• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 5 mg (nicht teilbar), 10 mg (teilbar, mit Bruchkerbe), 20 mg (nicht teilbar) und 40 mg (nicht teilbar).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -Behandlung der Hypercholesterinämie
• -Primäre Hypercholesterinämie (Typ IIa einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischte Dyslipidämie (Typ IIb), als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.
• -Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Unterstützung zu Diät und anderen lipidsenkenden Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche Massnahmen nicht geeignet sind.
• -Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse
• -Rosuvastatin Zentiva wird zur Verminderung des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit normalem LDL-Cholesterin-Spiegel angewendet, deren Risiko von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen auf Grundlage von Alter (Männer ≥50 Jahre, Frauen ≥60 Jahre), erhöhtem hsCRP (≥2,0 mg/l), und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertonie, Rauchen, niedriges HDL-C oder vorzeitige koronare Herzkrankheit in der Familienanamnese erhöht ist.
• -Bei Patienten mit Hypercholesterinämie ist eine Ãœberwachung der Lipidwerte sowie die Einhaltung der unten angegebenen Dosisempfehlung erforderlich. Es besteht weiterhin die Notwendigkeit, andere bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität gemäss den gültigen Guidelines zu behandeln.
• -Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre
• -Knaben und Mädchen (mindestens ein Jahr postmenarchal) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Behandlung der Hypercholesterinämie
• -Vor Behandlungsbeginn sollte der Patient auf eine standardmässige cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell an das Therapieziel und das Ansprechen des Patienten angepasst werden.
• -Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 5–20 mg, einmal täglich verabreicht.
• -Der grösste Teil der Patienten kann mit der Anfangsdosis weiterbehandelt werden. Bei Bedarf kann die Dosis jedoch in Abständen von 4 Wochen angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierung von 40 mg sollte nur in Betracht gezogen werden bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulären Risiko (vor allem bei familiärer Hypercholesterinämie), die mit 20 mg das Behandlungsziel nicht erreichen und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen. Die Anwendung der 40 mg Dosierung sollte durch einen Spezialisten beobachtet werden. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie beträgt die Initialdosis 5 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rosuvastatin Zentiva kann zu jeder Tageszeit zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• -Primäre Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), Mischformen der Dyslipidämie
• -Die übliche Anfangsdosis beträgt 5–10 mg einmal täglich sowohl bei neubehandelten Patienten wie auch bei solchen, die von einem anderen Statin umgestellt werden. Die Wahl der Startdosis soll unter Berücksichtigung des individuellen Cholesterinspiegels des Patienten, seiner kardiovaskulären Risiken, sowie seines Risikos für mögliche unerwünschte Wirkungen getroffen werden.
• -Bei Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) ist eine Initialdosis von 10 mg in Betracht zu ziehen.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Für Patienten mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich empfohlen.
• -Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse
• -Analog zu der in der Studie zur Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse verwendeten Dosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen.
• -Pädiatrische Patienten
• -Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre
• -Für Kinder und Jugendliche mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die übliche Dosierung 5–20 mg einmal täglich. Die Dosis sollte angemessen titriert werden, bis das Behandlungsziel erreicht ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 20 mg wurde bei dieser Altersgruppe nicht geprüft.
• -Kinder jünger als 10 Jahre
• -Die Erfahrungen bei Kindern jünger als 10 Jahre, beschränken sich auf eine geringe Anzahl von Kindern (im Alter von 8 Jahren und älter) mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Daher wird die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (>70 Jahre) ist die Startdosis 5 mg.
• -Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg. Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert für Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh >9) sollten die Therapie mit Rosuvastatin Zentiva 5 mg beginnen. Bei diesen Patienten wurde eine erhöhte systemische Rosuvastatin-Exposition beobachtet. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dosierungen über Rosuvastatin Zentiva 5 mg sorgfältig abzuwägen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Rasse
• -Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Asiaten ist 5 mg und die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert.
• -Genetische Polymorphismen
• -Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Rosuvastatin Zentiva empfohlen.
• -Begleittherapien
• -Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschieden Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1).
• -Wenn die Koadministration von Rosuvastatin Zentiva mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin Zentiva-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.
• -Rosuvastatin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kontraindikationen
• -Rosuvastatin Zentiva ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der Hilfsstoffe,
• -·bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN),
• -·bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min),
• -·bei Patienten mit Myopathie,
• -·bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen,
• -·während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.
• -·Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert bei asiatischen Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse. Solche Faktoren sind:
• -·mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <60 ml/min),
• -·Hypothyreose,
• -·erbliche Muskelkrankheiten in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -·muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines HMG-CoA-Reduktase Hemmers oder Fibrates in der Anamnese,
• -·Alkohol-Missbrauch,
• -·Situationen, die erhöhte Plasmaspiegel bewirken könnten,
• -·gleichzeitige Einnahme von Fibraten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Skelettmuskel
• -Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Rosuvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Dies gilt insbesondere für die 40 mg Dosierung.
• -Während der Behandlung oder nach dem Absetzen einer Statinbehandlung einschliesslich Rosuvastatin, wurde in sehr seltenen Fällen über eine immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie berichtet. Diese war durch persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert. Gegebenenfalls sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchungen nötig. Auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva könnte erforderlich sein.
• -Creatinphosphokinase-Bestimmung
• -Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Ãœberprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• -Untersuchungen vor Behandlungsbeginn
• -Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
• -·beeinträchtigte Nierenfunktion,
• -·Hypothyreose,
• -·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -·Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• -·Alkohol-Missbrauch,
• -·Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Ãœberwachung während der Therapie
• -Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
• -Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Ãœberwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
• -Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:
• -Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin Zentiva und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Rosuvastatin Zentiva und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Rosuvastatin Zentiva sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.
