• -CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal (RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor).
• +CABOMETYX en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor).
• +CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer rénal avancé [non résécable ou métastatique] (voir «Propriétés/Effets»).
• +Mode d’administration
• +CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d’informer les patients qu’ils doivent prendre CABOMETYX par voie orale et à jeun [ne rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX]. (voir «Pharmacocinétique»).
• +CABOMETYX en monothérapie
• +CABOMETYX en association avec le nivolumab dans le RCC avancé en première ligne
• +La dose recommandée de CABOMETYX est de 40 mg une fois par jour, par voie orale, en association avec 240 mg de nivolumab, administré en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines. Le traitement par CABOMETYX doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le nivolumab doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie (consulter l’information professionnelle du nivolumab pour des informations relatives à la posologie).
• +
• -La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1). Si une réduction de la dose s’avère nécessaire, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• +La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1). Si une réduction de la dose s’avère nécessaire en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• +Lorsque CABOMETYX est administré en association avec le nivolumab, il est recommandé de réduire la dose de CABOMETYX à 20 mg une fois par jour, puis à 20 mg tous les deux jours (consulter l’information professionnelle du nivolumab pour des informations relatives à l’ajustement de la posologie de nivolumab).
• +Élévation des taux d’enzymes hépatiques chez les patients atteints de RCC traités par CABOMETYX et le nivolumab
• +ALT ou AST > 3 × LSN mais £ 10 × LSN, sans bilirubine totale ³ 2 × LSN Interrompre CABOMETYX et le nivolumab jusqu’à résolution de la sévérité des effets indésirables à un grade ≤ 1. Une corticothérapie peut être envisagée. Une reprise du traitement avec un seul médicament ou une reprise séquentielle avec les deux médicaments est envisageable après la résolution des effets indésirables. En cas de reprise du nivolumab, consulter l’information professionnelle du produit.
• +ALT ou AST > 10 × LSN, ou > 3 × LSN avec bilirubine totale ³ 2 × LSN Arrêter définitivement CABOMETYX et le nivolumab. Une corticothérapie peut être envisagée.
• +
• -Remarque: Les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• -Traitement associé
• -Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Remarque: les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• +LSN = limite supérieure de la normale
• +ALT = alanine aminotransférase
• +AST = aspartate aminotransférase
• +Médicaments concomitants
• +Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 doivent être utilisés avec précaution. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n’est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n’est recommandé chez les patients âgés (≥ 65 ans).
• -Mode d’administration
• -CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX.
• -Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).
• -En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
• +Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire [SEPP], protéinurie et événements gastro-intestinaux [GI] (douleurs abdominales, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).
• +L’association du cabozantinib et du nivolumab peut entraîner des effets indésirables immunologiques ou à médiation immunologique dans divers organes (voir «Effets indésirables» et l’information professionnelle du nivolumab); ceux-ci peuvent être graves, engager le pronostic vital ou entraîner la mort.
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d’emploi»):
• +En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans l’étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
• +En cas d’association du cabozantinib avec le nivolumab dans la première ligne de traitement du RCC, une réduction de la posologie ou une interruption du traitement en raison d’un événement indésirable du cabozantinib ou du nivolumab est survenue chez 83 % des patients: 46 % pour le cabozantinib, 3 % pour le nivolumab et 28 % pour les deux médicaments dans l’étude clinique (CA2099ER).
• +
• -Effets sur le foie
• +Hépatotoxicité
• +En cas d’association du cabozantinib avec le nivolumab chez des patients atteints d’un RCC avancé, des augmentations des ALT et AST de grade 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Les recommandations thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d’emploi» et l’information professionnelle du nivolumab).
• -Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• +Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib, même dans les études cliniques ayant exclu les patients ayant des antécédents d’affections gastro-intestinales (GI) significatives [p. ex. formation de fistules, perforation, obstruction ou atteinte tumorale du tractus GI] (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement contenant du cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• -Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été observées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Les patients avec un antécédent d’invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.
• +Des thromboembolies veineuses, incluant une embolie pulmonaire et des thromboses des veines majeures (p. ex. veine porte, veine cave, veines du bassin et des reins), ainsi que des thromboembolies artérielles, y compris des ischémies myocardiques et cérébrales, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant un antécédent d’invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.
• +Sous traitement combiné par nivolumab et cabozantinib, des thromboembolies veineuses ont été observées très fréquemment (12,5 %) et des thromboses artérielles fréquemment (2,2 %). Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été signalées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques.
