• -Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou induite) possédant des récepteurs aux estrogènes positifs et chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé chez les femmes ménopausées (ménopause naturelle ou induite) possédant des récepteurs aux estrogènes positifs et chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.
• -Fulvestrant-Teva est administré à la dose de 500 mg en deux injections i.m. de 250 mg, une dans chaque fesse (région glutéale), les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• +Fulvestrant-Teva est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i.m., soit l'administration d'une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• -Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Fulvestrant-Teva chez ces patients se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Fulvestrant-Teva chez ces patients se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contreindiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par Fulvestrant-Teva aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• -Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Evaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant-Teva.
• +Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par Fulvestrant-Teva aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Evaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant-Teva.
• -Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 788 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de cinq études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• -La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: hémorragies vaginales.
• +Occasionnels: candidose vaginale, leucorrhées.
• +
• -Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs.
• +Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs, neuropathie périphérique, sciatique.
• +Occasionnels: hémorragies au site d'injection, hématome au site d'injection, névralgie.
• -Aucune expérience avec un surdosage n'est disponible chez l'homme. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.
• +De rares cas de surdosage du fulvestrant ont été rapportés chez l'homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• -Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (downregulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• -Courbe Kaplan-Meier des données actualisées de survie globale de l'étude CONFIRM
• -(image)
• -Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• +Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucuronoconjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• -Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotropine dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein avancé.
• +Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes post-ménopausées.
• -Novembre 2017.
• -Numéro de version interne: 2.1
• +Mai 2018.
• +Numéro de version interne: 3.2