• -Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par le sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mis en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle), ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH-Mepha.
• +En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle), ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH-Mepha.
• +Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant perdu la vue au niveau d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que la cécité soit liée ou non à une prise antérieure d'inhibiteurs de la PDE5 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue p.ex. rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• +La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets»).
• -Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs pourraient être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, par exemple les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• +Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs peuvent être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, par exemple les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• -Troubles visuels
• -En cas de perte soudaine de la vision d'un œil ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildenafil PAH-Mepha et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, la fréquence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes âgés de 50 ans et plus chaque année.
• -La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés ont révélé des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.
• -Lors d'une étude d'observation, on a cherché à savoir si une utilisation épisodique brève d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), comme traitement typique des troubles de l'érection, avait un lien avec la manifestation aiguë de la NAION. Les résultats ont montré un doublement du risque de NAION dans les 5 demi-vies suivant l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Les personnes ayant déjà souffert d'une NAION présentent un risque élevé de rechute de la NAION ou d'apparition d'une NAION à l'autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et seulement lorsque le bénéfice attendu est supérieur aux risques. Les médecins doivent parler de ce risque avec leurs patients. En outre, ils doivent aussi indiquer dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 pourrait provoquer des effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +Risques oculaires
• +Dans une étude épidémiologique à grande échelle, un risque accru de décollement de la rétine a été rapporté avec l'utilisation régulière d'inhibiteurs de la PDE5.
• +Dans deux études épidémiologiques à grande échelle (avec un modèle de cas croisés), le risque de NAION a été évalué respectivement dans 5 temps de demi-vie après la prise chez les patients ayant, le cas échéant, utilisé des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil). Les deux études ont rapporté un doublement du risque pendant cette période (correspondant à environ 1 jour pour le sildénafil). Des cas de NAION ont également été signalés au cours de la surveillance post-marketing du sildénafil.
• +Une NAION est un événement rare. Son incidence dans la population générale est estimée entre 2,5 et 11,8 cas pour 100 000 hommes âgés de ≥50 ans par an. L'étude ci-dessus a estimé que 3 cas supplémentaires pour 100 000 hommes par an sont à prévoir chez les hommes qui utilisent un inhibiteur de la PDE5 toutes les semaines pour le traitement de la dysfonction érectile.
• +Une NAION est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant potentiellement entraîner une cécité définitive. L'éventuelle survenue d'une NAION doit donc être prise en compte dans l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NAION. Ces facteurs incluent notamment un âge de 50 ans et plus, une hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronaires, ainsi qu'un rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc»). En cas de troubles visuels, la NAION doit être comprise dans le diagnostic différentiel.
• +Le patient doit alors être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, en cas de perte subite de la vue au niveau d'un œil ou des deux yeux et qu'il doit consulter un médecin. Les médecins doivent également informer leurs patients que les personnes ayant déjà présenté une NAION d'un œil ont un risque accru de NAION. La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients atteints de maladies dégénératives héréditaires connues de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes). Son utilisation chez de tels patients ne peut donc pas être recommandée.
• -Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.
• +Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, Induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.
• -Sodium:
• +Sodium
• -Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique».
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• -L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil d'un facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de sildénafil par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous sildénafil que sous placebo (différence >1%). Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des annonces spontanées provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être évaluée avec précision). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.
• +La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de sildénafil par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous sildénafil que sous placebo (différence >1%).
• +Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des annonces spontanées provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être évaluée avec précision). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.
• -Fréquent: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.
• +Fréquent: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.
• -Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés entre 18 et 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.
• -Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 m de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés de 18 à 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.
• +Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 mètres de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP a été menée suite à l'observation d'un risque de mortalité plus élevé chez les enfants et les adolescents ayant reçu une dose élevée de sildénafil déterminée en fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour comparativement aux enfants et les adolescents ayant reçu une dose plus faible dans la phase d'extension à long terme de l'étude clinique pédiatrique.
• +Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP a été menée suite à l'observation, dans la phase d'extension à long terme d'une étude pédiatrique, d'une mortalité accrue chez les enfants et les adolescents ayant reçu une dose élevée de sildénafil déterminée en fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour comparativement aux enfants et aux adolescents ayant reçu une dose plus faible.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Janvier 2023.
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Août 2023.
• +Numéro de version interne: 5.1