• -Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d’anomalies électrolytiques (incluant: hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d’instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d’anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).
• +Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d’anomalies électrolytiques (incluant: hypoet hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d’instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d’anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).
• +Groupes de patients particuliers
• +Les patients présentant les affections suivantes ont été exclus des études cliniques: métastases actives du système nerveux central (SNC), excepté si elles sont traitées de manière appropriée par radiothérapie et/ou chirurgie et sont stables depuis au moins 3 mois, score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, traitement chronique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres immunosuppresseurs, infection active nécessitant un traitement systémique ou infection par le virus d’immunodéficience humaine (VIH), maladies cardiovasculaires sévères, incluant les patients présentant une hypertension mal contrôlée, invasion tumorale des grands vaisseaux, du tractus GI ou des voies respiratoires supérieures, affections GI y compris celles qui sont associées à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules, diathèse hémorragique ou emploi d’anticoagulants à doses thérapeutiques, traitement concomitant à long terme par des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4, ainsi que troubles significatifs des fonctions hépatique, rénale ou médullaire. Pour les groupes de patients particuliers ayant été exclus des études cliniques en fonction du type de tumeur, voir «Propriétés/Effets».
• +Cabozantinib en monothérapie
• +
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population RCC (fréquence ≥ 1%) sont: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissements, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l’appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie et syndrome d’érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population RCC (fréquence ≥ 1%) sont: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissements, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l’appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie,syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.
• -Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences se basent sur les études cliniques XL184-308, XL184-309 et A031203 (n = 918). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000) et inconnus (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles)..
• +Les effets indésirables pour le cabozantinib en monothérapie sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences se basent sur les études cliniques XL184-308, XL184-309 et A031203 (n = 918). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib dans le cadre d’études cliniques et après la commercialisation:
• +Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans le cadre d’études cliniques et après la commercialisation:
• -Fréquents: abcès
• +Fréquents Abcès
• -Très fréquents: anémie (21 %), thrombocytopénie (19 %)
• -Fréquents: neutropénie, diminution du nombre de globules blancs
• +Très fréquents Anémie (21 %), thrombopénie (19 %)
• +Fréquents Neutropénie, diminution du nombre de globules blancs
• -Très fréquents: hypothyroïdie (19 %)
• +Très fréquents Hypothyroïdie (19 %)
• -Très fréquents: diminution de l’appétit (48 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (12 %), hypoalbuminémie (12 %), hypokaliémie (11 %)
• -Fréquents: déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux de cholestérol sanguin, élévation des taux de triglycérides
• +Très fréquents Diminution de l’appétit (48 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (12 %), hypoalbuminémie (12 %), hypokaliémie (11 %)
• +Fréquents Déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux de cholestérol sanguin, élévation des taux de triglycérides
• -Très fréquents: dysgueusie (19 %), vertiges (12 %), céphalées (12 %)
• -Fréquents: neuropathie périphérique sensorielle
• -Occasionnels: convulsions
• -Rares: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• -Inconnus: accident vasculaire cérébral
• +Très fréquents Dysgueusie (19 %), vertiges (12 %), céphalées (12 %)
• +Fréquents Neuropathie périphérique (y compris sensorielle)
• +Occasionnels Convulsions
• +Rares Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Fréquence inconnue Accident vasculaire cérébral
• -Fréquents: acouphènes
• +Fréquents Acouphènes
• -Inconnus: infarctus du myocarde
• +Fréquence inconnue Infarctus du myocarde
• -Très fréquents: hypertension (36 %), hémorragies (19 %)
• -Fréquents: thrombose veineuse profonde et autres thromboses veineuses, thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque) Occasionnels: embolie veineuse (embolie d’une veine)
• -Inconnus: anévrismes et dissection artérielle
• +Très fréquents Hypertension (36 %), hémorragies (19 %)
• +Fréquents Thrombose veineuse profonde et autres thromboses veineuses, thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque)
• +Occasionnels Embolie veineuse (embolie d’une veine quelconque)
• +Fréquence inconnue Anévrismes et dissection artérielle
• -Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (16 %), toux (17 %)