• -Lebereffekte
• -So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin Zentiva bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin Zentiva sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin Zentiva sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.
• -Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin Zentiva begonnen wird.
• -Rasse
• -Pharmakokinetische Studien haben bei Asiaten eine erhöhte Exposition im Vergleich zu Kaukasiern gezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Lactoseintoleranz
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einer Lapp-Lactase-Defizienz oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rosuvastatin Zentiva nicht einnehmen.
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Ãœber seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
• -Diabetes Mellitus
• -Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• -Interaktionen
• -Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Rosuvastatin
• -In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, unter anderem des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Zentiva mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Zentiva vorgesehen ist.
• -Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach absteigender Effekt-Grössenordnung) laut publizierten klinischen Studien
• -Interagierendes Arzneimittel-Regime Rosuvastatin-Regime Änderung der Rosuvastatin-AUC Änderung der Rosuvastatin-Cmax
• -Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1× tägl., 10 Tage 7,1-fach ↑ 11-fach ↑
• -Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑ 7-fach ↑
• -Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach 3,2-fach
• -Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1× tägl., 7 Tage 2,1-fach ↑ 5-fach ↑
• -Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-fach ↑ 2-fach ↑
• -Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 1,9-fach ↑ 2,2-fach ↑
• -Eltrombopag 75 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ 2-fach ↑
• -Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1× tägl., 7 Tage 1,5-fach ↑ 2,4-fach ↑
• -Tipranavir 500 mg/Ritonavir 200 mg BID, 11 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 2,2-fach ↑
• -Dronedaron 400 mg BID keine Angaben 1,4-fach ↑ keine Angaben
• -Itraconazol 200 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 1,4-fach ↑
• -Ezetimib 10 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl., 14 Tage 1,2-fach ↑ 1,2-fach ↑
• -Fosamprenavir 700 mg/ Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis ↑ 8% 1,5-fach ↑
• -Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage 40 mg, 7 Tage ↔ 1,1-fach ↑
• -Silymarin 140 mg TID, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage 10 mg, 7 Tage ↑ 7% 1,2-fach ↑
• -Rifampicin 450 mg 1× tägl., 7 Tage 20 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 2% ↔
• -Fluconazol 200 mg 1× tägl., 11 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 14% ↔
• -Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 28% ↓ 31% ↓
• -Baicalin 50 mg TID, 14 Tage 20 mg, Einzeldosis 47% ↓ 19% ↓
• +Composition
• +Principe actif: Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 5 mg (non sécables), 10 mg (sécables, avec entaille de rupture), 20 mg (non sécables) et 40 mg (non sécables).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +Traitement de l'hypercholestérolémie
• +Hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb), en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par ex. exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.
• +En cas d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres mesures à but hypolipémiant (par ex. l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces mesures ne sont pas appropriées.
• +Prévention des complications cardio-vasculaires
• +Rosuvastatin Zentiva est utilisé pour réduire le risque d'événements cardio-vasculaires sévères chez les patients adultes présentant un taux normal de LDL-cholestérol, mais dont le risque de maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses est accru en raison de l'âge (hommes ≥50 ans, femmes ≥60 ans), d'un taux accru de hsCRP (≥2,0 mg/l) et au moins d'un autre facteur de risque cardio-vasculaire tel qu'hypertension, tabagisme, faible taux de HDL-C ou antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée.
• +Chez les patients hypercholestérolémiques, il est nécessaire de surveiller les valeurs lipidiques et de respecter les recommandations posologiques ci-dessous. Il est en outre nécessaire de traiter les autres causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire conformément aux directives applicables.
• +Enfants et adolescents de 10 à 17 ans
• +Garçons et filles (au moins un an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en complément d'un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique, perte de poids) reste insuffisante.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Traitement de l'hypercholestérolémie
• +Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard qu'il devra continuer pendant toute la durée du traitement. La posologie sera adaptée individuellement selon l'objectif thérapeutique et la réponse du patient.
• +La dose recommandée se situe entre de 5–20 mg une fois/jour.
• +La plus grande partie des patients peuvent poursuivre le traitement avec la dose initiale. Une adaptation posologique peut se faire après 4 semaines si besoin (voir «Propriétés/Effets»). L'administration d'une dose de 40 mg ne sera envisagée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque cardiovasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique fixé avec la dose de 20 mg et qui feront l'objet d'un suivi régulier. L'administration de la posologie de 40 mg sera contrôlée par un spécialiste. Chez les patients avec des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie, la dose initiale est de 5 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rosuvastatin Zentiva peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
• +Hypercholestérolémie primaire (y compris hypercholestérolémie familiale hétérozygote), dyslipidémie mixte
• +La posologie usuelle en début de traitement est de 5–10 mg une fois par jour aussi bien pour les patients nouvellement traités que pour ceux qui passent d'une autre statine à Rosuvastatin Zentiva. Le choix de la dose d'attaque se fera en tenant compte du taux de cholestérol individuel du patient, de ses risques cardiovasculaires et de ses risques de développer des effets indésirables.
• +Chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère (y compris une hypercholestérolémie familiale hétérozygote), une dose initiale de 10 mg peut être prise en considération.
• +Hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Chez les patients présentant une hypercholestérolémie homozygote familiale, la dose initiale recommandée est de 10 mg une fois/jour.
• +Prévention des complications cardio-vasculaires
• +Par analogie avec la dose utilisée dans l'étude sur la réduction du risque de complications cardio-vasculaires, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.
