• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Enfants et adolescents
• -Fulvestrant-Teva n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• +Enfants et adolescentes
• +Fulvestrant-Teva n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.
• -Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Evaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant-Teva.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant-Teva.
• -La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13, max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 était de 7 jours.
• -L'hémogramme complet doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13 jours à max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 était de 7 jours.
• +L'hémogramme complet doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• -Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas révélé non plus de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• +Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• -Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. A des doses comparables aux doses cliniques, le fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant-Mepha ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant-Teva et pendant les 2 années suivant la dernière dose.
• +Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, le fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant-Mepha ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant-Teva et pendant les 2 années suivant la dernière dose.
• -La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1 000), «très rares» (<1/10 000).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Chez 36% des patientes, la dose a été réduite en raison d'effets indésirables.
• -Chez 6% des patientes, le traitement a été interrompu durablement en raison d'effets indésirables.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, céphalées, diarrhée et thrombocytopénie.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez les patientes ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4,1%), la pyrexie (1,4%) et la neutropénie (1,2%).
• +Chez 42% des patientes, la dose a été réduite en raison d'effets indésirables.
• +Chez 8% des patientes, le traitement a été interrompu durablement en raison d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie (84%), leucopénie (60%), infections (55%), fatigue (44%), nausées (36%), anémie (32%), stomatite (30%), céphalées (29%), diarrhée (27%), thrombocytopénie (26%), toux (22%), constipation (22%), vomissements (22%) et arthralgie (20%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez les patientes ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4,9%), la pyrexie (1,4%) et la neutropénie (1,2%).
• -Très fréquents: infections (47,2%).
• +Très fréquents: infections (54,5%).
• -Très fréquents: neutropénie (83,2%), leucopénie (53,0%), anémie (29,6%), thrombocytopénie (22,6%).
• +Très fréquents: neutropénie (84,1%), leucopénie (60,0%), anémie (31,6%), thrombocytopénie (25,5%).
• -Très fréquents: perte d'appétit (15,9%).
• +Très fréquents: perte d'appétit (17,4%).
• -Très fréquents: céphalées (25,8%)
• +Très fréquents: céphalées (28,7%).
• -Très fréquents: nausées (33,9%), stomatite (28,1%), diarrhée (23,5%), vomissements (18,8%).
• +Très fréquents: nausées (35,9%), stomatite (30,1%), diarrhée (27,2%), vomissements (21,7%).
• -Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
• +Très fréquents: augmentation de l'aspartate-aminotransférase (AST) (11,6%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALT).
• -Très fréquents: alopécie (18,0%), éruption cutanée (16,8%).
• +Très fréquents: alopécie (19,4%), éruption cutanée (18,3%).
• -Très fréquents: arthralgie (15,9%).
• +Très fréquents: arthralgie (20,0%).
• -Très fréquents: fatigue (41,2%), pyrexie (12,8%).
• +Très fréquents: fatigue (44,1%), pyrexie (13,6%).
• -Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour 500 mg de fulvestrant a été significativement plus longue que celle pour 250 mg de fulvestrant: 6,5 vs 5,5 mois (HR = 0,80; CI 0,68 - 0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26.4 sous fulvestrant 500 mg versus 22.3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement au fulvestrant 250 mg [HR = 81; 95% CI 0.69-0.96; p = 0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p = 0,795).
• +Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour 500 mg de fulvestrant a été significativement plus longue que celle pour 250 mg de fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR=0,80; IC à 95% 0,68–0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement au fulvestrant 250 mg [HR=0,81; IC à 95% 0,69-0,96; p=0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57–1,55; p=0,795).
• -Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797 (IC à 95%: 0,637-0,999; p bilatéral=0,0486)]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 13,83; 20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95%: 11,99;16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).
• -Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95%: 0,419; 0,837) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95%: 0,740; 1,331) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.
• +Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797;(IC à 95% 0,637–0,999; p bilatéral=0,0486)]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95% 13,83–20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95% 11,99–16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).
• +Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95% 0,419–0,837) entre fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95% 0,740–1,331) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.
• -L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, N=521).
• -Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• +L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, n=521).
• +Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29–88).
• -Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (N=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (N=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95%: 9,5-12,9) contre 4,6 mois (IC à 95%: 3,5-5,6) (RR 0,497, IC à 95%: 0,398-0,620; p unilatéral<0,0001).
• +Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (n=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (n=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95%: 9,5–12,9) contre 4,6 mois (IC à 95% 3,5–5,6) (RR 0,497, IC à 95% 0,398–0,620; p unilatéral<0,0001).
• +Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59,5% des patientes randomisées). Une différence de 6,9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34,9 mois [IC à 95% (28,8–40,0)]) par rapport au bras comparateur (28,0 mois [IC à 95% (23,6–34,6)]) (HR 0,814, IC à 95% 0,644–1,029; p unilatéral = 0,0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0,0235 (unilatéral).
• +
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• -La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A, resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• +La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• -Février 2020.
• -Numéro de version interne: 5.1
• +Juin 2021.
• +Numéro de version interne: 6.1