• -Fréquents: embolie pulmonaire
• +Très fréquents Dysphonie (20 %), dyspnée (16 %), toux (17 %)
• +Fréquents Embolie pulmonaire
• -Très fréquents: diarrhée (64 %), nausées (40 %), douleurs abdominales1 (32%), vomissements (30 %), constipation (22 %), stomatite (19 %), dyspepsie (12 %)
• -(1 comprend les termes préférentiels douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs de la partie supérieure et inférieure de l’abdomen)
• -Fréquents: perforation gastro-intestinale, fistules, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, sécheresse buccale, élévation de l’amylase, élévation de la lipase, glossodynie
• -Occasionnels: pancréatite
• +Très fréquents Diarrhée (64 %), nausées (40 %), douleurs abdominales1 (32 %), vomissements (30 %), constipation (22 %), stomatite (19 %), dyspepsie (12 %) (1comprend les termes préférentiels douleurs abdominales, inconfort abdominal, douleurs abdominales supérieures et inférieures)
• +Fréquents Perforation gastro-intestinale, fistules, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, bouche sèche, élévation de l’amylase, élévation de la lipase, glossodynie
• +Occasionnels Pancréatite
• -Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) (24 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) (20 %), hyperbilirubinémie (10 %)
• -Fréquents : élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la gammaglutamyltransférase, élévation des enzymes hépatiques
• -Occasionnels : hépatite cholestatique,
• +Très fréquents Élévation de l’aspartate aminotransférase [AST] (24 %), élévation de l’alanine aminotransférase [ALT] (20 %), hyperbilirubinémie (10 %)
• +Fréquents Élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la gamma-glutamyltransférase, encéphalopathie hépatique
• +Occasionnels Hépatite cholestatique
• -Très fréquents: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (46 %), éruption cutanée (14 %),
• -Fréquents: prurit, alopécie, érythème, sécheresse de la peau, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, hyperkératose
• +Très fréquents Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (46 %), rash (14 %)
• +Fréquents Prurit, alopécie, érythème, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, hyperkératose
• -Très fréquents: douleurs des extrémités (12 %), crampes musculaires (10 %)
• -Fréquents: arthralgie
• -Occasionnels: ostéonécrose de la mâchoire
• +Très fréquents Douleurs des extrémités (12 %), crampes musculaires (10 %)
• +Fréquents Arthralgie
• +Occasionnels Ostéonécrose de la mâchoire
• -Fréquents: protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë
• +Fréquents Protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë
• -Très fréquents: fatigue (53 %), asthénie (20 %), mucite (15 %), œdèmes périphériques (14 %)
• -Fréquents: dysphagie
• +Très fréquents Fatigue (53 %), asthénie (20 %), inflammation muqueuse (15 %), œdèmes périphériques (14 %)
• +Fréquents Dysphagie
• -Fréquents: troubles de la cicatrisation
• +Fréquents Troubles de la cicatrisation
• +
• +Cabozantinib en association avec le nivolumab dans le RCC en première ligne
• +Résumé du profil de sécurité
• +Avant d’instaurer un traitement par le cabozantinib en association avec le nivolumab, veuillez lire l’information professionnelle du nivolumab.
• +Dans l’ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le RCC (n = 320), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation des muqueuses (38,8 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l’appétit (30,3 %), nausées (28,8 %), douleurs abdominales (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissements (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalées (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Des effets indésirables à médiation immunologique, notamment une hypothyroïdie, ont été rapportés plus fréquemment pour le cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Liste des effets indésirables»).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables ayant été identifiés dans l’étude clinique sur le cabozantinib en association avec le nivolumab sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab
• +Infections et infestations
• +Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (20,6 %)a
• +Fréquents Pneumonieb
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents Diminution du nombre de lymphocytes (43,9 %)x, diminution du nombre de thrombocytes (41,5 %)x, diminution du nombre de leucocytes (38,3 %)x, diminution de l’hémoglobine (38,3 %)x, diminution du nombre de neutrophiles (35,8 %)x
• +Fréquents Éosinophilie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
• +Occasionnels Réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents Hyperglycémie (44,7 %)x, hypothyroïdie (35,6 %)c, hypoglycémie (26,0 %)x, hyperthyroïdie (10,0 %)
• +Fréquents Insuffisance surrénale
• +Occasionnels Hypophysite, thyroïdited
• +Affections du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Hypophosphatémie (69,7 %)x, hypocalcémie (58,0 %)x, hypomagnésémie (52,3 %)x, hyponatrémie (47,9 %)x, hyperkaliémie (38,2 %)x, diminution de l’appétit (30,3 %), hypokaliémie (21,5 %)x, hypermagnésémie (16,6 %)x, hypernatrémie (12,0 %)x, perte de poids (11,6 %), hypercalcémie (10,5 %)x
• +Fréquents Déshydratation, augmentation du taux de cholestérol sanguin, hypertriglycéridémie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Dysgueusie (23,8 %), céphalées (16,3 %), vertiges (14,1 %)e
• +Fréquents Neuropathie périphériquef