• +Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents de 10 à 17 ans
• +Chez les enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la posologie usuelle est de 5 à 20 mg une fois par jour. La dose doit être correctement augmentée de façon progressive au début du traitement jusqu'à ce que l'objectif thérapeutique soit atteint. La sécurité et l'efficacité de doses dépassant 20 mg par jour n'ont pas été testées chez ce groupe d'âge.
• +Enfants de moins de 10 ans
• +L'expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d'enfants (âgés de 8 ans ou plus) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. En conséquence, Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans.
• +Patients âgés
• +Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients âgés (>70 ans).
• +Posologie chez les patients insuffisants rénaux
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. La prise de Rosuvastatin Zentiva est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +Posologie chez l'insuffisant hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Chez les patients avec une limitation sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh >9), le traitement débutera par Rosuvastatin Zentiva 5 mg. Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée. En conséquence, l'administration de dosages supérieurs à Rosuvastatin Zentiva 5 mg sera soigneusement évaluée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Race
• +Une augmentation des taux plasmatiques de rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques et la dose de 40 mg est contre-indiquée.
• +Polymorphismes génétiques
• +On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de baisser la dose chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.
• +Traitements concomitants
• +La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments capables d'interagir avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).
• +Si Rosuvastatin Zentiva doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose de Rosuvastatin Zentiva doit être vérifiée et éventuellement ajustée en conséquence.
• +Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine (voir «Contre-indications»).
• +Contre-indications
• +Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué:
• +·chez les patients ayant une hypersensibilité avérée à la rosuvastatine ou à l'un des excipients,
• +·chez les patients présentant une affection hépatique évolutive, y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (ULN),
• +·chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
• +·chez les patients avec une myopathie,
• +·chez les patients sous traitement simultané par ciclosporine,
• +·pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.
• +·La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients asiatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients présentant des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent:
• +·insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min),
• +·hypothyroïdie,
• +·antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques,
• +·antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou d'un fibrate,
• +·consommation excessive d'alcool,
• +·situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine,
• +·association aux fibrates.
• +Mises en garde et précautions
• +Musculature squelettique
• +Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite voire une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.
• +De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement aux statines inclusive rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens supplémentaires neuromusculaires et sérologiques peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu'un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.
• +Dosage de la créatine-phosphokinase
• +Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK >5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.
• +Examen avant le début du traitement
• +Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:
• +·altération de la fonction rénale;
• +·hypothyroïdie;
• +·antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique;
• +·antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate;
• +·consommation excessive d'alcool;
• +·patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'un tel dosage sera prise en considération si d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse sont présents.
• +Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si le taux de CPK est significativement élevé avant le début du traitement (supérieur à 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
• +Surveillance pendant le traitement
• +Le dosage des CPK sera pratiqué si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est nettement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
• +L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
• +La reprise du traitement avec la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
• +Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante du rosuvastatine et des médicaments suivants:
• +Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association de Rosuvastatin Zentiva et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association de Rosuvastatin Zentiva avec les fibrates ou la niacine sur les modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés après l'utilisation d'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue. La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Rosuvastatin Zentiva ne doit pas être administré aux patients présentant des symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).
• +Effets hépatiques
• +Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Rosuvastatin Zentiva doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Rosuvastatin Zentiva et 3 mois après l'instauration du traitement. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par Rosuvastatin Zentiva ou à une diminution de la dose.
• +Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par Rosuvastatin Zentiva.
• +Race
• +Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Intolérance au lactose
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Rosuvastatin Zentiva.
• +Maladie pulmonaire interstitielle
• +De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement aux statines.
• +Diabète
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un diagnostic de diabète nouvellement apparu (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments administrés simultanément sur la rosuvastatine
• +Des examens in vitro et in vivo ont montré l'absence d'interactions cliniquement significatives de la rosuvastatine avec le cytochrome P450 (que ce soit en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). La rosuvastatine est un substrat de certaines protéines de transport, dont le transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'utilisation concomitante de Rosuvastatin Zentiva et de médicaments inhibiteurs de ces protéines de transport peut entraîner une concentration plasmatique accrue de rosuvastatine, et par là un risque accru de myopathies. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatin Zentiva, il est recommandé aux prescripteurs d'en consulter l'information professionnelle.
• +Tableau 1: Influence de médicaments administrés de façon concomitante sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC; Cmax par ordre décroissant de la taille de l'effet) d'après les études cliniques publiées
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'AUC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• +Ciclosporine 75 mg 2×/j à 200 mg 2×/j, 6 mois 10 mg 1×/j, 10 jours 7,1× ↑ 11× ↑
• +Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1×/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire 3,1× ↑ 7× ↑
• +Siméprévir 150 mg 1×/jour, 7 jours 10 mg, dose unitaire 2,8× 3,2×
• +Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2×/j, 17 jours 20 mg 1×/j, 7 jours 2,1× ↑ 5× ↑
• +Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge», puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2× ↑ 2× ↑
• +Gemfibrozil 600 mg 2×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 1,9× ↑ 2,2× ↑
• +Eltrombopag 75 mg 1×/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire 1,6× ↑ 2× ↑
• +Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg 2×/j, 7 jours 10 mg 1×j, 7 jours 1,5× ↑ 2,4× ↑
• +Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2×/j, 11 jours 10 mg, dose unitaire 1,4× ↑ 2,2× ↑
• +Dronédarone 400 mg 2×/j sans données 1,4× ↑ sans données
• +Itraconazole 200 mg 1×/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1,4× ↑ 1,4× ↑
• +Ézétimibe 10 mg 1×/j, 14 jours 10 mg 1×/j, 14 jours 1,2× ↑ 1,2× ↑
• +Fosamprénavir 700 mg/ ritonavir 100 mg 2×/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire ↑ 8% 1,5× ↑
• +Aléglitazar 0,3 mg, 7 jours 40 mg, 7 jours ↔ 1,1× ↑
• +Silymarine 140 mg 3×/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire ↔ ↔
• +Fénofibrate 67 mg 3×/j, 7 jours 10 mg, 7 jours ↑ 7% 1,2× ↑
• +Rifampicine 450 mg 1×/j, 7 jours 20 mg, dose unitaire ↔ ↔
• +Kétoconazole 200 mg 2×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire ↑ 2% ↔
• +Fluconazole 200 mg 1×/j, 11 jours 80 mg, dose unitaire ↑ 14% ↔
• +Érythromycine 500 mg 4×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 28% ↓ 31% ↓
• +Baicaline 50 mg 3×/j, 14 jours 20 mg, dose unitaire 47% ↓ 19% ↓
• -«↑»: Erhöhung.
