 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, dans le musculature lisse des vaisseaux, dans la musculature squelettique, dans les thrombocytes, dans le rein, les poumons et le cervelet.
• +L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc, provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
• +L'effet du tadalafil est nettement plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE présentes dans le système cardio-vasculaire:
• +·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cÅ“ur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
• +·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cÅ“ur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
• +·>9'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
• +·environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction.
• +·14 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE11.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cÅ“ur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• +Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• +Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (<0,1%).
• +Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
• +Études cliniques
• +Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3%) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
• +Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5%) et féminins (78,3%). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0%) et associées à une connectivite (23,5%). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2%) ou II (32,1%) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
• +Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95%: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95%: 15,2; 50,3).
• +L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, IC à 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
• +La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• +De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (dimensions activité physique, fonctionnement physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et fonctionnement social) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les dimensions fonctionnement émotionnel et bien-être psychique de l'échelle SF-36.
• +Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composantes mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo.
• +Traitement à long-terme
• +357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4%. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
• +Pharmacocinétique
• -Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht bestimmt.
• -Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht, und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
• -Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional.
• -Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil PAH-Mepha Teva unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
• +Le tadalafil est facilement absorbé après administration par voie orale et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
• +Lors d'une prise une fois par jour de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil, les concentrations plasmatiques de steady-state ont été atteintes en l'espace de 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition consécutive à la prise d'une dose unique.
• +Chez des volontaires sains, l'exposition au tadalafil (AUC) sur un domaine de doses allant de 2,5 à 20 mg augmente de façon proportionnelle à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, l'élévation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
• +La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et Tadalafil PAH-Mepha Teva peut donc être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. L'heure des prises (administration d'une dose unique de 10 mg le matin ou le soir) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• -Weniger als 0,0005% der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
• -Metabolismus
• -Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• +Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• +Moins de 0,0005% de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• +Métabolisme
• +Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13'000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• -Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36% der Dosis).
• -Pharmakokinetik bei Patienten mit PAH
• -Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil Exposition im Steady-state um 26% höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25% höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
• -Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
• -Nierenfunktionsstörung
• -In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Creatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht.
• -Diabetiker
• -Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19% niedriger als bei gesunden Probanden.
• -Ethnische Herkunft
• -Studien zeigten keinen Unterschied in der Tadalafil-Exposition in Abhängigkeit von der Ethnizität.
• -Geschlecht
• -Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.
• -Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
• -Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 25° C lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• +Pharmacocinétique chez des patients atteints d'HTAP
• +Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26% plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
• +Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
• +Patients âgés
• +Les sujets masculins âgés (65 ans ou plus) en bonne santé avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, ce qui avait pour conséquence une augmentation de l'AUC de 25% par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
• +Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
• +Insuffisance rénale
• +Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg-20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez des sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
• +Du fait de l'augmentation de l'exposition systémique au tadalafil (AUC) et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'influencer la clairance du tadalafil par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distinguait pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
• +Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n'ont pas été étudiés.
• +Patients diabétiques
• +L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• +Origine ethnique
• +Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de l'exposition n'a été observée, suite à l'administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et du potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans une étude de développement pré- et post-natal effectuée chez le rat, la dose la plus élevée n'entraînant aucun effet toxicologique a été de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l'homme.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez des rats mâles et femelles. Chez des chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à des doses de 25 mg/kg/jour et plus, des altérations des tubes séminifères ont été observées, entraînant une diminution de la spermatogénèse chez certains chiens.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -60 Lactab zu 20 mg [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +60 Lactab à 20 mg [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information
• -Interne Versionsnummer: V3.1
• +Numéro de version interne: V3.1