• +Occasionnels Encéphalite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents Acouphènes
• +Affections oculaires
• +Fréquents Sécheresse des yeuxg, vision trouble
• +Occasionnels Uvéite
• +Affections cardiaques
• +Fréquents Fibrillation auriculaire, tachycardieh
• +Occasionnels Myocardite
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Hypertension (37,2 %)i
• +Fréquents Thrombosej
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Dysphonie (17,8 %), dyspnée (11,6 %), toux (20,6 %)l
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoirek, embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Diarrhée (64,7 %), inflammation des muqueuses (38,8 %)m, nausées (28,8 %), douleurs abdominales (11,9 %)n, vomissements (18,4 %), constipation (14,9 %), dyspepsie (15,9 %)o
• +Fréquents Colite, gastrite, douleurs dans la bouche, bouche sèche, hémorroïdes
• +Occasionnels Pancréatitep, perforation intestinale, glossodynie
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Élévation de l’ALT (79,7 %)x, élévation de l’AST (78,5 %)x, élévation de la phosphatase alcaline (41,6 %)x, élévation de la lipase (42,5 %)x, élévation de l’amylase (42,1 %) x, élévation de la bilirubine totale (17,1 %)x
• +Fréquents Hépatiteq
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), rash (36,3 %)r, prurit (20,6 %)
• +Fréquents Sécheresse cutanée, alopécie, érythème, modification de la couleur des cheveux
• +Occasionnels Psoriasis, urticaire
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents Arthralgie (19,4 %), crampes musculaires (12,2 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %)s
• +Fréquents Arthritet
• +Occasionnels Myopathie, nécrose de la mâchoire, fistules
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (40,4 %)x, protéinurie (10,9 %)
• +Fréquents Insuffisance rénale, lésion rénale aiguë
• +Occasionnels Néphrite
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents Fatigue (42,5 %)u, œdèmes (13,4 %)v, pyrexie (14,1%)
• +Fréquents Douleurs, douleurs thoraciquesw
• +
• +Les effets indésirables indiqués dans le tableau peuvent ne pas être entièrement attribuables au cabozantinib seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament administré en association
• +a «Infection des voies respiratoires supérieures» est un terme composite qui inclut: rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
• +b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante
• +c L’hypothyroïdie inclut l’hypothyroïdie primaire
• +d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë
• +e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements
• +f «Neuropathie périphérique» est un terme composite qui inclut: dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, neuropathie périphérique sensitive
• +g La sécheresse des yeux inclut la xérophtalmie
• +h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale
• +i L’hypertension inclut l’augmentation de la pression artérielle, l’augmentation de la pression artérielle systolique
• +j «Thrombose» est un terme composite qui inclut: thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l’aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d’un membre
• +k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle
• +l La toux inclut la toux grasse
• +m «Inflammation des muqueuses» est un terme composite qui inclut: stomatite, aphte, ulcération buccale
• +n Les douleurs abdominales incluent l’inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures
• +o La dyspepsie inclut le reflux gastroœsophagien
• +p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë
• +q L’hépatite inclut l’hépatite auto-immune
• +r «Rash» est un terme composite qui inclut: dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
• +s «Douleurs musculo-squelettiques» est un terme composite qui inclut: douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, gêne musculo-squelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
• +t L’arthrite inclut l’arthrite auto-immune
• +u La fatigue inclut l’asthénie
• +v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique
• +w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d’origine non cardiaque
• +x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s’est détériorée par rapport à la valeur initiale
• +y Des cas d’issue fatale ont été rapportés
• -Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans le cadre d’études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, ainsi qu’en cas de HCC après une thérapie systémique antérieure (voir «Propriétés/Effets).
• +Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX en monothérapie une fois par jour dans le cadre d’études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, ainsi qu’en cas de HCC après une thérapie systémique antérieure. En outre, ils reposent sur les données de patients ayant reçu 40 mg de CABOMETYX une fois par jour en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (voir «Propriétés/Effets).
• +En cas d’association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des perforations GI d’issue fatale se sont produites chez 0,9 % (3/320) des patients traités.
• +
• -Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d’encéphalopathie hépatique n’a été observé dans les études sur le RCC (METEOR et CABOSUN).
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d’encéphalopathie hépatique n’a été observé dans les études sur le RCC (METEOR, CABOSUN et CA2099ER).