• -«↔»: keine Veränderung (definiert als <20% Änderung der Rosuvastatin-AUC, -Cmax).
• -«↓»: Senkung.
• -Begleittherapien, welche eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosis erforderlich machen
• -Wenn die Koadministration von Rosuvastatin Zentiva mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin Zentiva-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Zentiva vorgesehen ist.
• -Startdosis: Bei Kombinationen mit Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-AUC ca. 2-fach oder mehr erhöhen, soll die Tagestherapie mit 5 mg Rosuvastatin Zentiva begonnen werden.
• -Zieldosis: Die Tageshöchstdosis von Rosuvastatin Zentiva soll sich daran orientieren, dass die Rosuvastatin-Exposition, die normalerweise ohne Interaktion mit 40 mg/Tag erzielte Exposition keinesfalls übersteigt.
• -Beispiele: Mit den Kombinationen Ritonavir/Atazanavir sowie Ritonavir/Lopinavir (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC >2-fach) sollen maximal 10 mg/Tag Rosuvastatin Zentiva und mit Gemfibrozil (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC ≤2-fach) maximal 20 mg/Tag Rosuvastatin Zentiva verabreicht werden.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Rosuvastatin
• -Antazida
• -Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Zentiva und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin Zentiva verabreichte.
• -Fusidinsäure
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Wie auch bei anderen Statinen wurden seit der Markteinführung bei gemeinsamer Anwendung von Rosuvastatin und Fusidinsäure muskelbezogene Ereignisse einschliesslich Rhabdomyolyse beobachtet. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Ein vorübergehendes Absetzen der Rosuvastatin-Behandlung kann angebracht sein.
• -Wirkung von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• -Vitamin-K-Antagonisten
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Zentiva und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken. Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, wird sowohl zu Beginn als auch am Ende der Behandlung mit Rosuvastatin Zentiva bzw. nach einer Dosisanpassung eine Ãœberwachung des INR empfohlen.
• -Fenofibrate, andere Fibrate
• -Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Rosuvastatin Zentiva-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Rosuvastatin Zentiva sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Ciclosporin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Zentiva hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin Plasmakonzentration.
• -Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)
• -Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Zentiva und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinyl-Oestradiol- und Norgestrel-AUC. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin Zentiva und eine Hormonersatztherapie nehmen und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.
• -Andere Arzneimittel
• -Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Rosuvastatin Zentiva ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Massnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Rosuvastatin Zentiva schwanger wird, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin Zentiva auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Zentiva diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorzeitig ab.
• -In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CPK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
• -Für Kinder und Jugendliche gelten jedoch dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie für Erwachsene (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht bekannt.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Immunsystem
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.
• -Zentralnervensystem
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.
• -Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie.
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane
• -Häufigkeit nicht bekannt: Husten, Dyspnoe.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Häufig: abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.
• -Selten: Pankreatitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhö.
• -Leber und Galle
• -Selten: erhöhte Lebertransaminasen.
• -Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.
• -Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Hämaturie.
• -Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
• -Haut
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom.
• -Skelettmuskulatur
• -Häufig: Myalgie.
• -Selten: Myopathie (inlusive Myositis), Rhabdomyolyse, Arthralgie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie.
• -Bei allen Dosen wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.
• -Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle waren geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.
• -Allgemein
• -Häufig: Asthenie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme.
• -Andere Wirkungen
• -Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Rosuvastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.
• -Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Ãœberdosierung. Bei Ãœberdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C10AA07
• -Wirkungsmechanismus
• -Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.
• -Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rosuvastatin Zentiva senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (Siehe Tabellen 2 und 3).
• -Im Weiteren senkt Rosuvastatin Zentiva die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.
• -Ein therapeutischer Effekt von Rosuvastatin Zentiva wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90% der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.
• -Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)
• -Dosis N LDL-C Gesamt-C HDL-C TG Nicht-HDL-C ApoB ApoA-I
• +«↑»: Augmentation.
• +«↔»: Aucun changement (défini comme changement <20% de l'AUC et Cmax de la rosuvastatine).
• +«↓»: Réduction.
• +Comédications exigeant un ajustement de la dose de rosuvastatine
• +Si Rosuvastatin Zentiva doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose de Rosuvastatin Zentiva doit être vérifiée et éventuellement ajustée en conséquence. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatin Zentiva, il est recommandé aux prescripteurs d'en consulter l'information professionnelle.
• +Dose initiale: en cas d'associations avec des médicaments faisant augmenter l'AUC de la rosuvastatine environ au double ou davantage, le traitement par Rosuvastatin Zentiva doit être commencé à la dose de 5 mg par jour.
