• -Entecavir Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) avec la mise en évidence d'une réplication virale active soit avec l'alanine aminotransférase (ALT) des niveaux élevés et les résultats histologiques de l'hépatite chronique simultanément (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée et ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +Entecavir Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) présentant
• +·une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• +·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase ALAT).
• +·inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• +·maladie hépatique décompensée.
• +Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +Maladie hépatique compensée
• +Maladie hépatique décompensée
• +Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.
• +L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.
• +
• -L'administration d' Entecavir Sandoz n'est pas recommandée aux patients de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.
• +L'administration d'Entecavir Sandoz n'est pas recommandée aux patients de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.
• - Pas patients réfractaires à la lamivudine Patients réfractaires à la lamivudine
• + Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -Un essai clinique a montré que les patients ayant une maladie hépatique décompensée ont besoin d'une dose plus élevée de entecavir de 1× par 1 mg jour.
• -Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En outre, une étude clinique de 68 patients atteints de VHB/co-infection par le VIH soutiennent l'efficacité dans cette population particulière.
• -Dans toutes les études menées le succès histologique était défini comme une diminution ≥2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). L'amélioration histologique était indépendante des taux (baseline) d'ALAT et d'ADN-VHB.
• -Expérience chez les patients naïfs de nucléosides
• +La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlee et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
• +Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, le succès histologique était défini comme une diminution ≥2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). L'amélioration histologique était indépendante des taux (baseline) d'ALAT et d'ADN-VHB.
• +Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et naïfs de nucléosides
• -Elle a été réalisée avec l'hépatite B chronique et une maladie hépatique décompensée, une étude chez les patients.
• +Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
• + Semaine 24 Semaine 48
• +ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour
• +n 100 91 100 91
• +ADN-VHBa
• +Pourcentage des patients avec une charge virale indétectable (<300 copies/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• +Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• +Score CPT stable ou amélioréb,d 66% 71% 61% 67%
• +Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +Perte de l'AgHBsb 1% 0 5% 0
• +Normalisation def:
• +ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• +Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +Bilirubin (≤1× LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +Temps de prothrombine (≤1× LSN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +
• +a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)
• +c NC = M (non-complété = manquant)
• +d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
• +e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
• +f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude
• +* p <0,05
• +LSN = Limite supérieure de la normale
• +LIN = Limite inférieure de la normale
• -L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• +L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux être humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• -Sans atteinte >80 (n = 6) Léger >50−≤80 (n = 6) Modéré 30−50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• +sans atteinte >80 (n = 6) léger >50−≤80 (n = 6) modéré 30−50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)