• -Principe actif: Entecavir monohydrate
• +Principe actif: Entecavir monohydrate.
• -·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase ALAT).
• +·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• - Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• + Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépato-rénal. Par conséquent, les parameters cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.
• +Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.
• -Parce que le risque potentiel pour le foetus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du foetus.
• +Parce que le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du fœtus.
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et bilirubine totale >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et bilirubine totale >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• - Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• - Entecavir Lamivudine
• + Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• + Entecavir Lamivudine
• -Cultures cellulaires
• +Analyses dans les cultures cellulaires
• -·Résistance en cultures cellulaires: Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.
• +Résistance en cultures cellulaires
• +Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.
• +Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.
• +
• - Patients naïfs de nucléosides
• + Patients naïfs de nucléosides
• -Perte de l'AgHBe 22% 20%
• -Séroconversion AgHBe 21% 18%
• +Perte de l'AgHBe 22% 20%
• +Séroconversion AgHBe 21% 18%
• - Patients résistants à la lamivudine
• + Patients résistants à la lamivudine
• - Semaine 24 Semaine 48
• + Semaine 24 Semaine 48
• -Patients co-infectés par le VHB et le VIH:
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entecavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entecavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.
• +Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• +Patients co-infectés par le VHB et le VIH
• -Age, facteurs éthniques
• +Age, facteurs ethniques
• -L'analyse génotypique de l'ADN sérique du VHB des patients naïfs de nucléosides (n = 549), traités jusqu'à 48 semaines, n'a pas mis en évidence de mutations du gène de l'ADN polymérase du VHB, associées à une résistance phénotypique à l'entecavir. Aucune émergence de résistance n'a été observée à 96 semaines chez les patients naïfs de nucléosides sous traitement par l'entecavir et identifiés comme non porteurs de mutations de résistance à la lamivudine au début du traitement.
• -Les analyses génotypiques et phénotypiques des isolats cliniques provenant des patients résistants à la lamivudine traités pendant 48 semaines ont identifié chez 6% (12/189) des patients une émergence de substitutions de résistance primaires à l'entecavir au niveau des acides aminés T184, S202 et/ou M250 et d'une substitution secondaire au niveau de l'acide aminé I169 lorsque des substitutions de résistance à la lamivudine (M204V/I +/- L180M) étaient présentes. Sur les 12 patients présentant une résistance génotypique, 2 ont présenté un rebond virologique (élévation ≥1 log du nadir de l'ADN du VHB) à la semaine 48. La majorité de ces patients a présenté un rebond virologique au-delà de la semaine 48. La fréquence totale des rebonds virologiques dûs aux mutations de résistance à l'entecavir était de 9% (14/154) entre les semaines 48 et 96. Les mutations de résistance à l'entecavir ont été observées à la baseline chez 6,2% (23/372) des patients résistants à la lamivudine, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir.
• +Les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• +Études en naïfs de nucléoside
• +Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• +Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 663 278 149 121 108
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 1 1 1 0 0
• +·une résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
• +·de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +Études chez les patients résistants à la lamivudine:
• +Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
• +Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 187 146 80 52 33
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 11 12 16 6 2
• +·une résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
• +·de résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologiqued 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée.
• +Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60,5% [n= 135]).
• +Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3
• +Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.
• -L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux être humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• +L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• - Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• + Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• -Greffe de foie:
• +Greffe de foie
• -Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et le cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe, âge, origine ethnique:
• +Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe, âge, origine ethnique
• -L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du foetus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• +L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• -Février 2013.
• +Janvier 2019.