• +Dose cible: la dose journalière maximale de Rosuvastatin Zentiva dépendra de l'exposition à la rosuvastatine, qui ne doit jamais dépasser celle obtenue normalement sans interaction avec 40 mg par jour.
• +Exemples: en cas d'administration concomitante de Rosuvastatin Zentiva et d'une association ritonavir/atazanavir ou ritonavir/lopinavir (augmentation de l'AUC de la rosuvastatine à plus du double), la dose de Rosuvastatin Zentiva ne doit pas dépasser 10 mg par jour. En cas d'administration de Rosuvastatin Zentiva en association avec le gemfibrozil (augmentation de l'AUC de la rosuvastatine à ≤2 fois), la dose de Rosuvastatin Zentiva ne doit pas dépasser 20 mg par jour.
• +Effets d'autres médicaments sur la rosuvastatine
• +Antiacides
• +L'administration concomitante de Rosuvastatin Zentiva et d'une suspension antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium a provoqué une réduction d'environ 50% du taux plasmatique de rosuvastatine. Cet effet a toutefois pu être affaibli (à 20% environ) en administrant l'antiacide deux heures après la dose de Rosuvastatin Zentiva.
• +Acide fusidique
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec la rosuvastatine et l'acide fusidique. Comme pour d'autres statines, l'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'acide fusidique a conduit depuis la commercialisation à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Une surveillance étroite des patients est nécessaire. Une interruption temporaire du traitement par rosuvastatine est éventuellement nécessaire.
• +Effets de la rosuvastatine sur d'autres médicaments administrés de manière concomitante
• +Antivitamines K
• +Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration simultanée de Rosuvastatin Zentiva et de la warfarine comparée à celle de la warfarine seule peut entraîner une augmentation de l'INR. Chez les patients prenant des antivitamines K, une surveillance de l'INR est recommandée aussi bien au début du traitement par Rosuvastatin Zentiva que lors de son arrêt, de même qu'après une adaptation posologique.
• +Fénofibrate, autres fibrates
• +D'après les données des études spécifiques sur les interactions, on n'attend aucune interaction d'importance pharmacocinétique avec le fénofibrate, mais la survenue d'une interaction pharmacodynamique reste possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d'une utilisation en association avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L'association de Rosuvastatin Zentiva avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la dose de Rosuvastatin Zentiva (voir le Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces médicaments en association avec Rosuvastatin Zentiva.
• +Ciclosporine
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de Rosuvastatin Zentiva ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
• +Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS)
• +L'utilisation concomitante de Rosuvastatin Zentiva et d'une contraception orale entraîne une augmentation de 26% de l'AUC de l'éthinylestradiol et une augmentation de 34% de celle du norgestrel. Ces augmentations des taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des patients traités simultanément par Rosuvastatin Zentiva et un THS, un effet similaire ne peut être exclu. Toutefois, cette association a été largement utilisée chez des femmes durant les essais cliniques et elle a été bien tolérée.
• +Autres médicaments
• +Aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine, l'ézétimibe ou le fénofibrate n'est attendue.
• +Grossesse/Allaitement
• +Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise de Rosuvastatin Zentiva.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de Rosuvastatin Zentiva sur l'aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. Toutefois, en raison des propriétés pharmacodynamiques de Rosuvastatin Zentiva, il est peu probable que Rosuvastatin Zentiva altèrent ces aptitudes. Lors d'une participation active au trafic routier ou de l'utilisation de machine, prendre en compte la survenue possible de vertiges.
• +Effets indésirables
• +Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4% des patients traités par Rosuvastatin Zentiva ont arrêté prématurément le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Dans une étude clinique de 52 semaines menée auprès d'enfants et d'adolescents, des augmentations des valeurs de CPK de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale ainsi que l'apparition de symptômes musculaires après la pratique du sport et une augmentation de l'activité physique ont été observées plus fréquemment que chez les patients adultes. Pour le reste, le profil de sécurité de la rosuvastatine chez l'enfant et l'adolescent a été comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Les mêmes mises en garde et précautions que pour l'adulte s'appliquent néanmoins également aux enfants et adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Définitions adoptées pour la fréquence des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue sur la base des données disponibles.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris angio-Å“dème.
• +Troubles endocriniens
• +Fréquents: diabète (dans l'étude JUPITER: 2,8% sous rosuvastatine vs 2,3% sous placebo). Cet effet indésirable a été rapporté surtout chez des patients présentant déjà un risque élevé de développement d'un diabète.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Très rares: polynévrite, perte de mémoire.
• +Fréquence inconnue: neuropathie périphérique.
• +Troubles respiratoires
• +Fréquence inconnue: toux, dyspnée.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: douleurs abdominales, constipation, nausées.
• +Rares: pancréatite.
• +Fréquence inconnue: diarrhée.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Rares: élévation des transaminases hépatiques.
• +Très rares: ictère, hépatite.
• +Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation dose-dépendante des transaminases hépatiques et des valeurs des CPK a été observée chez un petit nombre de patients traités par rosuvastatine.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très rares: hématurie.
• +Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine Les modifications des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications passant de zéro ou traces à +, a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
• +Troubles cutanés
• +Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: myalgie.
• +Rares: myopathie (myosite y compris), rhabdomyolyse, arthralgie.
• +Fréquence inconnue: myopathie nécrosante à médiation immunitaire.
• +Des effets sur les muscles squelettiques comme par ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses.
• +Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: troubles tendineux, rarement avec rupture tendineuse.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquence inconnue: gynécomastie.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: asthénie.
• +Fréquence inconnue: Å“dèmes.
• +Autres effets
• +Une étude clinique contrôlée et menée à long terme a démontré que rosuvastatine n'a aucun effet délétère sur le cristallin.