• +En cas d’association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une diarrhée a été rapportée chez 64,7 % (207/320) des patients traités; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 8,4 % (27/320) des cas. Le délai médian de survenue était de 12,9 semaines. Un espacement des doses ou une réduction de la posologie a été nécessaire chez 26,3 % (84/320) des patients et le traitement a été arrêté chez 2,2 % (7/320) des patients.
• +En cas d’association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des fistules ont été rapportées chez 0,9 % (3/320) des patients traités; il s’agissait d’événements de grade 1.
• -L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l’étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.
• -L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.
• +L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥ 3) observés dans l’étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥ 3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.
• +L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥ 3) observés dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.
• +En cas d’association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), l'incidence d’événements hémorragiques de grade ≥ 3 a été de 1,9 % (6/320) chez les patients traités.
• +
• -Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)
• -Aucun cas de LEPR n’a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN et CELESTIAL. Dans d’autres études, de rares cas de LEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ou encéphalite
• +Aucun cas de LEPR n’a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL. Dans d’autres études, de rares cas de LEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
• +En cas d’association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une encéphalite s’est produite chez deux patients (0,6 %). Un événement n’a pas requis de traitement, l’autre s’est résolu après un traitement par des médicaments immunomodulateurs.
• +Augmentation des taux d’enzymes hépatiques lors de l’association du cabozantinib et du nivolumab dans le RCC
• +Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints d’un RCC non traité et recevant le cabozantinib en association avec le nivolumab, des augmentations de l’ALT (10,1 %) et de l’AST (8,2 %) de grade de sévérité 3 et 4 ont été observées plus fréquemment par rapport au cabozantinib en monothérapie chez des patients atteints d’un RCC avancé. Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥ 2 était de 10,1 semaines (intervalle: 2 à 106,6 semaines, n = 85). Chez les patients présentant une augmentation de l’ALT ou de l’AST, les valeurs ont régressé au grade 0 à 1 dans 91 % des cas. Le délai médian de résolution était de de 2,29 semaines (intervalle: 0,4 à 108,1 semaines).
• +Parmi les 45 patients qui ont présenté une augmentation de l’ALT ou de l’AST de grade ≥ 2 et qui ont de nouveau été traités nouveau soit par le cabozantinib seul (n = 10), soit par le nivolumab (n = 10) seul, soit par les deux substances actives (n = 25), une récidive des augmentations d’ALT ou d’AST de grade ≥ 2 a été observée chez 4 patients sous cabozantinib, chez 3 patients sous nivolumab et chez 8 patients recevant à la fois le cabozantinib et le nivolumab.
• +
• -Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC: L01XE26
• +L01XE26
• +Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase
• -La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (n = 658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (n = 330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (n = 328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• -Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p<0,0001). L’analyse de la population en intention de traiter a confirmé l’amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p<0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
• +Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p < 0,0001). L’analyse de la population en intention de traiter a confirmé l’amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p < 0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
• -L’ORR, le critère secondaire, a été évalué par l’IRC et l’investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l’ORR a été réalisée par l’IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population ITT, l’ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée <0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l’évérolimus.
• -L’ORR déterminée par l’investigateur pour la population ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée <0,0001).
• +L’ORR, le critère secondaire, a été évalué par l’IRC et l’investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l’ORR a été réalisée par l’IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population ITT, l’ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée < 0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l’évérolimus.
• +L’ORR déterminée par l’investigateur pour la population ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée < 0,0001).
• +Étude randomisée de phase 3 portant sur le cabozantinib en association avec le nivolumab vs le sunitinib (CA2099ER)
• +Au cours d’une étude de phase 3 randomisée et ouverte (CA2099ER), la sécurité et l'efficacité du cabozantinib 40 mg en association avec le nivolumab 240 mg dans le traitement de première ligne du carcinome rénal avancé/métastatique (Renal Cell Carcinoma, RCC) ont été évaluées. L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un RCC avancé, non résécable ou métastatique avec des composants à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) de ≥ 70 % et une maladie pouvant être mesurée selon les critères RECIST version 1.1, quel que soit le statut PD-L1 ou la catégorie de risque IMDC. Les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules non claires n’ont pas fait partie de l’étude pivot.
• +Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était admis lorsque celui-ci ne contenait aucun principe actif ciblé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs VEGF. Le traitement devait également être terminé au moins 6 mois avant la randomisation.