• +Aucune altération de la fonction corticosurrénale n'a été observée chez les patients traités par rosuvastatine.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec les statines: dépressions, troubles du sommeil (insomnies, cauchemars), troubles de la fonction sexuelle, rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (surtout dans le cadre de traitements au long cours).
• +Surdosage
• +II n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge du patient en cas de surdosage sera symptomatique et d'autres mesures de soutien éventuellement nécessaires seront mises en Å“uvre. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C10AA07
• +Mécanisme d'action
• +La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.
• +L'effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d'une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d'autre part elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.
• +Efficacité clinique
• +Rosuvastatin Zentiva réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir tableaux 2 et 3).
• +Rosuvastatin Zentiva réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.
• +Un effet thérapeutique de Rosuvastatin Zentiva est obtenu durant la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.
• +Tableau 2: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypercholestérolémie primaire, types IIa et IIb (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)
• +Dose N LDL-C C total HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I
• -Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)
• -Dosis N TG LDL-C Gesamt-C HDL-C Nicht-HDL-C VLDL-C VLDL-TG
• +Tableau 3: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire, types IIb et IV (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)
• +Dose N TG LDL-C C total HDL-C Non HDL-C VLDL-C VLDL-TG
• -Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Rosuvastatin erhielten, bestätigt worden.
• -In der JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von schweren atherosklerotischen Ereignissen einer kardiovaskulären Erkrankung an 17'802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung untersucht. Weitere Einschlusskriterien waren LDL-C-Spiegel <3,3 mmol/l (130 mg/dl), hsCRP-Spiegel ≥2 mg/l und ein Triglyzeridwert <5,6 mmol/l (500 mg/dl). Die Studienpopulation wies bei Studienbeginn ein geschätztes 10-Jahres-KHK-Risiko laut den Framingham-Risikokriterien von 11,3% auf und enthielt einen hohen Prozentanteil von Patienten mit Hypertonie (57%), niedrigen HDL-C-Spiegeln (23%), positivem Raucherstatus (16%) oder vorzeitiger KHK in der Familienanamnese (12%). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo (n= 8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n= 8901) zugewiesen und für eine mediane Dauer von 2 Jahren beobachtet.
• -Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt und bestand in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder arterielle Revaskularisation.
• -Rosuvastatin bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen (252 Ereignisse in der Placebogruppe gegenüber 142 Ereignissen in der Rosuvastatin-Gruppe) mit einer statistisch signifikanten (p<0,001) relativen Risikoreduktion um 44% (siehe Abbildung 1). Der Nutzen war innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate erkennbar. Die Risikoreduktion fiel über verschiedene vordefinierte Subpopulationen hinweg konsistent aus. Untersucht wurden Subpopulationen entsprechend Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Körpermasseindex sowie entsprechend den bei Studieneintritt vorliegenden LDL-C-, HDL-C- oder hsCRP-Spiegeln. Es wurde eine statistisch signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt um 48% beobachtet (HR: 0,52, 95%-KI: 0,40–0,68, p<0,001), während bei tödlichen oder nichttödlichen Myokardinfarkten eine Verminderung um 54% (HR: 0,46, 95%-KI: 0,30–0,70) und bei tödlichen oder nichttödlichen Schlaganfällen eine Reduktion um 48% (HR: 0,52, 95%-KI: 0,34–0,79, p= 0,002) erreicht werden konnte. Die Gesamtmortalität war in der Rosuvastatin-Gruppe um 20% vermindert (HR: 0,80, 95%-KI: 0,67–0,97, p= 0,02). Die LDL-C-Spiegel fielen in der Rosuvastatin-Gruppe gegenüber Placebo um 45% niedriger aus (p<0,001).
• -Abbildung 1, Zeit bis zum Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen in JUPITER
• +Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d'un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par rosuvastatine.
• +Dans l'étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), les effets de la rosuvastatine sur l'incidence d'événements athéroscléreux majeurs de maladies cardio-vasculaires ont été examinés chez 17'802 hommes (≥50 ans) et femmes (≥60 ans) sans maladie cardio-vasculaire connue. Les autres critères d'inclusion ont englobé un taux de LDL-C <3,3 mmol/l (130 mg/dl), un taux de hsCRP- ≥2 mg/l et un taux de triglycérides <5,6 mmol/l (500 mg/dl). La population de l'étude présentait initialement un risque de cardiopathies coronariennes estimé à 11,3% selon les critères de risque de Framingham et comprenait un pourcentage élevé de patients ayant une hypertension (57%), un faible taux de HDL-C (23%), l'habitude de fumer (16%) ou un antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée (12%). Les participants ont été assignés par randomisation à un traitement par placebo (n= 8901) ou par 20 mg de rosuvastatine une fois par jour (n= 8901) et suivis pendant une durée médiane de 2 ans.
• +Le critère primaire composite était défini comme la durée jusqu'à la survenue d'un des événements cardio-vasculaires suivants: décès cardio-vasculaire, infarctus non mortel du myocarde, AVC non mortel, angor instable ou revascularisation artérielle.
• +La rosuvastatine a permis une réduction significative du risque d'événements cardio-vasculaires (252 événements sous placebo par rapport à 142 événements sous rosuvastatine), avec une réduction statistiquement significative (p <0,001) du risque relatif de 44% (voir la figure 1). Le bénéfice était constatable en l'espace de 6 mois après le début du traitement. La réduction du risque a été systématique dans diverses sous-populations prédéfinies. Les sous-populations analysées étaient définies en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du tabagisme, de l'indice de masse corporelle et des taux initiaux de LDL-C, de HDL-C et de hsCRP. On a observé une réduction statistiquement significative de 48% pour le critère composite englobant les décès cardio-vasculaires, les AVC et les infarctus du myocarde (HR: 0,52, IC à 95%: 0,40 à 0,68, p <0,001). Les infarctus mortels ou non du myocarde étaient réduits de 54% (HR: 0,46, IC à 95%: 0,30 à 0,70) et les AVC mortels ou non étaient réduits de 48% (HR: 0,52, IC à 95%: 0,34 à 0,79, p= 0,002). La mortalité totale était réduite de 20% dans le groupe sous rosuvastatine (HR: 0,80, IC à 95%: 0,67 à 0,97, p= 0,02). Les taux de LDL-C étaient réduits de 45% sous rosuvastatine par rapport au placebo (p <0,001).
• +Figure 1. Temps jusqu'à la survenue d'événements cardio-vasculaires majeurs dans l'étude JUPITER
• -Das Sicherheitsprofil fiel bei Probanden unter Rosuvastatin 20 mg generell vergleichbar aus wie bei Probanden unter Placebo. 1,6% der Probanden unter Rosuvastatin und 1,8% der Probanden unter Placebo schieden aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Studie aus, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit der Behandlung. Zu den unerwünschten Ereignissen, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten, zählten Myalgie (0,3% Rosuvastatin, 0,2% Placebo), Bauchschmerzen (0,03% Rosuvastatin, 0,02% Placebo) sowie Hautausschlag (0,02% Rosuvastatin, 0,03% Placebo). Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten und mindestens ebenso häufig bzw. häufiger unter Placebo berichtet wurden, umfassten Infektionen des Harnwege (8,7% Rosuvastatin, 8,6% Placebo), Nasopharyngitis (7,6% Rosuvastatin, 7,2% Placebo), Rückenschmerzen (7,6% Rosuvastatin, 6,9% Placebo), Myalgie (7,6% Rosuvastatin, 6,6% Placebo), Bronchitis (7,2% Rosuvastatin, 7,1% Placebo), Arthritis (5,8% Rosuvastatin, 5,6% Placebo), Husten (5,3% Rosuvastatin, 5,3% Placebo) und Diarrhö (4,7% Rosuvastatin, 4,6% Placebo).
• -In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2,8% der Patienten unter Rosuvastatin und 2,3% der Patienten unter Placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0,1%. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits besteheneden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre
• -In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie erhielten total 176 Patienten (97 männlich, 79 weiblich, 10–17 Jahre, Tanner-Stadium II-V, Patientinnen mindestens 1 Jahr nach der Menarche) mit einer heterozygoten Hypercholesterinämie über 12 Wochen täglich 5 mg, 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo. Anschliessend erhielten alle 173 Patienten (96 männlich, 77 weiblich) während 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Bei Studienbeginn waren ca. 30% der Patienten 10–13 Jahre alt und ca. 17%, 18%, 40% und 25% hatten Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.
• -Rosuvastatin senkte nach 12 Wochen das LDL-Cholesterin (primärer Endpunkt), das Gesamtcholesterin und die ApoB-Werte (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Lipid-modifzierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)
• -Dosis N LDL-C Gesamt-C HDL-C TG Nicht-HDL-C ApoB ApoA-I
• +Le profil de sécurité a été généralement comparable chez les sujets sous rosuvastatine 20 mg et les sujets sous placebo. 1,6% des sujets sous rosuvastatine et 1,8% des sujets sous placebo ont quitté l'étude en raison d'un événement indésirable, indépendamment d'un rapport causal avec le traitement. Les événements indésirables ayant conduit le plus souvent à un arrêt du traitement ont englobé des myalgies (0,3% sous rosuvastatine, 0,2% sous placebo), des douleurs abdominales (0,03% sous rosuvastatine, 0,02% sous placebo) et des éruptions cutanées (0,02% sous rosuvastatine, 0,03% sous placebo). Les événements indésirables rapportés chez ≥5% des patients et au moins aussi souvent ou plus souvent sous placebo ont englobé des infections urinaires (8,7% sous rosuvastatine, 8,6% sous placebo), des rhinopharyngites (7,6% sous rosuvastatine, 7,2% sous placebo), des douleurs dorsales (7,6% sous rosuvastatine, 6,9% sous placebo), des myalgies (7,6% sous rosuvastatine, 6,6% sous placebo), des bronchites (7,2% sous rosuvastatine, 7,1% sous placebo), des arthrites (5,8% sous rosuvastatine, 5,6% sous placebo), de la toux (5,3% sous rosuvastatine, 5,3% sous placebo) et des diarrhées (4,7% sous rosuvastatine, 4,6% sous placebo).
• +Dans l'étude JUPITER, une augmentation statistiquement significative du diabète sucré a été rapportée, avec une incidence de 2,8% chez les patients sous rosuvastatine et de 2,3% chez les patients sous placebo (HR: 1,27, IC à 95%: 1,05-1,53, p=0,015). La différence des variations moyennes de la valeur de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale au début de l'étude dans les deux bras de traitement (rosuvastatine versus placebo) était d'environ 0,1%. L'analyse suggère qu'un nouveau diagnostic de diabète s'est révélé nécessaire essentiellement chez les patients qui présentaient déjà un risque élevé de développement d'un diabète. Dans l'ensemble de la population de l'étude (tout comme chez les patients qui avaient déjà une prédisposition au diabète), le bénéfice en termes cardiovasculaires et en termes de mortalité conféré par le traitement à la rosuvastatine l'a emporté sur le risque de diagnostic d'un diabète nouvellement apparu (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
• +Enfants et adolescents de 10 à 17 ans
• +Une étude multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo, a inclus au total 176 patients (97 de sexe masculin, 79 de sexe féminin, tous âgés de 10 à 17 ans, aux stades de Tanner II à V, patientes au moins 1 an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote. Ces patients ont reçu pendant 12 semaines 5 mg, 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine par jour ou un placebo. Après cette phase, tous les 173 patients (96 de sexe masculin, 77 de sexe féminin) ont reçu de la rosuvastatine chaque jour pendant 40 semaines. Au début de l'étude, 30% des patients environ étaient âgés de 10 à 13 ans. Parmi les patients, 17%, 18%, 40% et 25% présentaient respectivement un stade de Tanner de II, III, IV et V.