• +L’étude a exclu les patients atteints d’une maladie auto-immune ou d’autres affections nécessitant une immunosuppression systémique, les patients traités auparavant par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients souffrant d’insuffisance surrénalienne non maîtrisée (pour les autres critères d’exclusion, voir «Mises en garde et précautions»). Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, l'expression tumorale PD-L1 et la région.
• +Au total, 651 patients ont été randomisés et ont reçu soit du cabozantinib 40 mg une fois par jour, par voie orale, en association avec du nivolumab 240 mg (n = 323) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit du sunitinib 50 mg (n = 328) une fois par jour, par voie orale, pendant 4 semaines, suivi d’une pause de 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu’à une progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le nivolumab a été administré jusqu’à 24 mois.
• +La première évaluation de la tumeur après l’inclusion a été réalisée 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Des évaluations ultérieures de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu’à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu’à la progression radiologique, confirmée par un comité d'examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (PFS), déterminé par l’intermédiaire du BICR. Parmi les autres critères d’efficacité figurent l’OS et l’ORR comme critères secondaires importants selon le test statistique hiérarchique.
• +Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 28-90), dont 38,4 % de ≥ 65 ans et 9,5 % de ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (73,9 %) et caucasiens (81,9 %), et respectivement 23,2 % et 76,5 % des patients avaient un KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. Alors que 95,4 % des patients inclus dans l’étude présentaient un carcinome rénal métastatique, la maladie était localement avancée chez 4,5 % d’entre eux. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (intervalle: 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par le cabozantinib et le nivolumab, et de 9,2 mois (intervalle : 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par le sunitinib.
• +Pour une période de suivi minimale de 10,6 mois, l’étude a révélé un bénéfice statistiquement significatif pour la PFS, l’OS et l’ORR chez les patients randomisés dans le groupe cabozantinib en association avec le nivolumab, par rapport aux patients du groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon le BICR de 0,51 (IC à 95 %: 0,41, 0,64; test du log-rank stratifié) a favorisé le cabozantinib + nivolumab par rapport au sunitinib. La PFS médiane a été de 16,6 mois (IC à 95 %: 12,45, 24,94) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 8,3 mois (IC à 95 %: 6,97, 9,69) dans le groupe sunitinib. Des événements liés à la PFS se sont produits au total chez 335 patients sur 651 (51 %). Le HR pour l’OS a été de 0,60 (IC à 98,89 %: 0,40, 0,89; test du log-rank stratifié). L’OS médiane n’a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et n’a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe sunitinib (IC à 95 %: 22,6, n.a.). Des événements liés à l’OS se sont produits au total chez 166 patients sur 651 (25 %). L’ORR, évaluée et confirmée d’après les critères RECIST version 1.1 et le BICR, a été de 55,7 % (IC à 95 %: 50,1, 61,2) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 27,1 % (IC à 95 %: 22,4, 32,3) dans le groupe sunitinib.
• -La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (N=707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (N=470), soit par un placebo (N=237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d’au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.
• -La randomisation a été stratifiée selon l’étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Aise, autres régions) ou la présence d’une extension extrahépatique de la maladie et/ou d’une invasion macrovasculaire (oui/non).
• +La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (n = 707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (n = 470), soit par un placebo (n = 237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d’au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.
• +Les patients atteints d’un carcinome fibrolamellaire ou d’un hépato-cholangiocarcinome mixte, les patients ayant reçu > 2 traitements systémiques antérieurs pour un HCC avancé, présentant des varices d’œsophage non traitées ou traitées partiellement ou présentant une ascite modérée ou sévère ont été exclus de l’étude (pour les autres critères d’exclusion voir «Mises en garde et précautions»).
• +La randomisation a été stratifiée selon l’étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Asie, autres régions) ou la présence d’une extension extrahépatique de la maladie et/ou d’une invasion macrovasculaire (oui/non).
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables pour l’ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l’âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l’indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L’étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l’hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l’hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d’alphafoetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l’embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables pour l’ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l’âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l’indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L’étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l’hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l’hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d’alpha-foetoprotéine (AFP) de plus de ≥ 400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l’embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
• -La PFS médiane (évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p<0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n’a présenté une réponse totale.
• +La PFS médiane (évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p < 0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n’a présenté une réponse totale.
• -Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d’un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.
• +Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥ 99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d’un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.
• -Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d’un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à l’exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (N=1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (N=15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d’un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à l’exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• -Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l’étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l’incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d’exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s’est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d’exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l’homme lors du traitement.
• +Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l’étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥ 0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l’incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d’exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s’est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d’exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l’homme lors du traitement.
• -Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Août 2020
• +Juillet 2021