• +Au bout de 12 semaines, la rosuvastatine avait baissé le taux de LDL-cholestérol (critère primaire), le taux de cholestérol total et le taux d'ApoB (voir le tableau 4).
• +Tableau 4: Effet hypolipémiant de la rosuvastatine chez des enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale (moyenne des moindres carrés à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales, en %)
• +Dose N LDL-C C total HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I
• -Am Ende der 40 Wochen (offene Phase, Zieltitrierung, Dosierung bis zu maximal 20 mg täglich), hatten 70 von 173 Patienten (40,5%) das LDL-Cholesterin-Ziel von weniger als 2,8 mmol/l erreicht.
• -Die Auswertung des linearen Wachstums (Grösse), Gewicht, BMI (body mass index) und der sekundären Charakteristika der sexuellen Reife (Tanner-Stadium) bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre), die Rosuvastatin eingenommen haben, ist auf eine Jahresperiode beschränkt. Nach 52 Studien-Wochen Behandlung wurde kein Einfluss auf das Wachstum, Gewicht, BMI oder die sexuelle Reife festgestellt.
• -Die Auswirkungen von Rosuvastatin Zentiva auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Pharmakokinetik
• +À la fin des 40 semaines (phase ouverte avec adaptation de la dose en fonction de la cible, doses allant jusqu'à 20 mg par jour au maximum), 70 (40,5%) des 173 patients avaient atteint le taux cible de cholestérol inférieur à 2,8 mmol/l.
• +L'analyse de la croissance linéaire (taille), du poids, de l'indice de masse corporelle (BMI, body mass index) et des caractères sexuels secondaires reflétant le degré de maturité sexuelle (stades de Tanner) chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) traités à la rosuvastatine est limitée à une période d'un an. Au bout de 52 semaines de traitement dans le cadre de l'étude, aucun impact sur la croissance, le poids, le BMI ou la maturité sexuelle n'a été constaté.
• +L'impact du traitement par Rosuvastatin Zentiva sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire n'a pas été examiné chez les enfants et les adolescents.
• +Pharmacocinétique
• -Rosuvastatin Zentiva wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
• +Rosuvastatin Zentiva est administré sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire quotidienne.
• -Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
• -Metabolismus
• -Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.
• +Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
• +Métabolisme
• +La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.
• -Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter und Geschlecht
• -Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin Zentiva war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
• -Ethnie
• -Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• -Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre
• -Die pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10–17 Jahren wurden nicht vollständig untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten 18 pädiatrische Patienten (10–17 Jahre) mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie Rosuvastatin als Tablette. Nach einer einzelnen Verabreichung von Rosuvastatin in ansteigender Dosierung von 10 zu 40 mg zu 80 mg zeigte sich ein Anstieg der systemischen Exposition von Rosuvastatin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Rosuvastatin in diesem Dosisbereich bei pädiatischen Patienten linear ist und die beobachteten PK-Parameter vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen gesunden Probanden sind.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
• -Genetische Polymorphismen
• -Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxikologie) zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalpackung, geschützt vor Licht und Feuchtigkeit, unterhalb von 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. Environ 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge et sexe des patients
• +Aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de Rosuvastatin Zentiva chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).
• +Appartenance ethnique
• +Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 environ de l'AUC moyenne chez les asiatiques d'Asie par rapport aux caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.
• +Enfants et adolescents de 10 à 17 ans
• +Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été complètement étudiés chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans une étude pharmacocinétique, 18 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine sous forme de comprimé. Après administration d'une dose unique croissante de rosuvastatine (10 mg, puis 40 mg et finalement 80 mg), une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été constatée. Les résultats suggèrent que la pharmacocinétique de la rosuvastatine est linéaire dans ce domaine de dosage chez les patients pédiatriques et que les paramètres pharmacocinétiques observés sont comparables à ceux observés chez des volontaires sains adultes.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant pour une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour 2 personnes présentant une affection hépatique très sévère (scores de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins double de celle observée chez des volontaires avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été notée.
• +Polymorphismes génétiques
• +La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition supérieure à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (AUC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, au-dessous de de 25 oC et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Rosuvastatin Zentiva 5 mg: 28 und 98 Filmtabletten (nicht teilbar) [B]
• -Rosuvastatin Zentiva 10 mg: 28 und 98 Filmtabletten (teilbar) [B]
• -Rosuvastatin Zentiva 20 mg: 28 und 98 Filmtabletten (nicht teilbar) [B]
• -Rosuvastatin Zentiva 40 mg: 28 und 98 Filmtabletten (nicht teilbar) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Rosuvastatin Zentiva 5 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (non sécables) [B]
• +Rosuvastatin Zentiva 10 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (sécables) [B]
• +Rosuvastatin Zentiva 20 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (non sécables) [B]
• +Rosuvastatin Zentiva 40 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (non sécables) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2015.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2015.